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SOMATULINE L.P. 30 mg, poudre et solvant pour suspension injectable (I.M.) à libération prolongée - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 15/10/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

SOMATULINE L.P. 30 mg, poudre et solvant pour suspension injectable (IM) à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Acétate de lanréotide correspondant à lanréotide.................................................................... 0,03 g*

Pour un flacon

* Compte tenu des caractéristiques de la forme pharmaceutique chaque flacon contient une quantité d'acétate de lanréotide correspondant à 0,04 g de lanréotide.

Chaque flacon contient 2,64 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Poudre et solvant pour suspension injectable (IM) à libération prolongée.

Poudre : lyophilisat blanchâtre avec présence de bulles à la surface. La poudre est constituée de microsphères lyophilisées.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Traitement de l'acromégalie

Lorsque les taux circulants d'hormone de croissance (GH) et d’IGF-1 ne sont pas normalisés après chirurgie et/ou radiothérapie ou lorsque la chirurgie et/ou la radiothérapie ne peuvent pas être envisagés.

Traitement des symptômes cliniques des tumeurs carcinoïdes.

Traitement des adénomes thyréotropes primitifs responsables d’une hyperthyroïdie

En préparation ou en complément de la chirurgie et/ou de la radiothérapie, ou lorsque ces thérapeutiques ne sont pas appropriées.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Le traitement doit être adapté pour chaque patient, en milieu spécialisé.

Posologie

Compte tenu du caractère variable de la sensibilité des tumeurs aux analogues de la somatostatine, il est recommandé de commencer le traitement par une injection test pour évaluer la qualité de la réponse (sécrétion de GH, symptômes en rapport avec la tumeur carcinoïde, sécrétions tumorales...). Une non réponse à cette première injection doit remettre en cause l'intérêt du traitement.

Dans l'acromégalie

Le rythme d'administration de la forme à libération prolongée peut être fixé initialement à 1 injection intramusculaire tous les 14 jours. En cas de réponse insuffisante, jugée sur les taux d'hormone de croissance et d'IGF-1 (mesurés avant l'injection suivante), ce rythme peut être porté à 1 injection tous les 10 jours.

Dans les tumeurs carcinoïdes

Le rythme d'administration de la forme à libération prolongée peut être fixé initialement à 1 injection intramusculaire tous les 14 jours. En cas de réponse insuffisante, jugée sur les symptômes cliniques (flushes, selles diarrhéiques), ce rythme peut être porté à 1 injection tous les 10 jours.

Dans les adénomes thyréotropes primitifs responsables d’une hyperthyroïdie

Le rythme d'administration de la forme à libération prolongée peut être fixé initialement à 1 injection intramusculaire tous les 14 jours. En cas de réponse insuffisante, jugée sur les taux d’hormones thyroïdiennes et la TSH, ce rythme peut être porté à 1 injection tous les 10 jours.

Insuffisance rénale et/ou hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie (voir section 5.2).

Sujets âgés

Chez le sujet âgé, aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir section 5.2).

Pédiatrie

En l’absence de données de sécurité et d’efficacité, l’utilisation de SOMATULINE L.P. 30 mg n’est pas recommandée chez l’enfant et l’adolescent

Mode d’administration

SOMATULINE L.P. 30 mg doit être administré par voie intramusculaire, dans le quadrant supero-externe de la fesse.

Les injections intramusculaires seront réalisées alternativement du côté droit et du côté gauche.

Pour les instructions concernant la reconstitution du produit avant administration, son utilisation, sa manipulation et son élimination, voir section 6.6.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Hypersensibilité à la somatostatine ou aux peptides apparentés ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

· Le lanréotide peut diminuer la motilité de la vésicule biliaire et entraîner la formation de calculs. Un contrôle régulier des patients peut donc être nécessaire. Il est conseillé, lors des traitements prolongés, de pratiquer auparavant, et tous les 6 mois, une échographie de la vésicule biliaire (voir rubrique 4.8).

· Des études de pharmacologie animale et humaine ont montré que le lanréotide, comme la somatostatine et ses autres analogues, inhibe la sécrétion d’insuline et de glucagon. Ainsi, une hypoglycémie ou une hyperglycémie peuvent survenir chez les patients traités par lanréotide. La glycémie doit être surveillée lors de l’initiation du traitement par lanréotide et lors de toute modification de posologie. Le traitement antidiabétique sera adapté en conséquence. Chez le diabétique insulino-traité, les doses d'insuline seront a priori réduites de 25%, puis adaptées aux glycémies, qui devront être contrôlées attentivement chez ces patients dès l'instauration du traitement.

· Chez le patient acromégale traité par lanréotide, on a pu observer une légère diminution de la fonction thyroïdienne s’accompagnant rarement d’hypothyroïdie clinique. Un examen de la fonction thyroïdienne est recommandé selon la pertinence clinique.

· Chez l’acromégale et chez les patients présentant un adénome thyréotrope primitif, l’utilisation du lanréotide ne dispense pas de la surveillance du volume tumoral hypophysaire.

· Chez le patient sans pathologie cardiaque sous-jacente, le lanréotide peut entraîner une diminution du rythme cardiaque, sans atteindre nécessairement le seuil de bradycardie. En cas de problèmes cardiaques préexistants, une bradycardie sinusale peut survenir. Chez les patients souffrant de bradycardie, il convient d’être prudent lors de l’initiation du traitement par lanréotide (voir section 4.5).

· L'apparition d'une élévation franche et durable de la stéatorrhée justifie la prescription complémentaire d'extraits pancréatiques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Ciclosporine (voie orale)

Baisse des concentrations sanguines de ciclosporine (diminution de son absorption intestinale). Augmentation des doses de ciclosporine sous contrôle des concentrations plasmatiques et réduction de la posologie après l’arrêt du traitement.

+ Insuline, glitazones, répaglinide et sulfamides hypoglycémiants

Risque d’hypoglycémie ou d’hyperglycémie : diminution des besoins en traitement antidiabétique par diminution ou augmentation de la sécrétion de glucagon endogène.

Renforcer l’autosurveillance glycémique et adapter si besoin la posologie du traitement antidiabétique pendant le traitement par lanréotide.

· L’administration concomitante de médicaments induisant une bradycardie (ex : bétabloquants) peut avoir un effet additif sur la légère diminution du rythme cardiaque associée au lanréotide. Un ajustement posologique de ces médicaments peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).

· Selon des données limitées de la littérature, les analogues de la somatostatine peuvent diminuer la clairance métabolique des produits métabolisés par le système enzymatique cytochrome P450, ce qui pourrait être lié à la suppression de l’hormone de croissance. Cet effet ne pouvant être exclu avec le lanréotide, les médicaments métabolisés principalement par le CYP3A4 et possédant un faible index thérapeutique (ex : quinidine,) doivent être utilisés avec prudence.

Autres informations

Les interactions avec les médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques sont peu probables compte tenu de la liaison modeste du lanréotide aux protéines plasmatiques

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène lié au lanréotide au cours de l’organogénèse.

Il existe un nombre très limité de grossesses exposées au lanréotide. En conséquence, le lanréotide ne doit être utilisé au cours de la grossesse qu’en cas de stricte nécessité.

Allaitement

Il n’y a pas de données disponibles sur l’excrétion du lanréotide dans le lait maternel.

Comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, la prudence s’impose en cas d’administration du lanréotide au cours de l’allaitement.

Fertilité

Une diminution de la fertilité a été observée chez la rate en raison de l’inhibition de la sécrétion de GH, à des doses supérieures à celles utilisées chez l’homme en thérapeutique.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Bien qu’aucun effet sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines n’ait été établi, des vertiges ont été rapportés avec SOMATULINE LP 30 mg. En cas de survenue de tels effets, le patient doit s’abstenir de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques lors du traitement de l’acromégalie et des tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques par le lanréotide sont listés par classe-organe selon les fréquences suivantes : très fréquent (1/10) ; fréquent (1/100 à <1/10) ; peu fréquent (1/1000 à <1/100).

Les effets indésirables les plus fréquents lors du traitement par lanréotide sont les troubles gastro-intestinaux (le plus souvent diarrhée et douleurs abdominales, habituellement légères à modérées et transitoires), la lithiase biliaire (souvent asymptomatique) et les réactions au site d’injection (douleur, nodule et induration).

Le profil de tolérance observé dans toutes les indications est similaire.

Système Classe Organe

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100)

Expérience post-commercialisation (fréquence inconnue)

Infections et infestations

Abcès au site d’injection

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypoglycémie, appétit diminué**, hyperglycémie, diabète

Affections psychiatriques

Insomnie*

Affections du système nerveux

sensations vertigineuses, céphalées, léthargie**

Affections cardiaques :

bradycardie sinusale*

Affections vasculaires

bouffées de chaleur*

Affections gastro-intestinales

diarrhée, selles molles*, douleurs abdominales

nausées, vomissements, constipation, flatulence, distension abdominale, inconfort abdominal, dyspepsie, stéatorrhée**

décoloration des selles*

pancréatite

Affections hépatobiliaires

lithiase biliaire

dilatation biliaire*

cholécystite

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

douleurs musculo-squelettiques**, myalgie**

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

alopécie, hypotrichose*

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

asthénie, fatigue, réactions au point d’injection (douleur, induration, nodule, prurit)

Investigations

élévation des ALAT*, anomalies des ASAT et des ALAT*, élévation de la bilirubinémie*, élévation de la glycémie*, élévation de l’hémoglobine glycosylée*, perte de poids, enzymes pancréatiques diminuées**

élévation des ASAT*, élévation des phosphatases alcalines*, anomalies de la bilirubinémie*, diminution de la natrémie*

Affections du système immunitaire

réactions allergiques (incluant angio-œdème, anaphylaxie, hypersensibilité)

* sur la base d’un ensemble d’études effectuées dans l’acromégalie

** sur la base d’un ensemble d’études effectuées dans les tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

En cas de surdosage, un traitement symptomatique est recommandé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : antihormones de croissance, Code ATC : H01CB03

Le lanréotide est un octapeptide, analogue de la somatostatine naturelle. Comme la somatostatine, le lanréotide est un inhibiteur de différentes fonctions endocrines, neuroendocrines, exocrines et paracrines. Il présente une forte affinité pour les récepteurs à la somatostatine humaine (SSTR) 2 et 5 et une affinité faible pour les SSTR 1, 3 et 4. L’inhibition de l’hormone de croissance s’expliquerait principalement par cette activité au niveau des récepteurs SSTR 2 et 5.

Sa sélectivité marquée vis-à-vis de la sécrétion de l'hormone de croissance par rapport à celle de l'insuline en fait un produit adapté au traitement de l'acromégalie.

En inhibant la synthèse de l’hormone thyréotrope (TSH), le lanréotide permet également de normaliser la fonction thyroïdienne chez des patients porteurs d’adénomes thyréotropes sécrétants.

L'action inhibitrice du lanréotide sur la sécrétion exocrine intestinale, les hormones digestives et les mécanismes de prolifération cellulaire est particulièrement intéressante pour son application au traitement symptomatique des tumeurs endocrines digestives, notamment carcinoïdes.

Comme la somatostatine, le lanréotide a une action anti-sécrétoire exocrine générale. Il inhibe la sécrétion basale de motiline, de peptide inhibiteur gastrique et de polypeptide pancréatique, mais n’a pas d’action significative sur la sécrétion à jeun de sécrétine ou de gastrine. Le lanréotide inhibe l’augmentation du débit sanguin de l’artère mésentérique supérieure et de la veine porte en post-prandial. Le lanréotide diminue significativement la sécrétion hydro-électrolytique jéjunale (eau, sodium, potassium, chlorures) stimulée par la prostaglandine E1. Le lanréotide diminue les taux de prolactine chez les patients acromégales traités au long cours.

Le lanréotide est nettement plus actif que la somatostatine naturelle et présente une durée d'action beaucoup plus longue.

Une étude randomisée contre placebo a étudié les effets du lanréotide LP 30 mg administré en complément des traitements en cours (comprenant corticoïdes IV, inhibiteurs de la pompe à protons, antispasmodiques, antiémétiques et analgésiques), tous les 10 jours chez 80 patients présentant une occlusion intestinale haute d'origine maligne due à une carcinose péritonéale confirmée. Les patients étaient traités dans un contexte de soins palliatifs, présentaient au moins 2 épisodes de vomissement par jour ou étaient porteurs d’une sonde nasogastrique et étaient considérés inopérables à la suite d’un avis chirurgical récent. Les patients présentant une occlusion intestinale susceptible d’être d’origine non-maligne étaient exclus de l’étude.

L'objectif principal était d'évaluer la proportion de patients répondeurs 7 jours après injection unique de lanréotide LP 30 mg versus placebo. La réponse au traitement était définie par une fréquence des épisodes de vomissements ≤ 1 par jour pendant au moins 3 jours consécutifs ou une absence de récurrence des vomissements pendant au moins 3 jours consécutifs pour les sujets chez lesquels la sonde nasogastrique avait été retirée.

Dans la population en Intention de Traiter (ITT), le taux de répondeurs basé sur les fiches de suivi des patients évaluées au jour 7 a été plus élevé dans le groupe lanréotide que dans le groupe placebo mais la différence n’était pas statistiquement significative (41,9% [18/43] versus 29,7% [11/37], odds ratio = 1,75 [IC 95%: 0,68, 4,49, p = 0,24]).

Dans la population Per Protocole (PP), le taux de répondeurs basé sur les fiches de suivi des patients était significativement plus élevé dans le groupe lanréotide que dans le groupe placebo (respectivement 57,7% [15/26] et 30,4% [7/23], [OR = 3,60, IC 95% 1,03, 12,62, p = 0,045]).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Les paramètres pharmacocinétiques intrinsèques du lanréotide après administration intraveineuse chez le volontaire sain montrent que sa distribution extravasculaire est limitée, avec un volume de distribution à l’équilibre de 16,1 l. Sa clairance totale est de 23,7 l/h, sa demi-vie terminale de 1,14 heures et son temps de résidence moyen de 0,68 heures.

Au cours des études d’élimination, moins de 5 % du lanréotide était excrété par voie urinaire et moins de 0,5 % était retrouvé sous forme inchangée dans les fèces, indiquant une excrétion biliaire.

La cinétique plasmatique d’une dose unique de lanréotide à partir de SOMATULINE L.P. 30 mg, administré par voie intramusculaire chez le volontaire sain est caractérisée par une première phase de libération rapide, correspondant au relargage du peptide lié à la surface des microsphères, puis par une seconde phase de libération, suivie d'une décroissance très lente induite par la libération prolongée du principe actif capturé à l’intérieur des microparticules.

Après un premier pic sérique de 8,5 ± 4,7 ng/ml survenant 1 à 2 heures après administration, les taux sériques diminuent pendant 1 à 3 jours puis augmentent du jour 3 à 5 jusqu’au jour 14-21, marquant un pseudo-plateau, avec des taux sériques se situant majoritairement autour de 1 ng/ml au cours de cette période.

La libération prolongée se traduit par un temps de résidence moyen de 15,0 ± 1,6 jours et une demi-vie de 5,0 ± 2,3 jours.

Le profil pharmacocinétique observé chez le patient acromégale après administration d’une dose unique de SOMATULINE LP 30 mg est comparable à celui observé chez le volontaire sain.

Le profil pharmacocinétique a été également étudié après administrations répétées chez les patients acromégales. L’état d’équilibre est atteint après la 4ème administration consécutive, avec un pic de 10,9 ± 4,4 ng/ml observé environ 2 heures après administration, puis un pseudo-plateau suivi d’une cinétique de premier ordre. Les concentrations sériques minimum et moyenne à l’état d’équilibre sont respectivement de 2,2 ± 0,7 et 2,8 ± 0,8 ng/ml. Aucune accumulation significative n’est observée (Rac = 2,2).

Insuffisance hépatique/rénale :

En cas d’insuffisance rénale sévère, on observe une réduction de moitié environ de la clairance sérique totale du lanréotide, avec pour conséquence une augmentation de la demi-vie et l’ASC. En cas d’insuffisance hépatique modérée à sévère, on observe une diminution de la clairance de 30 %. Le volume de distribution et le temps de résidence moyen augmentent quel que soit le degré d’insuffisance hépatique.

Il n’est pas nécessaire de modifier la dose initiale en cas d’insuffisance hépatique ou rénale, dans la mesure où les concentrations sériques de lanréotide attendues chez ces patients restent dans la fourchette des concentrations bien tolérées chez le volontaire sain.

Sujets âgés :

Une augmentation de la demi-vie et du temps de résidence moyen est observée chez le sujet âgé comparativement aux sujets sains jeunes. Il n’est pas nécessaire de modifier la dose initiale chez le sujet âgé, dans la mesure où les concentrations sériques de lanréotide attendues chez ces patients restent dans la fourchette des concentrations bien tolérées chez le volontaire sain.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Au cours des études de cancérogénèse chez le rat et la souris, aucune modification néoplasique systémique n’a été observée à des doses supérieures à celles utilisées chez l’homme en thérapeutique. Une augmentation de l’incidence des tumeurs sous-cutanées a été observée au site d’injection, probablement en raison de la plus grande fréquence d’administration chez l’animal (quotidienne) que chez l’homme (administration mensuelle) et n’est donc pas pertinente en clinique.

Au cours des tests standard in vitro et in vivo, le lanréotide n’a pas montré de potentiel génotoxique.

La résorption des microsphères est complète en 45 - 60 jours.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Copolymères (lactide - glycolide et lactique - glycolique) ; mannitol ; carmellose sodique ; polysorbate 80.

Solvant : mannitol ; eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Les microsphères doivent être mises en suspension extemporanément en utilisant exclusivement la solution fournie dans le conditionnement.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

2 ans.

Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température comprise entre + 2°C et + 8° C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Poudre en flacon (verre) et 2 ml de solvant en ampoule (verre).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

La mise en suspension de la poudre dans le solvant spécifique doit être effectuée immédiatement avant l'injection, en agitant le flacon, doucement, 20 à 30 fois, jusqu'à l'obtention d'une suspension homogène ayant un aspect laiteux.

Celle-ci ne doit pas être mélangée à d'autres médicaments.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

IPSEN PHARMA

65 QUAI GEORGES GORSE

92100 BOULOGNE BILLANCOURT

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 337 352 3 4 : poudre en flacon (verre), + 2ml de solvant en ampoule (verre) boîte de 1 avec 1 seringue et 2 aiguilles ;

· 34009 337 354 6 3 : poudre en flacon (verre), + 2 ml de solvant en ampoule (verre) boîte de 2 avec 2 seringues et 4 aiguilles ;

· 34009 337 355 2 4 : poudre en flacon (verre), + 2 ml de solvant en ampoule (verre) boîte de 6 avec 6 seringues et 12 aiguilles.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.


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