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DARUNAVIR REDDY PHARMA 800 mg, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 08/08/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

DARUNAVIR REDDY PHARMA 800 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Darunavir (sous forme de darunavir propylène glycolate)........................................................ 800 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipients à effet notoire : Chaque comprimé contient 151,88 mg de lactose monohydraté et 111,1 mg de propylène glycol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé pelliculé.

Comprimé ovale de couleur rouge foncé, portant la mention « 800 » gravée sur une face. Dimension : longueur : 21,4+ 0,2 mm, largeur : 10,8 + 0,2 mm et épaisseur : 8,0 + 0,4 mm.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

DARUNAVIR REDDY PHARMA, co-administré avec une faible dose de ritonavir est indiqué en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1).

DARUNAVIR REDDY PHARMA 800 mg, comprimé peut être utilisé pour obtenir les posologies adaptées au traitement de l’infection par le VIH-1 chez les adultes et la population pédiatrique à partir de l’âge de 3 ans et pesant au moins 40 kg :

· naïfs de traitement antirétroviral (ARV) (voir rubrique 4.2).

· pré-traités par des ARV sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir et ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 106 cellules/l. Lors de l’instauration d’un traitement par darunavir chez des patients pré-traités par des ARV, l’utilisation de darunavir doit être guidée par un test de résistance génotypique (voir rubriques 4.2, 4.3, 4.4 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH. Les patients doivent être informés qu’après initiation du traitement par DARUNAVIR REDDY PHARMA, ils ne doivent pas modifier la posologie, la forme pharmaceutique ou interrompre le traitement sans l’avis de leur médecin.

Le profil d’interaction du darunavir varie selon le potentialisateur (booster) pharmacocinétique, ritonavir ou cobicistat, avec lequel il est utilisé. Ainsi, les contre-indications et les recommandations concernant l’administration concomitante de médicaments avec le darunavir peuvent être différentes selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5).

Posologie

DARUNAVIR REDDY PHARMA doit toujours être administré par voie orale avec une faible dose de ritonavir en tant que booster pharmacocinétique et en association avec d’autres médicaments antirétroviraux. Le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat ou du ritonavir, le cas échéant, doit donc être consulté avant l’instauration d’un traitement par DARUNAVIR REDDY PHARMA.

Darunavir est aussi disponible en suspension buvable pour une utilisation chez les patients qui sont incapables d’avaler les comprimés de darunavir.

Patients adultes naïfs d’ARV

La posologie recommandée est de 800 mg une fois par jour, administrée avec 100 mg de ritonavir une fois par jour, à prendre au cours d’un repas. DARUNAVIR REDDY PHARMA 800 mg, comprimés peut être utilisé pour obtenir la posologie de 800 mg une fois par jour.

Patients adultes pré-traités par des ARV

Les posologies recommandées sont les suivantes :

· Chez les patients pré-traités par des ARV sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 106 cellules/l (voir rubrique 4.1), la posologie de 800 mg une fois par jour associée à 100 mg de ritonavir une fois par jour, à prendre au cours d’un repas, peut être utilisée. DARUNAVIR REDDY PHARMA 800 mg, comprimés peut être utilisé pour obtenir la posologie de 800 mg une fois par jour.

· Chez tous les autres patients pré-traités par des ARV ou lorsque le test de résistance génotypique VIH-1 n’est pas disponible, la posologie recommandée est de 600 mg deux fois par jour associée à 100 mg de ritonavir deux fois par jour, à prendre au cours d’un repas. Voir les Résumés des Caractéristiques du Produit du darunavir 75 mg, 150 mg, ou 600 mg comprimés.

Population pédiatrique naïve d’ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 40 kg)

La posologie recommandée est de 800 mg une fois par jour en association avec 100 mg de ritonavir une fois par jour, à prendre au cours d’un repas.

Population pédiatrique pré-traitée par des ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 40 kg)

Les posologies recommandées sont les suivantes :

· Chez les patients pré-traités par des ARV sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 106 cellules/l (voir rubrique 4.1), une posologie de 800 mg une fois par jour avec 100 mg de ritonavir une fois par jour à prendre au cours d’un repas, peut être utilisée. DARUNAVIR REDDY PHARMA 800 mg, comprimés peut être utilisé pour obtenir une posologie de 800 mg une fois par jour.

· Chez tous les autres patients pré-traités par des ARV, ou si le test de résistance génotypique du VIH-1 n’est pas disponible, la posologie recommandée est décrite dans le Résumé des Caractéristiques du Produit du darunavir 75 mg, 150 mg, et 600 mg comprimés.

Conseils en cas d’oubli d’une ou de plusieurs doses

Si une dose de darunavir et/ ou de ritonavir une fois par jour est oubliée dans les 12 heures qui suivent l’horaire habituel de la prise, les patients doivent être informés qu’ils doivent prendre dès que possible la dose prescrite de darunavir et de cobicistat ou de ritonavir avec de la nourriture. Si l’oubli a été noté plus de 12 heures après l’horaire habituel de la prise, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient doit poursuivre le schéma posologique habituel.

Cette recommandation est basée sur la demi-vie du darunavir en présence ou de ritonavir et de l’intervalle de dose recommandé d’environ 24 heures.

Populations particulières

Personnes âgées

L’information disponible est limitée dans cette population, par conséquent darunavir doit être utilisé avec précaution dans cette tranche d’âge (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Le darunavir est métabolisé par voie hépatique. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) ou modérée (Child- Pugh classe B), cependant le darunavir doit être utilisé avec prudence chez ces patients. Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Une insuffisance hépatique sévère pourrait entraîner une augmentation de l’exposition au darunavir et une aggravation de son profil de tolérance. C’est pourquoi darunavir ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire avec darunavir/ritonavir chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2

Population pédiatrique

DARUNAVIR REDDY PHARMA ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 3 ans ou pesant moins de 15 kg (voir rubriques 4.4 et 5.3).

Population pédiatrique naïve d’ARV (âgée de moins de 3 ans ou de poids inférieur à 15 kg)

Aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite pour cette population.

Population pédiatrique pré-traitée par des ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 40 kg)

Les expositions au darunavir chez les adolescents naïfs de traitement, âgés de 12 à 17 ans et pesant au moins 40 kg, recevant darunavir /ritonavir 800/100 mg une fois par jour ont été déterminées et sont comprises dans l’intervalle thérapeutique établi chez les adultes recevant darunavir /ritonavir 800/100 mg une fois par jour. En conséquence, puisque darunavir /ritonavir 800/100 mg une fois par jour est également approuvé pour une utilisation chez les adultes pré-traités, sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 106 cellules/l, la même indication de darunavir 800 mg une fois par jour s’applique aux enfants pré-traités âgés de 3 à 17 ans pesant au moins 40 kg.

Pour les recommandations sur la posologie chez la population pédiatrique voir les Résumés des Caractéristiques du Produit du darunavir 75 mg, 150 mg et 600 mg comprimés.

Le darunavir ne doit pas être utilisé chez les enfants de poids inférieur à 15 kg, dans la mesure où la dose à utiliser pour cette population n’a pas été établie chez un nombre suffisant de patients.

Le darunavir ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 3 ans en raison de problèmes de sécurité.

Grossesse et période post-partum

Aucune adaptation posologique de darunavir/ritonavir n’est nécessaire pendant la grossesse et la période post-partum. Le darunavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel (voir rubriques 4.4, 4.6 et 5.2).

Mode d’administration

Il est nécessaire d’informer les patients qu’ils doivent prendre DARUNAVIR REDDY PHARMA avec une faible dose de ritonavir dans les 30 minutes suivant la fin d’un repas. Le type d’aliment n'a pas d'influence sur l’exposition au darunavir (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C).

La co-administration avec l’un des médicaments suivants, en raison de la diminution attendue des concentrations plasmatiques du darunavir, du ritonavir et du cobicistat et du risque de perte de l’effet thérapeutique (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Ceci s’applique au darunavir boosté par le ritonavir ou par le cobicistat :

· L’association lopinavir/ritonavir (voir rubrique 4.5).

· Les inducteurs puissants du CYP3A : la rifampicine et les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). La co-administration est susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques du darunavir, du ritonavir et du cobicistat, ce qui peut entraîner une perte de l’effet therapeutique et un développement de résistance (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Ceci s’applique au darunavir boosté par le cobicistat et non par le ritonavir :

· Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l’induction du CYP3A que le darunavir boosté par le ritonavir. L’utilisation concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A est contre-indiquée car ils peuvent diminuer l’exposition au cobicistat et au darunavir et entraîner une perte de l’effet thérapeutique. Les inducteurs puissants du CYP3A incluent par exemple, la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Le darunavir, boosté par le ritonavir ou le cobicistat inhibe l’élimination des substances actives dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A ce qui entraîne une augmentation de l’exposition au médicament co-administré. Par conséquent, l’administration concomitante avec ces médicaments pour lesquels une augmentation des concentrations plasmatiques est associée à des effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital est contre-indiquée (ceci s’applique au darunavir boosté soit par le ritonavir soit par le cobicistat). Ces substances actives incluent, par exemple :

· alfuzosine

· amiodarone, bépridil, dronédarone, quinidine, ranolazine

· astémizole, terfénadine

· colchicine lorsqu’elle est utilisée chez des patients atteints d’insuffisances rénale et/ou hépatique (voir rubrique 4.5)

· les dérivés de l’ergot de seigle (par exemple, dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine, méthylergonovine)

· elbasvir / grazoprevir

· cisapride

· lurasidone, pimozide, quétiapine, sertindole (voir rubrique 4.5)

· triazolam, midazolam administré par voie orale (pour les précautions d’emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique 4.5)

· sildénafil - lorsqu’il est utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, avanafil

· simvastatine, lovastatine et lomitapide (voir rubrique 4.5)

· ticagrelor (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Il est conseillé d’évaluer régulièrement la réponse virologique. En cas d’absence ou de perte de la réponse virologique, un test de résistance doit être réalisé.

Darunavir 800 mg doit toujours être pris par voie orale avec une faible dose de ritonavir, utilisés en tant que booster pharmacocinétique et en association avec d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 5.2). Le Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir, le cas échéant, doit par conséquent être consulté avant de débuter un traitement avec DARUNAVIR REDDY PHARMA.

L’augmentation de la dose de ritonavir par rapport à celle recommandée à la rubrique 4.2 n’a pas modifié de façon significative les concentrations de darunavir. Il n’est pas recommandé de changer la posologie du ritonavir.

Le darunavir se lie de façon prédominante à l’α1-glycoprotéine acide. Cette liaison protéique dépend de la concentration indiquant la saturation de la liaison. Par conséquent, un déplacement protéique des médicaments fortement liés à l’α1-glycoprotéine acide ne peut être exclu (voir rubrique 4.5).

Patients pré-traités par des ARV – posologie en une fois par jour

Chez les patients pré-traités par des ARV, darunavir en association avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir en une prise par jour ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une ou plus d’une mutation associée à une résistance au darunavir ou ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique ≥ 100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 x 106 cellules/l (voir rubrique 4.2). Les associations avec des traitements de fond optimisés (TO) autres que ≥ 2 INTI n’ont pas été étudiées dans cette population. Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type non B sont limitées (voir rubrique 5.1).

Population pédiatrique

L’utilisation de darunavir n’est pas recommandée chez la population pédiatrique d’âge inférieur à 3 ans ou de poids inférieur à 15 kg (voir rubriques 4.2 et 5.3).

Grossesse

Darunavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel. Des précautions doivent être prises chez les femmes enceintes qui prennent des traitements concomitants pouvant diminuer davantage l’exposition au darunavir (voir rubriques 4.5 et 5.2).

Personnes âgées

L’information disponible sur l’utilisation de darunavir chez les patients âgés de 65 ans ou plus étant limitée, darunavir doit être utilisé avec précaution chez les patients âgés chez lesquels la diminution de la fonction hépatique, les maladies concomitantes ou les traitements associés sont plus fréquents (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Réactions cutanées sévères

Au cours du programme de développement clinique de darunavir/ritonavir (N=3 063), des réactions cutanées sévères, qui peuvent être accompagnées de fièvre et/ou d’élévations des transaminases, ont été rapportées chez 0,4% des patients. La survenue d’un DRESS (Drug Rash Eosinophilia and Systemic Symptoms) et d’un syndrome de Stevens–Johnson a été rarement (<0,1%) rapportée et depuis la mise sur le marché, la survenue de syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et de pustulose exanthématique aiguë généralisée a été rapportée. Le traitement par darunavir doit être immédiatement arrêté si des signes ou symptômes de réactions cutanées sévères apparaissent. Ceux-ci peuvent inclure, mais ne sont pas limités à, une éruption cutanée sévère, ou une éruption cutanée accompagnée de fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, bulles, lésions buccales, conjonctivite, hépatite et/ou éosinophilie.

Chez les patients prétraités recevant une association comportant darunavir /ritonavir + raltégravir, des éruptions cutanées ont été plus fréquemment rapportées que chez les patients recevant darunavir /ritonavir sans le raltégravir ou le raltégravir sans darunavir (voir rubrique 4.8).

Le darunavir possède un radical sulfonamide. Darunavir doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une allergie connue à la classe des sulfamides.

Hépatotoxicité

La survenue d’une hépatite médicamenteuse (de type hépatite aigüe, hépatite cytolytique) a été rapportée avec darunavir. Au cours du programme de développement clinique de darunavir/ritonavir (N=3 063), une hépatite a été rapportée chez 0,5% des patients recevant un traitement par une association d’antirétroviraux incluant darunavir /ritonavir. Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique B ou C active présentent un risque plus élevé d'anomalies de la fonction hépatique incluant des effets indésirables hépatiques sévères et pouvant être fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avant l’initiation du traitement par darunavir utilisé en association avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir et les patients doivent être surveillés pendant le traitement. Une surveillance accrue des taux sériques d’ASAT/ALAT doit être prévue, particulièrement au cours des premiers mois de traitement par darunavir utilisé en association avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir, chez les patients présentant une hépatite chronique sous-jacente, une cirrhose, ou chez les patients ayant une élévation des transaminases pré-existante avant le traitement.

En cas d’apparition ou d’aggravation des troubles de la fonction hépatique (incluant une élévation cliniquement significative des enzymes hépatiques et/ou des symptômes tels que fatigue, anorexie, nausées, ictère, urines foncées, sensibilité hépatique, hépatomégalie) chez les patients recevant darunavir utilisé en association avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir, l'interruption ou l'arrêt du traitement devront être rapidement envisagés.

Patients présentant des pathologies associées

Insuffisance hépatique

La sécurité d’emploi et l’efficacité du darunavir n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents sévères. DARUNAVIR REDDY PHARMA est par conséquent contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. En raison d’une augmentation des concentrations plasmatiques de darunavir libre, darunavir doit être utilisé avec prudence chez ces patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune précaution particulière ni aucune adaptation posologique de darunavir/ritonavir n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Le darunavir et le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’ils soient éliminés de façon significative lors d’une hémodialyse ou d’une dialyse péritonéale.

Par conséquent, aucune précaution particulière ni aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Le cobicistat diminue la clairance estimée de la créatinine du fait de l’inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine. Ceci devra être pris en compte si le darunavir est administré avec le cobicistat chez les patients dont la clairance estimée de la créatinine est utilisée afin d’adapter la posologie des médicaments co-administrés (voir rubrique 4.2 et le RCP du cobicistat).

Les données disponibles ne permettent pas de déterminer si la co-administration du ténofovir disoproxil et du cobicistat est associée à un risque plus élevé d’effets indésirables rénaux par rapport aux traitements incluant le ténofovir disoproxil sans le cobicistat.

Patients hémophiles

Des cas d’augmentation des saignements, comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses, ont été rapportés chez des patients hémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs de protéase. Chez certains patients, une administration supplémentaire de facteur VIII a été nécessaire.

Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par des inhibiteurs de protéase a été poursuivi ou réintroduit dans le cas où il avait été interrompu. Un lien de causalité a été évoqué, bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Par conséquent, les patients hémophiles doivent être informés de la possibilité d’augmentation des saignements.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.

Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.

Ostéonécrose

Bien que l’étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticostéroïdes, la consommation d’alcool, une immunodépression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients à un stade avancé de l’infection par le VIH et/ou après un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de demander un avis médical en cas de gênes ou de douleurs au niveau des articulations, de raideurs articulaires ou de difficultés à se mouvoir.

Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire suite à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies dues à Pneumocystis jirovecii (autrefois connu sous le nom de Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. De plus, une réactivation des virus herpes simplex et herpes zoster a été observée dans les études cliniques avec darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir.

Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et une hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.8).

Interactions avec d’autres médicaments

Parmi les études d’interactions, plusieurs ont été menées avec des doses de darunavir plus faibles que celles recommandées. Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent donc être sous-estimés et une surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée. Pour une information complète sur les interactions avec les autres médicaments, voir rubrique 4.5.

Booster pharmacocinétique et médicaments concomitants

Le darunavir présente des profils d’interactions différents selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat) :

· Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l’induction du CYP3A : l’utilisation concomitante de darunavir/cobicistat avec des inducteurs puissants du CYP3A est par conséquent contre-indiquée (voir rubrique 4.3) et l’utilisation concomitante avec des inducteurs faibles à modérés du CYP3A n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). L’utilisation concomitante de darunavir/ritonavir et de darunavir/cobicistat avec le lopinavir/ritonavir, la rifampicine et les préparations à base de plantes contenant du millepertuis, Hypericum perforatum est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).

· Contrairement au ritonavir, le cobicistat n’a pas d’effet inducteur sur les enzymes ou les protéines de transport (voir rubrique 4.5). En cas de passage du ritonavir au cobicistat pour la potentialisation pharmacocinétique, la prudence est nécessaire pendant les deux premières semaines de traitement par darunavir/cobicistat, en particulier si les posologies d’un des médicaments co-administrés ont fait l’objet d’un dosage ou d’une adaptation lors de son utilisation avec le ritonavir comme booster pharmacocinétique. Dans ces cas, une diminution de la posologie du médicament co-administré peut être nécessaire.

L’association d’éfavirenz avec le darunavir peut entraîner une Cmin sub-optimale de darunavir. Si l’éfavirenz est utilisé en association avec le darunavir, la posologie de 600/100 mg deux fois par jour de DARUNAVIR REDDY PHARMA/ritonavir doit être utilisée. Voir les Résumés des Caractéristiques du Produit du darunavir 75 mg, 150 mg, et 600 mg comprimés (voir rubrique 4.5).

DARUNAVIR REDDY PHARMA 800 mg contient du lactose monohydraté. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficience totale en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

DARUNAVIR REDDY PHARMA 800 mg contient 111,1 mg de propylène glycol dans chaque comprimé. La co-administration avec n'importe quel substrat de l'alcool déshydrogénase tel que l'éthanol peut induire des effets indésirables graves chez les nouveau-nés. Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez des patients traités par de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A et de la glycoprotéine P (P-gp ; voir rubriques 4.3 et 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Le profil d’interaction du darunavir peut varier selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat). Les recommandations concernant l’utilisation concomitante du darunavir et d’autres médicaments peuvent alors être différentes selon que le darunavir est boosté par le ritonavir ou le cobicistat (voir rubriques 4.3 et 4.4). La prudence est également nécessaire en début de traitement en cas de changement de booster pharmacocinétique du ritonavir au cobicistat (voir rubrique 4.4).

Médicaments qui modifient l’exposition du darunavir (ritonavir en tant que booster)

Le darunavir et le ritonavir sont métabolisés par le CYP3A. Les médicaments inducteurs de l’activité du CYP3A sont susceptibles d’augmenter la clairance du darunavir et du ritonavir, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques du darunavir et du ritonavir et conduisant, pour le darunavir, à une perte d’effet thérapeutique et à un risque de développement de résistance (voir rubriques 4.3 et 4.4). Les inducteurs du CYP3A contre-indiqués sont la rifampicine, le millepertuis et le lopinavir.

La co-administration du darunavir et du ritonavir avec d’autres médicaments inhibiteurs du CYP3A peut diminuer la clairance du darunavir et du ritonavir et par conséquent entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques du darunavir et du ritonavir. La co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, l’indinavir, les antifongiques azolés tels que le clotrimazole) n’est pas recommandée et la prudence est nécessaire. Ces interactions sont décrites dans le tableau d’interactions ci-après.

Médicaments qui modifient l’exposition du darunavir (cobicistat en tant que booster)

Le darunavir et le cobicistat sont métabolisés par le CYP3A, et leur co-administration avec des inducteurs du CYP3A peut, par conséquent, entraîner une exposition plasmatique suboptimale au darunavir. Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l’induction du CYP3A par rapport au darunavir boosté par le ritonavir : la co-administration de darunavir/cobicistat avec des médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A (par exemple, le millepertuis, la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne) est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). La co-administration de darunavir/cobicistat avec des inducteurs faibles à modérés du CYP3A (par exemple, l’éfavirenz, l’étravirine, la névirapine, le bocéprévir, la fluticasone et le bosentan) n’est pas recommandée (voir le tableau des interactions ci-après).

Pour la co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, les mêmes recommandations s’appliquent indépendamment du fait que darunavir soit boosté par le ritonavir ou le cobicistat (voir rubrique ci-dessus).

Médicaments qui peuvent être affectés par le darunavir boosté par le ritonavir

Le darunavir et le ritonavir sont des inhibiteurs du CYP3A, du CYP2D6 et de la P-gp. La co-administration de darunavir/ ritonavir avec des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A et/ou le CYP2D6 ou transportés par la P-gp peut provoquer une augmentation de l’exposition systémique à ces médicaments, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ou leurs effets indésirables.

Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pas être associé avec des médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels une augmentation de l’exposition systémique peut entraîner des événements indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital (faible marge thérapeutique) (voir rubrique 4.3).

L’effet booster pharmacocinétique global du ritonavir se traduit par une augmentation de l’exposition systémique du darunavir d’environ 14 fois lorsqu’une dose unique de 600 mg de darunavir a été administrée par voie orale en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour. En conséquence, le darunavir ne doit être administré qu’en association avec un booster pharmacocinétique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Une étude clinique réalisée avec un mélange de médicaments métabolisés par les cytochromes CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 a démontré une augmentation de l’activité du CYP2C9 et du CYP2C19 et une inhibition de l’activité du CYP2D6 en présence de darunavir/ritonavir, qui peuvent être dues à la présence de ritonavir à faible dose. La co-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 (tels que flécaïnide, propafénone, métoprolol) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui pourrait augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables. La co-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C9 (tels que warfarine) et le CYP2C19 (tels que méthadone) peut entraîner une diminution de l’exposition systémique de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique.

Bien que l’effet sur le CYP2C8 n’ait été étudié qu’in vitro, la co-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C8 (tels que paclitaxel, rosiglitazone, répaglinide) peut entraîner une diminution de l’exposition systémique de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique.

Le ritonavir inhibe les transporteurs glycoprotéine P, OATP1B1 et OATP1B3. La co-administration avec les substrats de ces transporteurs peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces composés (par exemple, le dabigatran étexilate, la digoxine, les statines et le bosentan ; voir le tableau d’interactions ci-après).

Médicaments qui peuvent être affectés par le darunavir boosté par le cobicistat

Les recommandations concernant le darunavir boosté par le ritonavir sont également valables pour le darunavir boosté par le cobicistat en ce qui concerne les substrats du CYP3A4, du CYP2D6, de la glycoprotéine P, de l’OATP1B1 et de l’OATP1B3 (voir les contre-indications et les recommandations présentées dans la rubrique ci-dessus).

Contrairement au ritonavir, le cobicistat n’est pas un inducteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou UGT1A1. Pour plus d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.

Tableau d’interactions

Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Plusieurs études d’interactions (indiquées par # dans le tableau ci-après) ont été réalisées avec des doses de darunavir inférieures à celles recommandées ou avec un schéma posologique différent (voir rubrique 4.2 Posologie). Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent par conséquent être sous-estimés et une surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée.

Le profil d’interaction du darunavir peut varier selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat). Les recommandations concernant l’utilisation concomitante du darunavir et d’autres médicaments peuvent être différentes selon qu’il est boosté par le ritonavir ou le cobicistat. Aucune étude d’interactions présentée dans le tableau n’a été réalisée avec le darunavir boosté par le cobicistat.

Les mêmes recommandations s’appliquent, sauf indication contraire. Pour plus d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.

Les interactions entre darunavir/ritonavir et les médicaments antirétroviraux et non-antirétroviraux sont présentées dans le tableau ci-dessous ("ND" pour non déterminé). Le sens de la flèche reflète l’intervalle de confiance à 90% du rapport des moyennes géométriques pour chaque paramètre pharmacocinétique, qui est, soit compris dans (↔), soit en dessous (↓) soit au-dessus (↑) des limites 80-125%.

Dans le tableau ci-dessous, le booster pharmacocinétique est spécifié lorsque les recommandations diffèrent. Lorsque la recommandation est la même pour darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ou avec du cobicistat, le terme « darunavir boosté » est utilisé.

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MÉDICAMENTS

Médicaments par classe thérapeutique

Interaction Variation de la moyenne géométrique (%)

Recommandations concernant la co-administration

ANTIRÉTROVIRAUX du VIH

Inhibiteurs de l’intégrase (inhibiteur de transfert de brins)

Dolutégravir

dolutégravir ASC ↓ 22%

dolutégravir C24h ↓ 38%

dolutégravir Cmax ↓ 11%

darunavir ↔*

* utilisant une comparaison entre les données de l’étude et des données pharmacocinétiques historiques

darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir et le dolutégravir peuvent être utilisé sans adaptation posologique.

Raltégravir

Certaines études cliniques suggèrent que le raltégravir peut entraîner une faible diminution des concentrations plasmatiques du darunavir.

A ce jour, l’effet du raltégravir sur les concentrations plasmatiques du darunavir ne parait pas être cliniquement significatif. darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir et avec le raltégravir peut être utilisé sans adaptation posologique.

Inhibiteurs nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INTI)

Didanosine

400 mg une fois par jour

didanosine ASC ↓ 9%

didanosine Cmin ND

didanosine Cmax ↓ 16%

darunavir ASC ↔

darunavir Cmin

darunavir Cmax

Darunavir boosté et la didanosine peuvent être utilisés sans adaptation posologique.

La didanosine doit être administrée à jeun, soit 1 heure avant ou 2 heures après la prise de darunavir boosté avec de la nourriture.

Ténofovir disoproxil 245 mg une fois par jour‡

ténofovir ASC ↑ 22%

ténofovir Cmin ↑ 37%

ténofovir Cmax ↑ 24%

# darunavir ASC ↑ 21%

# darunavir Cmin ↑ 24%

# darunavir Cmax ↑ 16%

(↑ ténofovir par effet sur les transporteurs MDR-1 tubulaires rénaux)

La surveillance de la fonction rénale peut être indiquée lorsque darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir est associé au ténofovir disoproxil, en particulier chez les patients présentant une maladie systémique ou rénale sous-jacente ou chez les patients prenant des agents néphrotoxiques.

Darunavir co-administré avec le cobicistat diminue la clairance de la créatinine. Se reporter à la rubrique 4.4 si la clairance de la créatinine est utilisée pour l’adaptation posologique du ténofovir disoproxil.

Emtricitabine/ténofovir alafénamide

Ténofovir alafénamide ↔

Ténofovir ↑

La dose recommandée d’emtricitabine/ténofovir alafénamide est de 200/10 mg une fois par jour en cas de co-administration avec darunavir avec une faible dose de ritonavir

Abacavir

Emtricitabine Lamivudine

Stavudine

Zidovudine

Non étudié. Sur la base des différentes voies d’élimination des autres INTI zidovudine, emtricitabine, stavudine, lamivudine, qui sont principalement excrétés par le rein et l’abacavir pour lesquels le métabolisme n’est pas dépendant du CYP450, aucune interaction n’est attendue entre ces médicaments et darunavir boosté.

Darunavir boosté peut être utilisé avec ces INTI sans adaptation posologique.

Darunavir co-administré avec le cobicistat diminue la clairance de la créatinine. Se reporter à la rubrique 4.4 si la clairance de la créatinine est utilisée pour l’adaptation posologique de l’emtricitabine ou de la lamivudine.

Inhibiteurs non nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INNTI)

Efavirenz

600 mg une fois par jour

éfavirenz ASC ↑ 21%

éfavirenz Cmin ↑ 17%

éfavirenz Cmax ↑ 15%

# darunavir ASC ↓ 13%

# darunavir Cmin ↓ 31%

# darunavir Cmax ↓ 15%

(↑ éfavirenz par inhibition du CYP3A)

(↓ darunavir par induction du CYP3A)

Une surveillance clinique de la toxicité sur le système nerveux central associée à une augmentation de l’exposition à l’éfavirenz peut être recommandée lorsque darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir est associé à l’éfavirenz.

L’association d’éfavirenz avec darunavir /ritonavir 800/100 mg une fois par jour peut entraîner une Cmin sub-optimale de darunavir. Si l’éfavirenz est utilisé en association avec darunavir /ritonavir, la posologie de 600/100 mg deux fois par jour de darunavir /ritonavir doit être utilisée (voir rubrique 4.4).

La co-administration avec darunavir associé au cobicistat n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Etravirine 100 mg deux fois par jour

étravirine ASC ↓ 37%

étravirine Cmin ↓ 49%

étravirine Cmax ↓ 32%

darunavir ASC ↑ 15%

darunavir Cmin ↔

darunavir Cmax

Darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir et avec l’étravirine à la dose de 200 mg deux fois par jour peut être utilisé sans adaptation posologique.

La co-administration avec darunavir associé au cobicistat n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Névirapine 200 mg deux fois par jour

névirapine ASC ↑ 27%

névirapine Cmin ↑ 47%

névirapine Cmax ↑ 18%

# les concentrations de darunavir étaient conformes aux données historiques. (↑ névirapine par inhibition du CYP3A)

Darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir et de la névirapine peut être utilisé sans adaptation posologique.

La co-administration avec darunavir associé au cobicistat n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Rilpivirine 150 mg une fois par jour

rilpivirine ASC ↑ 130%

rilpivirine Cmin ↑ 178%

rilpivirine Cmax ↑ 79%

darunavir ASC ↔

darunavir Cmin ↓ 11%

darunavir Cmax

Darunavir boosté et la rilpivirine peuvent être utilisés sans adaptation posologique.

Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) – sans co-administration complémentaire d’une faible dose de ritonavir

Atazanavir 300 mg une fois par jour

atazanavir ASC ↔

atazanavir Cmin ↑ 52%

atazanavir Cmax ↓ 11%

# darunavir ASC ↔

# darunavir Cmin

# darunavir Cmax

Atazanavir: comparaison de atazanavir/ritonavir 300/100 mg une fois par jour vs. atazanavir 300 mg une fois par jour en association avec darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour. Darunavir: comparaison de darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour en association avec atazanavir 300 mg une fois par jour.

Darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir et de l’atazanavir peut être utilisé sans adaptation posologique.

Darunavir co-administré avec le cobicistat ne doit pas être utilisé en association avec un autre agent antirétroviral qui nécessite une potentialisation pharmacocinétique par co-administration avec un inhibiteur du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Indinavir 800 mg deux fois par jour

ndinavir ASC ↑ 23%

indinavir Cmin ↑ 125%

indinavir Cmax

# darunavir ASC ↑ 24%

# darunavir Cmin ↑ 44%

# darunavir Cmax ↑ 11%

Indinavir: comparaison de indinavir/ritonavir 800/100 mg deux fois par jour vs. indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg deux fois par jour. Darunavir: comparaison de darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg en association avec indinavir 800 mg deux fois par jour.

Lorsqu’il est associé au darunavir coadministré avec une faible dose de ritonavir, une adaptation de la dose d’indinavir de 800 mg deux fois par jour à 600 mg deux fois par jour peut être justifiée en cas d’intolérance.

Darunavir co-administré avec le cobicistat ne doit pas être utilisé en association avec un autre agent antirétroviral qui nécessite une potentialisation pharmacocinétique par co-administration avec un inhibiteur du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Saquinavir 1 000 mg deux fois par jour

# darunavir ASC ↓ 26%

# darunavir Cmin ↓ 42%

# darunavir Cmax ↓ 17%

saquinavir ASC ↓ 6%

saquinavir Cmin ↓ 18%

saquinavir Cmax ↓ 6%

Saquinavir: comparaison de saquinavir/ritonavir 1 000/100 mg deux fois par jour vs. saquinavir/darunavir/ritonavir 1 000/400/100 mg deux fois par jour Darunavir: comparaison de darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg en association avec saquinavir 1 000 mg deux fois par jour.

Il n’est pas recommandé d’associer darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir et le saquinavir.

Darunavir co-administré avec le cobicistat ne doit pas être utilisé en association avec un autre agent antirétroviral qui nécessite une potentialisation pharmacocinétique par co-administration avec un inhibiteur du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) - avec co-administration d’une faible dose de ritonavir †

Lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour

Lopinavir/ritonavir 533/133.3 mg deux fois par jour

lopinavir ASC ↑ 9%

lopinavir Cmin ↑ 23%

lopinavir Cmax ↓ 2%

darunavir ASC ↓ 38%

darunavir Cmin ↓ 51%

darunavir Cmax ↓ 21%

lopinavir ASC ↔

lopinavir Cmin ↑ 13%

lopinavir Cmax ↑ 11%

darunavir ASC ↓ 41%

darunavir Cmin ↓ 55%

darunavir Cmax ↓ 21%

basés sur des valeurs de doses non normalisées

En raison d’une diminution de l’exposition (ASC) au darunavir de 40%, des doses appropriées de l’association n’ont pas été établies. En conséquence, l’utilisation concomitante de darunavir coadministré avec une faible dose de ritonavir et de l’association lopinavir/ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

ANTAGONISTES DU CCR5

Maraviroc 150 mg deux fois par jour

maraviroc ASC ↑ 305%

maraviroc Cmin ND

maraviroc Cmax ↑ 129%

les concentrations de darunavir, ritonavir étaient conformes aux données historiques

La dose de maraviroc doit être de 150 mg deux fois par jour lorsqu’il est co-administré avec darunavir associé à une faible dose de ritonavir.

ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS ALPHA a1 ADRÉNERGIQUES

Alfuzosine

En théorie, il est attendu que darunavir augmente les concentrations plasmatiques d’alfuzosine (inhibition du CYP3A).

La co-administration de darunavir avec une faible dose de ritonavir et d’alfuzosine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

ANESTHÉSIQUES

Alfentanil

Non étudié. Le métabolisme de l’alfentanil dépend du CYP3A et peut par conséquent être inhibé par darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir.

L’utilisation concomitante avec darunavir associé à une faible dose de ritonavir peut nécessiter de diminuer la posologie de l’alfentanil et nécessite une surveillance des risques de dépression respiratoire prolongée ou retardée.

ANTIANGINEUX/ANTIARYTHMIQUES

Disopyramide

Flécaïnide

Lidocaïne (systémique) Mexilétine

Propafénone

Non étudié. Darunavir est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques de ces antiarythmiques (inhibition du CYP3A et / ou CYP2D6).

La prudence est justifiée et une surveillance des concentrations thérapeutiques, si disponibles, est recommandée pour ces antiarythmiques lorsqu’ils sont coadministrés avec darunavir associé à une faible dose de ritonavir.

Amiodarone

Bépridil

Dronédarone

Quinidine

Ranolazine

La co-administration de darunavir associé à une faible dose de ritonavir avec l’amiodarone, le bépridil, le dronédarone, la quinidine et la ranolazine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Digoxine

0.4 mg en dose unique

digoxine ASC ↑ 61%

digoxine Cmin ND

digoxine Cmax ↑ 29%

(↑ digoxine probablement par inhibition de la P-gp)

Étant donné que la digoxine a une faible marge thérapeutique, il est recommandé d’initier le traitement par la dose de digoxine la plus faible possible chez les patients traités par darunavir boosté. La dose de digoxine doit être augmentée avec précaution jusqu’à obtention de l’effet clinique recherché tout en évaluant l’état clinique général du patient.

ANTIBIOTIQUES

Clarithromycine

500 mg deux fois par jour

clarithromycine ASC ↑ 57%

clarithromycine Cmin ↑ 174%

clarithromycine Cmax ↑ 26%

# darunavir ASC ↓ 13%

# darunavir Cmin ↑ 1%

# darunavir Cmax ↓ 17% Les concentrations du 14-OH-clarithromycine n’étaient pas détectables en cas d’association avec darunavir /ritonavir.

(↑ clarithromycine par inhibition du CYP3A et par inhibition possible de la P-gp)

La prudence est nécessaire lorsque la clarithromycine est associée à darunavir boosté.

Pour la posologie recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale, le Résumé des Caractéristiques du Produit de la clarithromycine doit être consulté.

ANTICOAGULANTS

Apixaban

Dabigatran étexilate Rivaroxaban

Non étudié. La co-administration de darunavir avec ces anticoagulants peut augmenter la concentration de l’anticoagulant. (inhibition du CYP3A et/ou de la P-gp).

L’utilisation de darunavir boosté avec ces anticoagulants n’est pas recommandée.

Warfarine

Non étudié. Les concentrations de warfarine peuvent être modifiées quand elle est coadministrée au darunavir associé à une faible dose de ritonavir.

Il est recommandé de surveiller l’INR (international normalised ratio) lorsque la warfarine est associée au darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir.

ANTIÉPILEPTIQUES

Phénobarbital Phénytoïne

Non étudié. Le phénobarbital et la phénytoïne peuvent entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de darunavir et de son booster pharmacocinétique. (induction des enzymes CYP450)

Darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pas être associé à ces médicaments.

L’utilisation de ces médicaments avec darunavir /cobicistat est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Carbamazépine

200 mg deux fois par jour

carbamazépine ASC ↑ 45%

carbamazépine Cmin ↑ 54%

carbamazépine Cmax ↑ 43%

darunavir ASC ↔

darunavir Cmin ↓ 15%

darunavir Cmax

Aucune adaptation de la dose de darunavir /ritonavir n’est recommandée. Si l’association de darunavir /ritonavir et de la carbamazépine s’avère nécessaire, la survenue possible d’effets indésirables liés à la carbamazépine doit être surveillée chez les patients. Un suivi des concentrations de carbamazépine doit être réalisé et sa dose doit être modifiée par titration jusqu’à obtention d’une réponse adéquate. Sur la base de ces résultats, une réduction de la dose de carbamazépine de 25% à 50% peut être nécessaire en cas d’association à darunavir /ritonavir

L’utilisation de la carbamazépine avec darunavir co-administré avec le cobicistat est contre indiquée (voir rubrique 4.3).

Clonazépam

Non étudié. La co-administration de darunavir boosté et du clonazépam peut augmenter les concentrations du clonazépam. (inhibition du CYP3A).

Une surveillance clinique est recommandée lorsque darunavir est co-administré avec du ritonavir à faible dose et du clonazépam.

ANTIDÉPRESSEURS

Paroxétine

20 mg une fois par jour

paroxétine ASC ↓ 39%

paroxétine Cmin ↓ 37%

paroxétine Cmax ↓ 36%

# darunavir ASC ↔

# darunavir Cmin

# darunavir Cmax

sertraline ASC ↓ 49%

sertraline Cmin ↓ 49%

sertraline Cmax ↓ 44%

# darunavir ASC ↔

# darunavir Cmin ↓ 6%

# darunavir Cmax

Si des antidépresseurs sont coadministrés avec darunavir associé à une faible dose de ritonavir, il est recommandé de réaliser un dosage de l’antidépresseur reposant sur l’évaluation clinique de la réponse à l’antidépresseur. De plus, la réponse à l’antidépresseur doit être surveillée chez les patients stabilisés sous antidépresseurs qui initient un traitement par darunavir associé à une faible dose de ritonavir

Sertraline

50 mg une fois par jour

Contrairement à ces données obtenues avec darunavir /ritonavir, darunavir /cobicistat peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces antidépresseurs.

(inhibition du CYP2D6 et/ou du CYP3A).

Amitriptyline

Désipramine

Imipramine

Nortriptyline

Trazodone

L’utilisation concomitante de darunavir boosté et de ces antidépresseurs peut augmenter les concentrations de l’antidépresseur. (inhibition du CYP2D6 et/ou du CYP3A).

Une surveillance clinique est recommandée lorsque darunavir associé à une faible dose de ritonavir est co-administré avec ces antidépresseurs et une adaptation posologique de l’antidépresseur peut être nécessaire.

ANTIDIABÉTIQUES

Metformine

Non étudié. En théorie, darunavir coadministré avec du cobicistat est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques de la metformine.

(inhibition de MATE1)

Une surveillance attentive des patients et une adaptation posologique de la metformine est recommandée chez les patients qui prennent darunavir co-administré avec du cobicistat.

(non applicable pour darunavir co-administré avec du ritonavir)

ANTIFONGIQUES

Voriconazole

Non étudié. Le ritonavir peut diminuer les concentrations plasmatiques de voriconazole. (induction des enzymes CYP450)

Les concentrations de voriconazole peuvent augmenter ou diminuer lors de la co-administration avec darunavir associé au cobicistat. (inhibition des enzymes du CYP450)

Le voriconazole ne doit pas être coadministré à darunavir associé à une faible dose de ritonavir sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque justifie l’utilisation du voriconazole.

Fluconazole

Isavuconazole

Itraconazole

Posaconazole

Non étudié. Darunavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de l’antifongique et le posaconazole, l’isavuconazole, l’itraconazole, ou le fluconazole peuvent augmenter les concentrations du darunavir. (inhibition du CYP3A et/ou de la P-gp)

La prudence est justifiée et une surveillance clinique est recommandée. Lorsqu’une administration concomitante est nécessaire, la dose journalière d’itraconazole ne doit pas dépasser 200 mg.

Clotrimazole

Non étudié. L’utilisation concomitante de clotrimazole par voie systémique et de darunavir associé à une faible dose de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques du darunavir et/ou du clotrimazole. darunavir ASC24h ↑ 33 % (sur la base d’un modèle pharmacocinétique de population)

MÉDICAMENTS ANTIGOUTTEUX

Colchicine

Non étudié. L’utilisation concomitante de la colchicine et du darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir peut augmenter l’exposition à la colchicine. (inhibition du CYP3A et/ou de la P-gp)

Une réduction de la dose de la colchicine ou une interruption du traitement par la colchicine est recommandée chez les patients avec une fonction rénale ou hépatique normale si un traitement par darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir est nécessaire. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale, la colchicine est contre-indiquée avec darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir (voir rubriques 4.3 et 4.4).

ANTIPALUDIQUES

Artéméther/ Luméfantrine

80/480 mg, 6 doses à 0, 8, 24, 36, 48, et 60 heures

artéméther ASC ↓ 16%

artéméther Cmin

artéméther Cmax ↓ 18%

dihydroartémisinine ASC ↓ 18%

dihydroartémisinine Cmin

dihydroartémisinine Cmax ↓ 18%

luméfantrine ASC ↑ 175%

luméfantrine Cmin ↑ 126%

luméfantrine Cmax ↑ 65%

darunavir ASC ↔

darunavir Cmin ↓ 13%

darunavir Cmax

Darunavir et artéméther/luméfantrine peuvent être utilisés en association sans adaptation posologique; cependant, en raison de l'augmentation de l'exposition à la luméfantrine, l'association doit être utilisée avec prudence.

ANTI-MYCOBACTÉRIENS

Rifampicine

Rifapentine

Non étudié. La rifapentine et la rifampicine sont des puissants inducteurs du CYP3A et il a été montré que la rifapentine et la rifampicine provoquaient d’importantes diminutions des concentrations d’autres inhibiteurs de protéase, ce qui peut entraîner un échec virologique et le développement de résistances (induction de l’enzyme CYP450). Lors d’essais, avec d’autres antiprotéases associées à une faible dose de ritonavir, visant à compenser cette diminution d’exposition par une augmentation de dose, une fréquence élevée de réactions hépatiques a été observée la rifampicine.

L’association de la rifapentine et de darunavir boosté n’est pas recommandée.

L’association de la rifampicine et de darunavir boosté est contre indiquée (voir rubrique 4.3).

Rifabutine

150 mg un jour sur deux

rifabutine ASC** ↑ 55%

rifabutine Cmin ** ↑ ND

rifabutine Cmax ** ↔

darunavir ASC ↑ 53%

darunavir Cmin ↑ 68%

darunavir Cmax ↑ 39%

** somme des formes actives de la rifabutine (molécule mère + métabolite 25-O-désacétylé)

L’étude d’interaction a montré une exposition systémique quotidienne à la rifabutine comparable entre le traitement par la rifabutine seule à la dose de 300 mg une fois par jour et le traitement par la rifabutine à la dose de 150 mg un jour sur deux associé à darunavir /ritonavir (600 mg/100 mg deux fois par jour) avec une augmentation d’environ 10 fois de l’exposition quotidienne au métabolite actif 25-O-désacétylrifabutine. De plus, l’ASC de la somme des formes actives de la rifabutine (molécule mère + métabolite 25-O-désacétyle) a été multipliée par 1,6, tandis que la Cmax restait comparable. Aucune donnée sur la comparaison avec la dose de référence de 150 mg une fois par jour n’est disponible.

(La rifabutine est un inducteur et un substrat du CYP3A). Une augmentation de l’exposition systémique au darunavir a été observée lorsque darunavir co-administré avec 100 mg de ritonavir était co-administré avec 150 mg de rifabutine un jour sur deux.

Une réduction de la dose de rifabutine de 75% par rapport à la dose habituelle de 300 mg/jour (soit rifabutine 150 mg un jour sur deux) et une surveillance accrue des effets indésirables liés à la rifabutine est justifée chez les patients recevant l’association avec darunavir co-administré au ritonavir. En cas de problèmes de tolérance, une augmentation supplémentaire de l’espacement des doses de rifabutine et/ou une surveillance des concentrations de rifabutine doivent être envisagées. Les recommandations officielles doivent être prises en compte pour le traitement de la tuberculose chez les patients infectés par le VIH. Sur la base du profil de tolérance de darunavir /ritonavir, l’augmentation de l’exposition au darunavir en présence de rifabutine ne nécessite pas une adaptation posologique de darunavir /ritonavir. Sur la base d’une modélisation pharmacocinétique, cette réduction de la dose de 75% s’applique également aux patients recevant la rifabutine à des doses autres que 300 mg/jour.

La co-administration de darunavir associé au cobicistat avec la rifabutine n’est pas recommandée.

ANTICANCÉREUX

Dasatinib

Nilotinib

Vinblastine

Vincristine

Non étudié. Darunavir est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques de ces anticancéreux. (inhibition du CYP3A)

Les concentrations de ces médicaments peuvent être augmentées lors de la co-administration avec darunavir associé à une faible dose de ritonavir conduisant à un risque accru d’effets indésirables habituellement associés à ces médicaments. La prudence est nécessaire lorsque l’un de ces anticancéreux est associé à darunavir avec une faible dose de ritonavir.

L’utilisation conconcomitante de l’évérolimus et de darunavir associé à une faible dose de ritonavir n’est pas recommandée.

Evérolimus

L’utilisation conconcomitante de l’évérolimus et de darunavir associé à une faible dose de ritonavir n’est pas recommandée.

ANTIPLAQUETTAIRES

Ticagrelor

Non étudié. La co-administration avec le darunavir boosté par une faible dose de ritonavir peut conduire à une augmentation importante de l’exposition au ticagrelor.

L’administration concomitante de darunavir avec une faible dose de ritonavir et du ticagrelor est contre indiquée (voir rubrique 4.3).

Il est recommandé d’utiliser d’autres antiplaquettaires qui ne sont pas affectés par l’induction ou l’inhibition des CYP (par ex. prasugrel)

ANTI-PSYCHOTIQUES/NEUROLEPTIQUES

Quétiapine

Non étudié. Darunavir est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques de ces anti-psychotiques. (inhibition du CYP3A)

L’administration concomitante de darunavir avec une faible dose de ritonavir et de la quétiapine est contre indiquée car elle peut augmenter la toxicité liée à la quétiapine. Des concentrations élevées de quétiapine peuvent entraîner un coma (voir rubrique 4.3)

Perphénazine

Rispéridone

Thioridazine

Non étudié. Darunavir est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques de ces antipsychotiques. (inhibition du CYP3A, du CYP2D6 et/ou de la P-gp)

Une diminution de la posologie peut être nécessaire pour ces médicaments lorsqu’ils sont co-administrés avec darunavir associé à une faible dose de ritonavir.

Lurasidone

Pimozide

Sertindole

L’administration concomitante de darunavir associé à une faible dose de ritonavir et de la lurasidone, du pimozide ou du sertindole est contre indiquée (voir rubrique 4.3).

β-BLOQUANTS

Carvédilol

Métoprolol

Timolol

Non étudié. darunavir est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques de ces β–bloquants. (inhibition du CYP2D6)

Une surveillance clinique est recommandée lors de la co-administration de darunavir et des β– bloquants. Une plus faible posologie du β–bloquant doit être envisagée.

INHIBITEURS DE CANAUX CALCIQUES

Amlodipine

Diltiazem

Félodipine

Nicardipine

Nifédipine

Vérapamil

Non étudié. Darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de canaux calciques. (inhibition du CYP3A et/ou du CYP2D6)

Une surveillance clinique des effets thérapeutiques et secondaires est recommandée lorsque ces médicaments sont co-administrés avec darunavir associé à une faible dose de ritonavir.

CORTICOSTÉROÏDES

Corticostéroïdes principalement métabolisés par le CYP3A (incluant la bétaméthasone, le budésonide, le fluticasone, le mométasone, la prédnisone et le triamcinolone)

Fluticasone ; au cours d’une étude clinique conduite chez des sujets sains, au cours de laquelle le ritonavir sous forme de capsules a été administré à la posologie de 100 mg deux fois par jour en association avec 50 μg de propionate de fluticasone par voie nasale (4 fois par jour) pendant sept jours, les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone ont augmenté significativement, alors que les taux de cortisol endogène ont diminué d’environ 86% (avec un intervalle de confiance à 90% : 82 à 89%). Des effets plus importants sont attendus lorsque le fluticasone est inhalé. Des effets systémiques liés à la corticothérapie tels qu’un syndrome de Cushing et une inhibition des fonctions surrénaliennes ont été rapportés chez des patients recevant du ritonavir et du fluticasone inhalé ou administré par voie nasale. Les effets d’une exposition systémique élevée du fluticasone sur les taux plasmatiques de ritonavir ne sont pas encore connus.

Autres corticostéroïdes : interaction non étudiée. Les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées lorsqu’ils sont co-administrés avec darunavir avec une faible dose de ritonavir, ce qui entraîne une réduction des concentrations du cortisol sérique

L’utilisation concomitante de darunavir avec une faible dose de ritonavir et de corticostéroïdes qui sont métabolisés par le CYP3A (par exemple propionate de fluticasone ou autres corticostéroïdes pris par inhalation ou voie nasale) peut augmenter le risque de développement d’effets systémiques des corticostéroïdes, y compris le syndrome de Cushing et la suppression surrénalienne. La co-administration avec des corticostéroides métabolisés par le CYP3A n’est pas recommandée à moins que les bénéfices potentiels pour le patient soient supérieurs aux risques, auquel cas celui-ci doit être surveillé pour détecter d’éventuels effets systémiques des corticostéroïdes. D’autres corticostéroïdes, moins dépendants du métabolisme du CYP3A, par exemple la béclométhasone prise par voie intranasale ou par inhalation, doivent être envisagés, en particulier pour l’utilisation à long terme.

Dexaméthasone (par voie systémique)

Non étudié. Le dexaméthasone peut diminuer l’exposition au darunavir. (induction du CYP3A)

Le dexaméthasone par voie systémique doit être utilisé avec précaution lorsqu’il est associé à darunavir boosté.

ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS DE L’ENDOTHÉLINE

Bosentan

Non étudié. L’utilisation concomitante du bosentan et de darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques du bosentan. Le bosentan est susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques du darunavir et/ou de son booster pharmacocinétique. (induction du CYP3A).

En cas d’administration concomitante avec darunavir et une faible dose de ritonavir, la tolérance du bosentan doit être surveillée.

La co-administration de darunavir associé au cobocistat et du bosentan n’est pas recommandée.

ANTIVIRAUX À ACTION DIRECTE SUR LE VIRUS DE L’HÉPATITE C (VHC)

Inhibiteurs de protéase NS3-4A

Elbasvir/grazoprevir

Darunavir boosté peut augmenter l’exposition au grazoprevir (inhibition du CYP3A et de l’OATP1B)

L’utilisation concomitante de darunavir avec une faible dose de ritonavir et d’elbasvir/grazoprevir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3)

Bocéprévir

800 mg trois fois par jour

bocéprévir ASC ↓ 32%

bocéprévir Cmin ↓ 35%

bocéprévir Cmax ↓ 25%

darunavir ASC ↓ 44%

darunavir Cmin ↓ 59%

darunavir Cmax ↓ 36%

Il n’est pas recommandé de coadministrer darunavir associé à une faible dose de ritonavir et le bocéprévir.

Siméprévir

siméprévir ASC ↑ 159%

siméprévir Cmin ↑ 358%

siméprévir Cmax ↑ 79%

darunavir ASC ↑ 18%

darunavir Cmin ↑ 31%

darunavir Cmax «

Dans cette étude d’interaction, la posologie du siméprévir était de 50 mg lorsqu’il était co-administré avec darunavir/ritonavir, et de 150 mg dans le groupe de traitement recevant le siméprévir seul.

Il n’est pas recommandé de coadministrer darunavir associé à une faible dose de ritonavir avec le siméprévir.

PRODUITS À BASE DE PLANTES

Millepertuis (Hypericum perforatum)

Non étudié. Le millepertuis peut diminuer les concentrations plasmatiques de darunavir et de ritonavir. (induction du CYP450)

Darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pas être utilisé avec des produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum), (voir rubrique 4.3). Chez un patient prenant déjà du millepertuis, il convient d’arrêter le millepertuis et, si possible, de contrôler la charge virale. L’exposition au darunavir (et également l’exposition au ritonavir) peut augmenter à l’arrêt du millepertuis. L’effet inducteur peut persister pendant au moins 2 semaines après l’arrêt du traitement par le millepertuis.

INHIBITEURS DE L’HMG CO-A RÉDUCTASE

Lovastatine Simvastatine

Non étudié. Il est attendu que les concentrations plasmatiques de la lovastatine et de la simvastatine soient augmentées de manière importante lorsqu’ils sont co-administrés avec darunavir associé à une faible dose de ritonavir. (inhibition du CYP3A)

L’augmentation des concentrations plasmatiques de la lovastatine et de la simvastatine peut provoquer des myopathies, incluant des rhabdomyolyses. L’utilisation concomitante de darunavir coadministré avec une faible dose de ritonavir avec la lovastatine et la simvastatine est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Atorvastatine

10 mg une fois par jour

atorvastatine ASC ↑ 3-4 fois

atorvastatine Cmin ↑ ≈5,5-10 fois

atorvastatine Cmax ↑ ≈2 fois

# darunavir/ritonavir

atorvastatine ASC ↑ 290 % Ω

atorvastatin Cmax ↑ 319 % Ω

atorvastatine Cmin ND Ω

Ω avec darunavir/cobicistat 800/150 mg

Lorsque l’administration d’atorvastatine et de darunavir boosté est souhaitée, il est recommandé de débuter par une dose d'atorvastatine de 10 mg une fois par jour. Une augmentation progressive de la dose d’atorvastatine peut être envisagée en fonction de la réponse clinique.

Pravastatine

40 mg en dose unique

pravastatine ASC ↑ 81%¶ pravastatine Cmin ND

pravastatine Cmax ↑ 63%

une augmentation jusqu’à 5 fois a été observée chez un nombre limité de sujets

Lorsque l’association de pravastine et de darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir est souhaitée, il est recommandé de débuter par la dose de pravastatine la plus faible possible et d’augmenter les doses jusqu’à l’effet clinique recherché tout en surveillant la tolérance.

Rosuvastatine

10 mg une fois par jour

rosuvastatine ASC ↑ 48%rosuvastatine Cmax ↑ 144%

sur la base de données publiée avec darunavir/ritonavir

rosuvastatine ASC ↑ 93%§

rosuvastatine Cmax ↑ 277%§

rosuvastatine Cmin ND§

§ avec darunavir/cobicistat 800/150 mg

Lorsque l’administration de la rosuvastatine et de darunavir boosté est nécessaire, il est recommandé de débuter par la dose de rosuvastatine la plus faible possible et d’augmenter la dose jusqu’à obtention de l’effet clinique recherché tout en surveillant la tolérance.

AUTRES HYPOLIPIDÉMIANTS

Lomitapide

En théorie, darunavir boosté devrait augmenter l’exposition au lomitapide en cas de co-administration. (inhibition du CYP3A)

La co-administration est contre indiquée (voir rubrique 4.3)

ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS H2

Ranitidine

150 mg deux fois par jour

# darunavir ASC ↔

# darunavir Cmin

# darunavir Cmax

Darunavir associé à une faible dose de ritonavir peut être co-administré avec les antagonistes des récepteurs H2 sans adaptation posologique.

IMMUNOSUPPRESSEURS

Ciclosporine

Sirolimus

Tacrolimus

Evérolimus

Non étudié. L’exposition à ces immunosuppresseurs sera augmentée en cas de co-administration avec darunavir boosté.

(inhibition du CYP3A)

Un suivi des concentrations de l’agent immunosuppresseur doit être réalisé en cas de co-administration.

L’utilisation concomitante de l’évérolimus et de darunavir boosté n’est pas recommandée.

AGONISTES BETA INHALÉS

Salmétérol

Non étudié. L’utilisation concomitante du salmétérol et du darunavir boosté peut augmenter les concentrations plasmatiques du salmétérol.

L’utilisation concomitante du salmétérol et de darunavir boosté n’est pas recommandée. Cette association peut entraîner une augmentation du risque d’évènement indésirable cardiovasculaire avec le salmétérol, incluant un allongement du QT, des palpitations et une tachycardie sinusale.

ANALGÉSIQUES OPIOÏDES / TRAITEMENT DE SUBSTITUTION

Méthadone

Dose individuelle allant de 55 mg à 150 mg une fois par jour

R(-) méthadone ASC ↓ 16%

R(-) méthadone Cmin ↓ 15%

R(-) méthadone Cmax ↓ 24%

Darunavir /cobicistat peut, à l’inverse, augmenter les concentrations plasmatiques de la méthadone (voir le RCP du cobicistat).

Aucune adaptation posologique de la méthadone n’est nécessaire lors de l’initiation de la co-administration avec darunavir boosté. Cependant, une adaptation posologique de la méthadone peut être nécessaire lors d’une co-administration au long cours en raison. En conséquence, une surveillance clinique est recommandée, puisqu’il peut être nécessaire d’adapter le traitement d’entretien chez certains patients.

Buprénorphine/naloxone 8/2 mg–16/4 mg une fois par jour

buprénorphine ASC ↓ 11%

buprénorphine Cmin

buprénorphine Cmax ↓ 8%

norbuprénorphine ASC ↑ 46%

norbuprénorphine Cmin ↑ 71%

norbuprénorphine Cmax ↑ 36%

naloxone ASC ↔ Cmax naloxone Cmin ND

naloxone Cmax

La significativité clinique de l’augmentation des paramètres pharmacocinétiques de la norbuprénorphine n’a pas été établie. Une adaptation de la posologie de la buprénorphine lors de la co-administration avec darunavir boosté n’apparait pas nécessaire mais une surveillance clinique attentive des signes de toxicité aux opioïdes est recommandée.

Fentanyl

Oxycodone

Tramadol

En théorie, darunavir boosté peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces analgésiques. (inhibition du CYP2D6 et/ou du CYP3A)

Une surveillance clinique est recommandée en cas de co-administration de darunavir boosté et de ces analgésiques.

CONTRACEPTIFS À BASE D’OESTROGÈNES

Drospirénone Éthinylestradiol

(3 mg/0,02 mg une fois par jour)

Ethinylestradiol Noréthistérone 35 µg/1 mg une fois par jour

drospirénone ASC ↑ 58 %

drospirénone Cmin ND

drospirénone Cmax ↑ 15 %

éthinylestradiol ASC ↓ 30 %

éthinylestradiol Cmin ND

éthinylestradiol Cmax ↓ 14 %

avec darunavir/cobicistat

éthinylestradiol ASC ↓ 44% β éthinylestradiol Cmin ↓ 62% β éthinylestradiol Cmax ↓ 32% β noréthistérone ASC ↓ 14% β noréthistérone Cmin ↓ 30% β noréthistérone Cmaxβ

β avec darunavir/ritonavir

Lorsque darunavir est co-administré avec un produit contenant de la drospirénone, une surveillance clinique est recommandée en raison du risque d’hyperkaliémie.

Des mesures contraceptives alternatives ou supplémentaires sont recommandées lorsque des contraceptifs à base d’œstrogène sont co-administrés avec darunavir boosté.

Les signes cliniques de déficit en oestrogènes doivent être surveillés chez les patientes recevant des oestrogènes en tant que traitement hormonal substitutif.

INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTÉRASE, TYPE 5 (PDE-5)

Dans le traitement des troubles de l’érection Avanafil

Sildénafil

Tadalafil

Vardénafil

Au cours d’une étude d’interaction#, il a été observé une exposition systémique au sildénafil comparable après une prise unique de 100 mg de sildénafil administré seul et après une prise unique de 25 mg de sildénafil co-administré avec darunavir et une faible dose de ritonavir.

L’association de l’avanafil et de darunavir boosté est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). L’utilisation concomitante des autres inhibiteurs de la PDE5 pour le traitement des troubles de l’érection et de darunavir boosté doit se faire avec précaution. Si un traitement par sildénafil, vardénafil ou tadalafil est indiqué en co-administration à darunavir boosté, les posologies recommandées sont les suivantes : sildénafil à dose unique ne dépassant pas 25 mg sur 48 heures, vardénafil à dose unique ne dépassant pas 2,5 mg sur 72 heures ou tadalafil à dose unique ne dépassant pas 10 mg sur 72 heures.

Dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire

Sildénafil

Tadalafi

Non étudié. L’utilisation concomitante du sildénafil ou du tadalafil utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire et du darunavir boosté peut augmenter les concentrations plasmatiques du sildénafil ou du tadalafil. (inhibition du CYP3A)

Il n’a pas été établi de dose efficace et bien tolérée du sildénafil utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire co-administré avec darunavir boosté. Le risque d’évènements indésirables associés au sildénafil (incluant troubles visuels, hypotension, érection prolongée et syncope) est plus élevé. C’est pourquoi la co-administration de darunavir boosté et du sildénafil lorsqu’il est utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). La co-administration du tadalafil utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire avec darunavir boosté n’est pas recommandée.

INHIBITEURS DE LA POMPE À PROTONS

Oméprazole

20 mg une fois par jour

# darunavir ASC ↔

# darunavir Cmin

# darunavir Cmax

darunavir boosté peut être coadministré avec les inhibiteurs de la pompe à protons sans adaptation posologique.

SÉDATIFS/HYPNOTIQUES

Buspirone

Clorazépate

Diazépam

Estazolam

Flurazépam

Midazolam (voie parentérale)

Zoldipem

Midazolam (voie orale) Triazolam

Non étudié. Les sédatifs/hypnotiques sont fortement métabolisés par le CYP3A. La co-administration avec darunavir boosté peut entraîner une forte augmentation des concentrations de ces médicaments.

Si le midazolam par voie parentérale est coadministré avec darunavir boosté, ceci peut entraîner une importante augmentation de la concentration de cette benzodiazépine. Les données sur l’utilisation concomitante du midazolam administré par voie parentérale avec d’autres inhibiteurs de protéase semblent indiquer une possible augmentation, de 3 à 4 fois, des taux plasmatiques du midazolam.

Une surveillance clinique est recommandée lors de la co-administration de darunavir avec des sédatifs/hypnotiques et une réduction de la posologie des sédatifs/hypnotiques doit être envisagée.

Si le midazolam par voie parentérale est co-administré avec darunavir boosté, cela doit être réalisé dans une unité de soins intensifs (USI) ou dans une structure similaire afin d'assurer une surveillance clinique étroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Une adaptation de la posologie du midazolam doit être envisagée, particulièrement si plus d’une dose de midazolam est administrée.

Darunavir boosté avec le triazolam est contre-indiqué avec le triazolam ou le midazolam par voie orale (voir rubrique 4.3)

# Les études ont été menées avec des doses inférieures aux doses de darunavir recommandées ou avec des schémas posologiques différents (voir rubrique 4.2 Posologie).

L’efficacité et la sécurité d’emploi de darunavir associé à 100 mg de ritonavir et à d’autres IP du VIH (par exemple, (fos)amprénavir, nelfinavir et tipranavir) n’ont pas été établies chez les patients infectés par le VIH. Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une bithérapie par des inhibiteurs de protéase n’est généralement pas recommandée.

L’étude a été menée avec du fumarate de ténofovir disoproxil à 300 mg une fois par jour.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

En règle générale, lorsque la décision est prise d'utiliser des médicaments antirétroviraux pour le traitement de l'infection à VIH chez les femmes enceintes et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH au nouveau-né, les données chez l’animal ainsi que l'expérience clinique chez les femmes enceintes doivent être prises en compte.

Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées concernant l’issue de la grossesse sous darunavir chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).

DARUNAVIR REDDY PHARMA co-administré avec le cobicistat ou une faible dose de ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel.

Allaitement

Le passage éventuel du darunavir dans le lait maternel humain n’est pas connu. Des études menées chez le rat ont montré que le darunavir était excrété dans le lait et à doses élevées (1 000 mg/kg/jour) entraînait une toxicité. En raison du risque de transmission du VIH et des effets indésirables possibles chez les nourrissons allaités, les mères recevant du darunavir doivent être informées qu’elles ne doivent allaiter en aucun cas.

Fertilité

Il n’y a pas de données disponibles chez l’Homme sur l’effet du darunavir sur la fertilité. Aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité du rat n’a été observé avec le darunavir (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Le darunavir co-administré avec le cobicistat ou le ritonavir n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des cas de vertiges ont été rapportés chez certains patients recevant un traitement par darunavir co-administré avec le cobicistat ou une faible dose de ritonavir. Ceci doit être pris en compte pour l’évaluation de l’aptitude d’un patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Au cours du programme de développement clinique (N=2 613 patients pré-traités ayant débuté un traitement par darunavir /ritonavir 600/100 mg deux fois par jour), 51,3% des patients ont présenté au moins un effet indésirable. La durée moyenne d’exposition au traitement des patients était de 95,3 semaines. Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans les essais cliniques et par notifications spontanées sont : diarrhée, nausées, éruption cutanée, céphalées et vomissements. Les effets indésirables graves les plus fréquents sont : insuffisance rénale aiguë, infarctus du myocarde, syndrome inflammatoire de restauration immunitaire, thrombocytopénie, ostéonécrose, diarrhée, hépatite et fièvre.

L’analyse des données à 96 semaines a montré que la sécurité d’emploi darunavir /ritonavir 800/100 mg une fois par jour chez les patients naïfs de traitement était similaire à celle observée avec darunavir /ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez les patients pré-traités à l’exception des nausées qui ont été observées plus fréquemment chez les patients naïfs de traitement. Il s’agissait de nausées d’intensité légère. Aucune nouvelle donnée de tolérance n’a été identifiée lors de l’analyse des données à 192 semaines chez les patients naïfs de traitement traités par darunavir /ritonavir 800/100 mg une fois par jour pendant une durée moyenne de 162,5 semaines.

Au cours de l’essai clinique de phase III GS-US-216-130 avec darunavir/cobicistat (N= 313 patients naïfs et pré-traités), 66,5 % des patients pré-traités ont eu au moins un effet indésirable. La durée de traitement moyenne était de 58,4 semaines. Les effets indésirables les plus fréquemment reportés étaient : diarrhée (28 %), nausées (23 %) et éruptions cutanées (16 %). Les effets indésirables graves étaient : diabète, hypersensibilité (médicamenteuse), syndrome inflammatoire de restauration immunitaire, éruptions cutanées et vomissements.

Pour plus d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes organes et par catégorie de fréquence. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les catégories de fréquence sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Effets indésirables rapportés avec darunavir/ritonavir au cours des essais cliniques et après la mise sur le marché

Classe de systèmes d’organes MedDRA Catégorie de fréquence

Effet indésirable

Infections et infestations

peu fréquent

herpès simplex

Affections hématologiques et du système lymphatique

peu fréquent

thrombocytopénie, neutropénie, anémie, leucopénie

Rare

hyperéosinophilie

Affections du système immunitaire

peu fréquent

syndrome inflammatoire de restauration immunitaire, hypersensibilité (médicamenteuse)

Affections endocriniennes

peu fréquent

hypothyroïdie, augmentation de la thyréostimuline sanguine

Troubles du métabolisme et de la nutrition

fréquent

diabète, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie

peu fréquent

goutte, anorexie, diminution de l’appétit, perte de poids, prise de poids, hyperglycémie, insulinorésistance, diminution des lipoprotéines de haute densité, augmentation de l’appétit, polydipsie, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine

Affections psychiatriques

fréquent

insomnie

peu fréquent

dépression, désorientation, anxiété, troubles du sommeil, rêves anormaux, cauchemars, diminution de la libido

Rare

état confusionnel, troubles de l’humeur, agitation

Affections du système nerveux

fréquent

céphalées, neuropathie périphérique, sensations vertigineuses

peu fréquent

léthargie, paresthésie, hypoesthésie, dysgueusie, troubles de l’attention, troubles de la mémoire, somnolence

Rare

syncope, convulsion, agueusie, troubles du rythme des phases du sommeil

Affections oculaires

peu fréquent

hyperémie conjonctivale, sécheresse oculaire

Rare

trouble de la vision

Affections de l’oreille et du labyrinthe

peu fréquent

Vertiges

Affections cardiaques

peu fréquent

infarctus du myocarde, angine de poitrine, allongement de l’intervalle QT, tachycardie

Rare

infarctus aigu du myocarde, bradycardie sinusale, palpitations

Affections vasculaires

peu fréquent

Hypertension, rougeurs

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

peu fréquent

dyspnée, toux, épistaxis, irritation de la gorge

Rare

rhinorrhée

Affections gastro-intestinales

très fréquent

diarrhée

fréquent

vomissements, nausées, douleurs abdominales, augmentation de l’amylase sanguine, dyspepsie, distension abdominale, flatulences

peu fréquent

pancréatite, gastrite, reflux gastro-oesophagien, stomatite aphteuse, haut le coeur, sécheresse buccale, gêne abdominale, constipation, augmentation de la lipase, éructation, dysesthésie orale

Rare

stomatite, hématémèse, chéilite, lèvres sèches, langue chargée

Affections hépatobiliaires

fréquent

augmentation de l’alanine aminotransférase

peu fréquent

hépatite, hépatite cytolytique, stéatose hépatique, hépatomégalie, augmentation des transaminases, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de la bilirubine sanguine, augmentation des phosphatases alcalines sanguines, augmentation de la gamma-glutamyltransférase

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

fréquent

éruptions cutanées (comprenant le type maculaire, maculopapulaire, papulaire, érythémateux et prurigineux), prurit

peu fréquent

œdème de Quincke, éruption cutanée généralisée, dermatite allergique, urticaire, eczéma, érythème, hyperhydrose, sueurs nocturnes, alopécie, acné, peau sèche, pigmentation des ongles

Rare

DRESS, syndrome de Stevens-Johnson, érythème multiforme, dermatite, dermatite séborrhéique, lésion de la peau, xérodermie

indéterminée

syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), pustulose exanthématique aiguë généralisée

Affections musculo-squelettiques et systémiques

peu fréquent

myalgies, ostéonécrose, spasmes musculaires, faiblesse musculaire, arthralgie, douleurs aux extrémités, ostéoporose, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine

Rare

raideur musculo-squelettique, arthrite, raideur articulaire

Affections du rein et des voies urinaires

peu fréquent

insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, néphrolithiase, augmentation de la créatininémie, protéinurie, bilirubinurie, dysurie, nycturie, pollakiurie

Rare

diminution de la clairance rénale de la créatinine

Affections des organes de reproduction et du sein

peu fréquent

dysfonctionnement érectile, gynécomastie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

fréquent

asthénie, fatigue

peu fréquent

pyréxie, douleur thoracique, oedème périphérique, malaise, sensation de chaleur, irritabilité, douleur

Rare

frissons, sensation d’état anormal, xérosis

Effets indésirables rapportés avec darunavir/cobicistat chez les patients adultes

Classe de systèmes d’organes MedDRA Catégorie de fréquence

Effet indésirable

Affections du système immunitaire

fréquent

hypersensibilité (médicamenteuse)

peu fréquent

syndrome inflammatoire de restauration immunitaire

Troubles du métabolisme et de la nutrition

fréquent

anorexie, diabète sucré, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, hyperlipidémie

Affections psychiatriques

fréquent

rêves anormaux

Affections du système nerveux

très fréquent

céphalées

Affections gastro-intestinales

très fréquent

diarrhée, nausées

fréquent

vomissements, douleurs abdominales, distension abdominale, dyspepsie, flatulences, augmentation des enzymes pancréatiques

peu fréquent

pancréatite aiguë,

Affections hépatobiliaires

fréquent

augmentation des enzymes hépatiques

peu fréquent

hépatite*, hépatite cytolytique*

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

très fréquent

éruptions cutanées (comprenant le type maculaire, maculopapulaire, papulaire, érythémateux, prurigineux, l’éruption cutanée généralisée et la dermatite allergique)

fréquent

oedème de Quincke, prurit, urticaire

rare

DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) *, syndrome de Stevens-Johnson*

indéterminée

syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique)*, pustulose exanthématique aiguë généralisée*

Affections musculo-squelettiques et systémiques

fréquent

myalgies

peu fréquent

ostéonécrose*

Affections des organes de reproduction et du sein

peu fréquent

gynécomastie*

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

fréquent

fatigue

peu fréquent

asthénie

Investigation

Fréquent

augmentation de la créatininémie

* ces effets indésirables n’ont pas été rapportés dans les essais cliniques du darunavir/cobicistat mais ont été notés au cours du traitement par darunavir/ritonavir et sont susceptibles d’apparaître également avec darunavir/cobicistat.

Description des effets indésirables particuliers

Eruptions cutanées

Dans les essais cliniques, les éruptions cutanées étaient principalement légères à modérées, survenant principalement au cours des quatre premières semaines de traitement et disparaissant avec la poursuite du traitement. En cas de réaction cutanée sévère voir la mise en garde en rubrique 4.4. Dans une étude à un seul bras évaluant darunavir 800 mg une fois par jour associé au cobicistat 150 mg une fois par jour avec d’autres antirétroviraux, 2,2 % des patients ont arrêté leur traitement en raison d’éruptions cutanées.

Au cours du développement clinique du raltégravir chez les patients pré-traités, des éruptions cutanées ont été plus fréquemment observées avec les associations contenant darunavir /ritonavir + raltégravir qu’avec les associations contenant darunavir /ritonavir sans raltégravir ou raltégravir sans

Darunavir /ritonavir, quel que soit le lien de causalité établi avec le médicament. Les éruptions cutanées considérées par l’investigateur comme liées au traitement sont survenues à des fréquences similaires. Les fréquences des éruptions cutanées ajustées à la durée d’exposition ont été respectivement de 10,9, 4,2 et 3,8 pour 100 patient-années (PA) quel que soit le lien de causalité établi; et respectivement de 2,4, 1,1 et 2,3 pour 100 PA pour les éruptions liées au traitement. Les éruptions cutanées observées dans les études cliniques ont été d’intensité légère à modérée et n’ont pas entrainé d’arrêt de traitement (voir rubrique 4.4).

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Troubles musculo-squelettiques

Une augmentation des taux de CPK, des myalgies, des myosites et, rarement, une rhabdomyolyse ont été rapportés avec l’utilisation des inhibiteurs de protéase, en particulier lors de l’association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients ayant des facteurs de risques connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et une hépatite auto-immune) ont également été rapportées; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

Saignement chez les patients hémophiles

Des cas d’augmentation des saignements spontanés ont été rapportés chez des patients hémophiles recevant des inhibiteurs de protéase (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

L’évaluation de la sécurité d’emploi dans la population pédiatrique est basée sur l’analyse à 48 semaines des données de sécurité d’emploi issues de trois essais de phase II. Les populations de patients suivantes ont été évaluées (voir rubrique 5.1) :

· 80 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV qui ont reçu des comprimés de darunavir avec du ritonavir à faible dose deux fois par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux.

· 21 enfants âgés de 3 à < 6 ans et pesant de 10 kg à < 20 kg (dont 16 pesant de15 kg à < 20 kg), infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV qui ont reçu la suspension buvable de darunavir avec du ritonavir à faible dose deux fois par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux.

· 12 enfants et adolescents âgés de 12 à 17 ans et pesant au moins 40 kg, infectés par le VIH-1 et naïfs d’ARV, qui ont reçu des comprimés de darunavir avec du ritonavir à faible dose une fois par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 5.1).

Dans l’ensemble, le profil de sécurité d’emploi dans cette population pédiatrique était similaire à celui observé dans la population adulte.

Autres populations particulières

Patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou celui de l’hépatite C

Parmi les 1 968 patients pré-traités recevant du darunavir en association avec du ritonavir 600/100 mg, deux fois par jour, 236 patients étaient co-infectés par le virus de l’hépatite B ou C. Les patients coinfectés ont été plus à même de présenter des augmentations des transaminases hépatiques à l’inclusion et pendant le traitement que ceux ne présentant pas d’hépatite virale chronique (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

L’expérience de surdosage aigu chez l’homme avec darunavir co-administré avec le cobicistat ou une faible dose de ritonavir est limitée. Des doses uniques allant jusqu’à 3 200 mg de darunavir sous forme de solution buvable seul et jusqu’à 1 600 mg de darunavir en comprimé associé au ritonavir ont été administrées à des volontaires sains sans effet symptomatique délétère.

Il n’y a pas d’antidote spécifique connu en cas de surdosage au darunavir. Le traitement du surdosage par darunavir comporte des mesures générales de surveillance, telles qu’une surveillance des signes vitaux et de l’état clinique du patient. Le darunavir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse soit efficace pour une élimination significative de la substance active.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de la protéase, code ATC : J05AE10.

Mécanisme d’action

Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l’activité catalytique de la protéase du VIH-1 (KD de 4,5 x 10-12M). Il inhibe de façon sélective le clivage des polyprotéines encodées Gag-Pol du VIH dans les cellules infectées par le virus, empêchant ainsi la formation de particules virales matures et infectieuses.

Activité antivirale in vitro

Le darunavir est actif contre les souches de laboratoire et des isolats cliniques de VIH-1, ainsi que des souches de laboratoire de VIH-2 dans des modèles d’infection aiguë de lignées lymphocytaires T, de cellules mononucléées sanguines périphériques humaines et de monocytes/macrophages humains, avec des concentrations efficaces à 50% (CE50) médianes comprises entre 1,2 et 8,5 nM (0,7 à 5,0 ng/ml). Le darunavir a démontré une activité antivirale in vitro sur un large éventail d’isolats primaires du VIH-1 du groupe M (A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de CE50 comprises entre <0,1 et 4,3 nM.

Ces valeurs de CE50 sont bien inférieures à la zone de concentration cellulaire toxique à 50% qui est de 87μM à > 100 μM.

Résistance

La sélection in vitro de virus résistant au darunavir à partir du virus VIH-1 de type sauvage a été longue (> 3 ans). Les virus sélectionnés ne parvenaient pas à se développer en présence de concentrations en darunavir supérieures à 400 nM. Les virus sélectionnés dans ces conditions et montrant une diminution de la sensibilité au darunavir (intervalle : de 23 à 50 fois) avaient 2 à 4 substitutions d’acides aminés dans le gène de la protéase. La diminution de la sensibilité au darunavir des virus émergents de cette sélection ne peut pas être expliquée par l’émergence de ces mutations de la protéase.

Les données issues des essais cliniques réalisés chez les patients pré-traités par des ARV (essai TITAN et l’analyse compilée des essais POWER 1, 2 et 3 et les essais DUET 1 et 2) ont montré que la réponse virologique à darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir était diminuée lorsque 3 mutations ou plus parmi les mutations associées à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V et L89V) étaient présentes à l’inclusion ou apparaissaient pendant le traitement.

Une augmentation du facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) du darunavir à l’inclusion a été associée à une diminution de la réponse virologique. Les limites minimales de 10 et maximale de 40 ont été identifiées comme seuils de sensibilité clinique. Des isolats avec un FC ≤ 10 à l’inclusion sont sensibles, des isolats avec un FC > 10 à 40 ont une sensibilité diminuée, des isolats avec un FC > 40 sont résistants (voir Données cliniques).

Les virus isolés chez des patients en échec virologique par rebond sous darunavir /ritonavir 600/100 mg deux fois par jour qui étaient sensibles au tipranavir à l’inclusion sont restés sensibles au tipranavir après traitement dans la grande majorité des cas.

Les plus faibles taux de développement de résistance des virus VIH sont observés chez les patients naïfs d’ARV qui ont été traités pour la première fois par darunavir en association avec d’autres ARV.

Le tableau ci-dessous montre le développement de mutations de la protéase du VIH-1 et la perte de sensibilité aux IP chez les patients en échec virologique au cours des essais ARTEMIS, ODIN et TITAN.

ARTEMIS Semaine 192

ODIN

Semaine 48

TITAN

Semaine 48

darunavir / ritonavir

800/100 mg

une fois par jour N=343

darunavir / ritonavir

800/100 mg

une fois par jour N=294

darunavir / ritonavir

600/100 mg

deux fois par jour N=296

darunavir / ritonavir

600/100 mg

deux fois par jour N=298

Nombre total d’échec virologiquesa, n (%)

55 (16,0%)

65 (22,1%)

54 (18,2%)

31 (10,4%)

Rebonds

39 (11,4%)

11 (3,7%)

11 (3,7%)

16 (5,4%)

Absence de réponse

16 (4,7%)

54 (18,4%)

43 (14,5%)

15 (5,0%)

Nombre de sujets en échec virologique, avec des données génotypiques à l’inclusion et au moment de l’échec, ayant développé des mutationsb, n/N

Mutations primaires (majeures) aux IP

0/43

1/60

0/42

6/28

Mutations de résistance aux IP

4/43

7/60

4/42

10/28

Nombre de sujets en échec virologique, avec des données phénotypiques à l’inclusion et au moment de l’échec, montrant une perte de sensibilité aux IP comparativement à l’inclusion, n/N

IP

darunavir

0/39

1/58

0/41

3/26

amprénavir

0/39

1/58

0/40

0/22

atazanavir

0/39

2/56

0/40

0/22

indinavir

0/39

2/57

0/40

1/24

lopinavir

0/39

1/58

0/40

0/23

saquinavir

0/39

0/56

0/40

0/22

tipranavir

0/39

0/58

0/41

1/25

a algorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques basé sur l’ARN VIH-1 < 50 copies/ml, excepté pour TITAN (ARN VIH-1 < 400 copies/ml)

b listes IAS-USA

Résistance croisée

Pour 90% de 3 309 isolats cliniques résistants à l’amprénavir, l’atazanavir, l’indinavir, au lopinavir, au nelfinavir, au ritonavir, au saquinavir et/ou au tipranavir le facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) du darunavir était inférieur à 10, ceci montrant que les virus résistants à la plupart des inhibiteurs de protéase restent sensibles au darunavir.

Chez les patients en échec virologique dans l’essai ARTEMIS aucune résistance croisée avec d’autres IP n’a été observée.

Chez les patients en échec virologique dans l’essai GS-US-216-130, aucune résistance croisée avec les autres IP du VIH n’a été observée.

Patients adultes

Efficacité de darunavir 800 mg une fois par jour co-administré avec 100 mg de ritonavir une fois par jour chez des patients naïfs d’ARV

La démonstration de l’efficacité de darunavir /ritonavir 800/100 mg une fois par jour repose sur les analyses des données à 192 semaines de l’essai de phase III ARTEMIS, randomisé, contrôlé, en ouvert chez des patients naïfs de traitement antirétroviral infectés par le VIH-1 comparant darunavir/ ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus lopinavir/ritonavir 800/200 mg par jour (administré en deux fois par jour ou une fois par jour). Les deux bras recevaient un traitement de fond composé d’une association fixe de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil une fois par jour et de 200 mg d’emtricitabine une fois par jour.

Le tableau ci-dessous présente les analyses des données d’efficacité à 48 semaines et 96 semaines de l’essai ARTEMIS :

ARTEMIS

Semaine 48a

Semaine 96b

Résultats

darunavir /ritonavir 800/100 mg une fois par jour

N=343

Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg par jour N=346

Différence entre les traitements (IC 95% de la différence)

darunavir / ritonavir 800/100 mg une fois par jour

N=343

Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg par jour N=346

Différence entre les traitements (IC 95% de la différence)

ARN du VIH-1

< 50 copies/mlc

Tous les patients

83,7%

(287)

78,3%

(271)

5,3%

(-0,5; 11,2)d

79,0%

(271)

70,8%

(245)

8,2%

(1,7; 14,7)d

Patients avec :

ARN VIH à l’inclusion

< 100 000

85,8%

(194/226)

84,5%

(191/226)

1,3%

(-5,2; 7,9)d

80,5%

(182/226)

75,2%

(170/226)

5,3%

(-2,3; 13,0)d

ARN VIH à l’inclusion

≥ 100 000

79,5%

(93/117)

66,7%

(80/120)

12,8%

(1,6; 24,1)d

76,1%

(89/117)

62,5%

(75/120)

13,6%

(1,9; 25,3)d

Taux CD4+ à l’inclusion

< 200

79,4%

(112/141)

70,3%

(104/148)

9,2%

(-0,8; 19,2)d

78,7%

(111/141)

64,9%

(96/148)

13,9%

(3,5; 24,2)d

Taux CD4+ à l’inclusion

≥ 200

86,6%

(175/202)

84,3%

(167/198)

2,3%

(-4,6; 9,2)d

79,2%

(160/202)

75,3%

(149/198)

4,0%

(-4,3; 12,2)d

Variation médiane du taux de CD4+ par rapport à l’inclusion (x 106 /l)e

137

141

171

188

a Données basées sur les analyses à la semaine 48

b Données basées sur les analyses à la semaine 96

c Imputations selon l’algorithme TLOVR

d Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse

e Les patients qui ont quitté l’essai prématurément sont considérés comme des échecs et imputés avec une variation égale à 0

La non-infériorité de la réponse virologique au traitement par darunavir /ritonavir, définie comme le pourcentage de patients avec un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml, a été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les deux populations Intention de Traiter (ITT) et Per Protocol (PP) dans l’analyse à 48 semaines. Ces résultats ont été confirmés dans les analyses des données à 96 semaines de traitement de l’essai ARTEMIS. Ces résultats ont été maintenus jusqu’à 192 semaines de traitement dans l’essai ARTEMIS.

Efficacité de darunavir 800 mg une fois par jour co-administré avec 100 mg de ritonavir une fois par jour chez des patients pré-traités par des ARV

ODIN est un essai de phase III randomisé, en ouvert comparant darunavir /ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus darunavir /ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez des patients infectés par le VIH-1 pré-traités par des ARV qui, à l’inclusion, ne présentaient aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) au test de résistance génotypique et avaient un taux d’ARN du VIH-1> 1 000 copies/ml. L’analyse d’efficacité est basée sur les données à 48 semaines de traitement (voir tableau ci-dessous). Les deux groupes ont utilisé un traitement de fond optimisé (TO) avec ≥ 2 INTI.

ODIN

Résultats

darunavir /ritonavir 800/100 mg une fois par jour + TO

N=294

darunavir /ritonavir 600/100 mg deux fois par jour + TO

N=296

Différence entre les traitements

(IC 95% de la différence)

ARN du VIH-1

72,1% (212)

70,9% (210)

1,2% (-6.1; 8.5)b

< 50 copies/mla

Avec ARN du VIH-1 à l’inclusion (copies/ml)

< 100 000

77,6% (198/255)

73,2% (194/265)

4,4% (-3,0; 11,9)

≥ 100 000

35,9% (14/39)

51,6% (16/31)

-15,7% (-39,2; 7,7)

Avec taux de CD4+ à l’inclusion (x 106 cellules/l)

≥ 100

75,1% (184/245)

72,5% (187/258)

2,6% (-5,1; 10,3)

< 100

57,1% (28/49)

60,5% (23/38)

-3,4% (-24,5; 17,8)

Avec une souche

VIH-1

Type B

70,4% (126/179)

64,3% (128/199)

6,1% (-3,4; 15,6)

Type AE

90,5% (38/42)

91,2% (31/34)

-0,7% (-14,0; 12,6)

Type C

72,7% (32/44)

78,8% (26/33)

-6,1% (-2,6; 13,7)

Autrec

55,2% (16/29)

83,3% (25/30)

-28,2% (-51,0; -5,3)

Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l’inclusion (x 106 /l)e

108

112

-5d (-25; 16)

a Imputations selon l’algorithme TLOVR

b Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse

c Souches A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF et CRF06_CPX

d Différence entre les moyennes

e Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward imputation)

A 48 semaines, la non-infériorité de la réponse virologique, définie par le pourcentage de patients avec un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml, du traitement par darunavir /ritonavir 800/100 mg une fois par jour comparé à darunavir /ritonavir 600/100 mg deux fois par jour a été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les deux populations ITT et PP.

Darunavir /ritonavir 800/100 mg une fois par jour ne doit pas être utilisé chez les patients pré-traités par des ARV présentant une ou plus d’une mutation associée à une résistance au darunavir ou avec un taux d’ARN du VIH-1 ≥100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 cellules x106 /l (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type non B sont limitées.

Population pédiatrique

Population pédiatrique naïve d’ARV âgée de 12 ans à < 18 ans et pesant au moins 40 kg

DIONE est un essai en ouvert de phase II évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité de darunavir associé au ritonavir à faible dose chez 12 adolescents infectés par le VIH-1 naïfs d’ARV, âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 40 kg. Ces patients ont reçu darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux. La réponse virologique était définie comme la diminution de la charge virale plasmatique de l’ARN VIH-1 d’au moins 1,0 log10 par rapport à l’inclusion.

DIONE

Résultats à la semaine 48

darunavir /ritonavir

N=12

ARN VIH-1< 50 copies/mla

83,3% (10)

Variation du taux de CD4+ par rapport à l’inclusionb

14

Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l’inclusionb

221

Diminution de la charge virale plasmatique ≥ 1,0 log10 par rapport à l’inclusion

100%

a Imputations selon l’algorithme TLOVR

b Analyse dans laquelle les patients qui ne terminent pas l’étude sont considérés comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément sont imputés d’un écart = 0

Pour les résultats des autres études cliniques chez les adultes et la population pédiatrique pré-traités par des ARV, voir les Résumés des Caractéristiques du Produit du darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg ou 600 mg comprimés et 100 mg/ml suspension buvable.

Grossesse et période post-partum

Darunavir/ritonavir (600/100 mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois par jour) en association avec un traitement de fond a été évalué dans un essai clinique chez 34 femmes enceintes (17 dans chaque bras) pendant les deuxième et troisième trimestres et pendant la période post-partum. La réponse virologique a été préservée durant la période de l’essai dans les deux bras. Aucune transmission de la mère à l’enfant n’est survenue chez les nouveau-nés des 29 patientes qui sont restées sous traitement antirétroviral jusqu’à l’accouchement. Aucune nouvelle donnée de tolérance cliniquement pertinente n’a été identifiée par rapport au profil de sécurité connu du darunavir/ritonavir chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Les propriétés pharmacocinétiques de darunavir, co-administré avec le ritonavir, ont été évaluées à la fois chez des adultes volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH-1. L’exposition au darunavir a été plus importante chez les patients VIH-1 positifs que chez les sujets sains. L’augmentation de l’exposition au darunavir chez les patients infectés par le VIH-1 par rapport aux sujets sains peut s’expliquer par les plus fortes concentrations en α1-glycoprotéine acide (GPA) chez les patients infectés par le VIH-1, conduisant à une plus forte liaison du darunavir à la protéine plasmatique GPA et, par conséquent, à des concentrations plasmatiques plus élevées.

Le darunavir est métabolisé principalement par le CYP3A. Le ritonavir inhibe le CYP3A et entraîne par conséquent une augmentation importante des concentrations plasmatiques de darunavir.

Absorption

Le darunavir est rapidement absorbé après administration orale. La concentration plasmatique maximale de darunavir en présence de ritonavir à faible dose est généralement atteinte dans un délai de 2,5 à 4,0 heures.

La biodisponibilité absolue par voie orale d’une dose unique de 600 mg de darunavir administré seul était d’environ 37% et elle a augmenté jusqu’à environ 82% en cas de co-administration avec le ritonavir 100 mg deux fois par jour. L’effet potentialisateur de la pharmacocinétique par le ritonavir se traduit par une augmentation de l’exposition systémique du darunavir d’environ 14 fois quand une dose unique de 600 mg de darunavir est donnée par voie orale en association avec le ritonavir à 100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.4).

Lorsqu’il est administré sans nourriture, la biodisponibilité relative du darunavir associé à une faible dose de ritonavir est 30% inférieure à celle d’une administration avec de la nourriture. Par conséquent, les comprimés de DARUNAVIR REDDY PHARMA doivent être pris avec du ritonavir et en présence de nourriture. L’exposition au darunavir n’est pas influencée par le type d’aliments.

Distribution

Le darunavir est lié à environ 95% aux protéines plasmatiques. Le darunavir se lie principalement à l’α1-glycoprotéine acide.

Après administration intraveineuse, le volume de distribution du darunavir seul a été de 88,1 ± 59,0 l (moyenne ± ET), et a été augmenté à 131 ± 49,9 l (moyenne ± ET) en présence de 100 mg de ritonavir, deux fois par jour.

Biotransformation

Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que le darunavir subit principalement un métabolisme oxydatif. Le darunavir est métabolisé de façon importante par le système enzymatique du cytochrome au niveau hépatique et presque exclusivement par l’iso-enzyme CYP3A4. Un essai chez le volontaire sain avec du darunavir marqué au 14C a montré que la majorité de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mg de darunavir associé au ritonavir était due à la substance active mère. Au moins trois métabolites oxydatifs du darunavir ont été identifiés chez l’homme ; tous ont montré une activité au moins 10 fois inférieure à celle du darunavir sur le virus VIH de type sauvage.

Élimination

Après une dose de 400/100 mg de 14C-darunavir associé au ritonavir, environ 79,5% et 13,9% de la dose de 14C-darunavir administrée ont été retrouvés respectivement dans les fèces et dans l’urine. Le darunavir inchangé n’a été retrouvé qu’à environ 41,2% et 7,7% de la dose administrée respectivement dans les fèces et dans l’urine. La demi-vie d’élimination terminale du darunavir a été d’environ 15 heures lorsqu’il était associé au ritonavir.

La clairance intraveineuse du darunavir seul (150 mg) et en présence de ritonavir à faible dose a été respectivement de 32,8 l/h et 5,9 l/h.

Populations particulières

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deux prises par jour chez 74 enfants et adolescents pré-traités, âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, ont montré que les doses de darunavir/ritonavir administrées en fonction du poids ont entrainé une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deux prises par jour chez 14 enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans et pesant au moins 15 kg à < 20 kg, ont montré que des doses déterminées en fonction du poids ont entrainé une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez 12 enfants et adolescents naïfs d’ARV, âgés de 12 ans à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, ont montré que darunavir /ritonavir 800/100 mg une fois par jour a entraîné une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant darunavir /ritonavir 800/100 mg une fois par jour. Par conséquent, la même posologie en une prise par jour peut être utilisée chez les adolescents pré-traités âgés de 12 à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1< 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 106 cellules/l (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez 10 enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans et pesant au moins 14 kg à < 20 kg, ont montré que les doses déterminées en fonction du poids entraînent une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant darunavir /ritonavir 800/100 mg une fois par jour (voir rubrique 4.2). De plus, les simulations et modélisations pharmacocinétiques d’expositions au darunavir réalisées chez les enfants et adolescents âgés de 3 à < 18 ans ont confirmé que les expositions au darunavir sont similaires à celles observées dans les études cliniques. Ces études ont permis d’identifier les doses de darunavir /ritonavir en une prise par jour à utiliser en fonction du poids chez les enfants et adolescents pesant au moins 15 kg qui sont naïfs d’ARV ou pré-traités, sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 106 cellules/l (voir rubrique 4.2).

Personnes âgées

L’analyse des données de pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VIH a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir ne varie pas de façon sensible dans la tranche d’âge 18 à 75 ans (voir rubrique 4.4). Cependant, les données disponibles chez les patients d’âge supérieur à 65 ans sont limitées (n=12).

Sexe

L’analyse des données de pharmacocinétique de population a montré une exposition au darunavir légèrement supérieure (16,8%) chez les femmes infectées par le VIH par rapport aux hommes. Cette différence n’est pas cliniquement significative.

Insuffisance rénale

Les résultats d’une étude du bilan massique avec le 14C-darunavir associé au ritonavir ont montré qu’environ 7,7% de la dose de darunavir administrée est éliminée dans les urines sous forme inchangée.

Bien que le darunavir n’ait pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux, l’analyse des données de pharmacocinétique de population a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir n’était pas modifié de façon significative chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min, n=20) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Le darunavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Dans une étude évaluant des doses multiples de darunavir co-administré avec le ritonavir (600/100 mg) deux fois par jour, il a été démontré que les concentrations plasmatiques totales de darunavir chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, n=8) et modérée (Child-Pugh classe B, n=8) étaient comparables à celles observées chez des volontaires sains. Cependant, les concentrations de darunavir libre étaient augmentées environ de 55% (Child-Pugh classe A) et de 100% (Child-Pugh classe B). La signification clinique de cette augmentation n’est pas connue, aussi, darunavir doit être utilisé avec prudence. L’effet d’une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du darunavir n’a pas été étudié (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

Grossesse et période post-partum

L’exposition au darunavir total et au ritonavir total, après la prise de darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour et darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, était généralement plus faible pendant la grossesse que pendant la période post-partum. Cependant, pour le darunavir non-lié (c’est-à-dire actif), les paramètres pharmacocinétiques étaient moins diminués pendant la grossesse que pendant la période post-partum, en raison d’une augmentation de la fraction non-liée du darunavir pendant la grossesse par rapport à la période postpartum.

Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse et la période post-partum

Pharmacocinétique du darunavir total (moyenne ± ET)

Deuxième trimestre de grossesse

(n=11)a

Troisième trimestre de grossesse

(n=11)

Période post-partum (6-12 semaines)

(n=11)

Cmax, ng/ml

4 601 ± 1 125

5 111 ± 1 517

6 499 ± 2 411

ASC12h, ng.h/ml

38 950 ± 10 010

43 700 ± 16 400

55 300 ± 27 020

Cmin, ng/mlb

1 980 ± 839,9

2 498 ± 1 193

2 711 ± 2 268

a n=10 pour l’ASC12h

b excluant la valeur de Cmin inférieure à la LIDQ, n=10 pour la période post-partum

Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse et la période post-partum

Pharmacocinétique du darunavir total (moyenne ± ET)

Deuxième trimestre de grossesse

(n=16)

Troisième trimestre de grossesse

(n=14)

Période post-partum (6-12 semaines)

(n=15)

Cmax, ng/ml

4 988 ± 1 551

5 138 ± 1 243

7 445 ± 1 674

ASC12h, ng.h/ml

61 303 ± 16 232

60 439 ± 14 052

94 529 ± 28 572

Cmin, ng/mla

1 193 ± 509

1 098 ± 609

1 572 ± 1 108

a n=12 pour la période post-partum, n=15 pour le deuxième trimestre et n=14 pour le troisième trimestre

Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l’ASC12h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 28%, 24% et 17% plus basses par rapport à la période postpartum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC12h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 19%, 17% plus basses et 2% plus élevées par rapport à la période post-partum.

Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 34%, 34% et 32% plus basses par rapport à la période postpartum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 31%, 35% et 50% plus basses par rapport à la période postpartum.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Des études de toxicologie chez l’animal ont été menées à des expositions allant jusqu’aux niveaux d’exposition cliniques avec le darunavir seul chez la souris, le rat et le chien et en association avec le ritonavir chez le rat et le chien.

Dans les études de toxicologie à dose répétée menées chez la souris, le rat et le chien, les effets du traitement par darunavir ont été limités. Chez le rongeur, les organes cibles identifiés ont été le système hématopoïétique, le système de la coagulation sanguine, le foie et la thyroïde. Une diminution variable mais limitée des paramètres liés aux globules rouges a été observée ainsi qu’une augmentation du temps de thromboplastine partielle activée

Des modifications ont été observées au niveau du foie (hypertrophie hépatocytaire, vacuolisation, augmentation des enzymes hépatiques) et de la thyroïde (hypertrophie folliculaire). Chez le rat, l’association de darunavir et de ritonavir a entraîné une faible augmentation de l’effet sur les paramètres érythrocytaires, le foie et la thyroïde et une augmentation de l’incidence de fibroses des îlots de Langerhans pancréatiques (chez le mâle uniquement) comparé au traitement par le darunavir seul. Chez le chien, aucune toxicité majeure ou aucun organe cible n’ont été identifiés à des doses correspondant à des expositions allant jusqu’aux niveaux d’exposition clinique à la dose recommandée.

Dans une étude menée chez le rat, le nombre de corps lutéaux et d’implantations a diminué en présence de maternotoxicité. En dehors de ces effets, aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité n’a été observé avec des doses de darunavir allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour et des niveaux d’exposition inférieurs (ASC diminuée de 0,5 fois) à ceux observés à la dose recommandée chez l’homme. Jusqu’à des doses similaires, il n’a pas été observé d’effet tératogène avec le darunavir administré seul chez le rat et le lapin ni chez la souris traitée en association avec le ritonavir. Les niveaux d’exposition étaient plus bas que ceux observés à la dose recommandée chez l’homme. Dans une étude de développement pré et postnatal chez le rat, le darunavir administré avec ou sans ritonavir a entraîné une diminution transitoire de la prise de poids de la progéniture pendant la période de pré-sevrage et un faible retard dans l’ouverture des yeux et des oreilles. Le darunavir associé au ritonavir a entraîné une diminution du nombre des rats nouveau-nés qui ont montré une réaction d’alarme au 15ème jour de l’allaitement et a entraîné une diminution de la survie des nouveau-nés pendant l’allaitement. Ces effets peuvent être secondaires à l’exposition des petits à la substance active via le lait et/ou une toxicité maternelle. Après le sevrage, aucune fonction n’a été modifiée par le darunavir administré seul ou en association avec le ritonavir. Chez les jeunes rats ayant reçu du darunavir jusqu’à l’âge de 23 à 26 jours, une augmentation de la mortalité a été observée, avec des convulsions chez certains animaux. Entre l’âge de 5 et 11 jours, l’exposition dans le plasma, le foie et le cerveau était considérablement plus élevée que chez les rats adultes après des doses comparables en mg/kg. Après l’âge de 23 jours, l’exposition était comparable à celle des rats adultes. L’augmentation de l’exposition était probablement due, au moins en partie, à l’immaturité des enzymes intervenant dans le métabolisme des médicaments chez les jeunes animaux. Aucune mortalité liée au traitement n’a été notée chez les jeunes rats ayant reçu la dose de 1 000 mg/kg de darunavir (dose unique) à l’âge de 26 jours ou la dose de 500 mg/kg (dose répétée) entre l’âge de 23 et 50 jours ; et les expositions et le profil de toxicité étaient comparables à ceux observés chez les rats adultes.

Compte-tenu des incertitudes concernant le niveau de développement de la barrière hématoencéphalique et des enzymes hépatiques chez l’Homme, darunavir associé au ritonavir à faible dose ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 3 ans.

Le risque carcinogène du darunavir a été évalué chez la souris et le rat par gavage oral sur une période allant jusqu’à 104 semaines. Des doses quotidiennes de 150, 450 et 1 000 mg/kg ont été administrées chez la souris et des doses de 50, 150 et 500 mg/kg ont été administrées chez le rat. Des augmentations dose-dépendantes de l’incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires ont été observées chez les mâles et les femelles des deux espèces. Des adénomes folliculaires thyroïdiens ont été relevés chez le rat mâle. L’administration de darunavir n’a pas entrainé d’augmentation statistiquement significative de l’incidence de tout autre néoplasme bénin ou malin chez la souris ou le rat. Les tumeurs hépatocellulaires et thyroïdiennes observées chez les rongeurs sont considérées comme étant d’une pertinence limitée pour l’homme. L’administration répétée de darunavir chez le rat a entraîné une induction enzymatique hépatique microsomale et une augmentation de l’élimination hormonale thyroïdienne, prédisposant le rat, mais pas l’Homme, à des néoplasmes thyroïdiens. Aux doses testées les plus élevées, les expositions systémiques (basées sur l’ASC) au darunavir ont été entre 0,4 et 0,7 fois (chez la souris) et entre 0,7 et 1 fois (chez le rat) celles observées chez l’Homme aux doses thérapeutiques recommandées.

Après 2 ans d’administration de darunavir à des niveaux d’exposition inférieurs ou égaux à ceux observés chez l’homme, des perturbations au niveau rénal ont été observées chez la souris (néphrose) et le rat (néphropathie chronique progressive).

Le darunavir ne s’est pas avéré être mutagène ou génotoxique au vu d’une batterie de tests in vitro et in vivo incluant le test bactérien de mutation inverse (Ames), le test d’aberration chromosomique sur lymphocytes humains et le test du micronucleus in vivo chez la souris.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Noyau du comprimé

Phase interne : Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, povidone K30, crospovidone, silice colloïdale anhydre.

Phase externe : Stéarate de magnésium.

Enrobage du comprimé (rouge) contenant : Alcool polyvinylique (E1203), macrogol (E1521), oxyde de fer rouge (E172), talc (E553b), dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

36 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Flacon plastique blanc, opaque, en polyéthylène haute densité avec un bouchon sécurité-enfant en polypropylène (PP) fermé par un opercule thermoscellé.

Boîte contenant un, deux ou trois flacons de 30 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

REDDY PHARMA SAS

9 AVENUE EDOUARD BELIN

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 301 575 7 2 : 30 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).

· 34009 550 584 7 2 : 60 comprimés pelliculés en flacon (PEHD). Boite de 2 flacons de 30 comprimés.

· 34009 550 584 8 9 : 90 comprimés pelliculés en flacon (PEHD). Boite de 3 flacons de 30 comprimés.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière.


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