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TRAMADOL BIOGARAN LP 150 mg, comprimé à libération prolongée - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 28/03/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

TRAMADOL BIOGARAN LP 150 mg, comprimé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Principe actif : Chlorhydrate de tramadol.

Un comprimé à libération prolongée contient 100 mg de chlorhydrate de tramadol.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé à libération prolongée contient 2,5 mg de lactose monohydraté (voir rubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé à libération prolongée.

Comprimé pelliculé rond, biconvexe, de couleur orange pâle, présentant le logo du fabricant sur l’une des faces, et la mention « T2 » sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Traitement des douleurs modérées à sévères.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

La dose devra être adaptée à l’intensité de la douleur et à la sensibilité individuelle de chaque patient. La dose antalgique efficace la plus faible doit généralement être choisie. Une dose quotidienne de 400 mg de tramadol ne doit pas être dépassée sauf circonstances cliniques particulières.

Sauf prescription contraire, TRAMADOL BIOGARAN LP devra être administré comme suit :

Adultes et adolescents âgés de plus de 12 ans

La dose initiale habituelle est de 50 à 100 mg de chlorhydrate de tramadol deux fois par jour, matin et soir. Si le niveau d’antalgie est insuffisant, la dose peut être portée à 150 mg ou 200 mg de chlorhydrate de tramadol, deux fois par jour (voir rubrique 5.1).

TRAMADOL BIOGARAN LP ne devra en aucun cas être administré pendant une durée supérieure à celle absolument nécessaire. Si un traitement au long cours de la douleur par TRAMADOL BIOGARAN LP est nécessaire, compte tenu de la nature et de la sévérité de la maladie, il convient de procéder à une surveillance soigneuse et régulière (en intercalant, si nécessaire, des pauses thérapeutiques) en vue de vérifier si, et dans quelle mesure, la poursuite du traitement est nécessaire.

Population pédiatrique

TRAMADOL BIOGARAN LP n’est pas approprié au traitement des enfants âgés de moins de 12 ans.

Patients âgés

Une adaptation posologique n’est habituellement pas nécessaire chez les patients âgés de moins 75 ans, en l’absence d’insuffisance hépatique ou rénale cliniquement avérée. Chez les patients âgés de plus de 75 ans, l’élimination du produit peut être retardée. C’est pourquoi l’intervalle posologique devra être allongé, si nécessaire, en fonction des besoins des patients.

Patients avec insuffisance rénale, sous dialyse et atteinte hépatique

Chez les patients souffrant d’insuffisance rénale et/ou hépatique, l’élimination du tramadol est retardée. Chez ces patients, l’intervalle posologique devra être allongé en fonction des besoins des patients. En cas d’insuffisance rénale sévère et/ou hépatique sévère, les comprimés à libération prolongée de TRAMADOL BIOGARAN LP ne sont pas recommandés.

Mode d’administration

Les comprimés ne devront pas être fractionnés ou mâchés et devront être pris entiers avec une quantité suffisante de boisson indépendamment des repas.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

TRAMADOL BIOGARAN LP est contre-indiqué :

· en cas d’hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· lors des intoxications aiguës par l’alcool, les hypnotiques, les analgésiques, les opioïdes ou les autres psychotropes,

· chez les patients qui sont traités simultanément ou qui ont été traités dans les 14 jours précédents par les inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.5),

· chez les patients épileptiques non contrôlés par un traitement,

· dans le traitement de sevrage des toxicomanes.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

TRAMADOL BIOGARAN LP devra être utilisé uniquement avec une prudence particulière chez les patients dépendant des opioïdes, chez les patients présentant un traumatisme crânien, un choc, une altération de l’état de conscience sans cause évidente, des troubles du centre ou de la fonction respiratoire ou une augmentation de la pression intracrânienne.

Chez les patients sensibles aux opioïdes, TRAMADOL BIOGARAN LP, ne devra être utilisé qu’avec prudence.

L’utilisation concomitante de TRAMADOL BIOGARAN LP et de sédatifs tels que les benzodiazépines ou autres médicaments apparentés, peut entraîner une sédation, une détresse respiratoire, un coma et la mort. En raison de ces risques, la prescription concomitante avec ces médicaments sédatifs doit être réservée aux patients pour lesquels d’autres options thérapeutiques ne sont pas possibles.

Si la décision de prescrire TRAMADOL BIOGARAN LP en même temps que des médicaments sédatifs est prise, la dose efficace la plus faible doit être utilisée et la durée d’association de ces traitements doit être aussi courte que possible.

Les patients doivent être suivis de près pour surveiller la survenue de signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation.

A cet égard, il est fortement recommandé d'informer les patients et leurs soignants afin qu’ils connaissent ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Une attention particulière devra être portée lors du traitement des patients souffrant d’insuffisance respiratoire ou traités par dépresseurs centraux (voir rubrique 4.5), ou si la dose recommandée est largement dépassée (voir rubrique 4.9), un risque de dépression respiratoire ne pouvant être exclu dans ces situations.

Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant du tramadol aux doses recommandées. Le risque de convulsions est accru si les doses de chlorhydrate de tramadol dépassent la limite supérieure de la dose quotidienne recommandée (400 mg). Le tramadol peut en outre accroître le risque de convulsions chez les patients prenant d’autres produits qui abaissent le seuil épileptogène (voir rubrique 4.5). Les patients épileptiques ou les patients susceptibles de présenter des convulsions ne devront être traités par tramadol qu’en cas de nécessité absolue.

Une tolérance, ainsi qu’une dépendance psychique et physique peuvent survenir, particulièrement après une utilisation au long cours. Chez les patients qui présentent une tendance à la toxicomanie ou à la dépendance, le traitement par TRAMADOL BIOGARAN LP ne devra être réalisé que pendant des durées brèves, sous surveillance médicale stricte.

En cas d’arrêt de traitement par tramadol, il est conseillé de réduire progressivement la dose afin d’éviter les symptômes de sevrage.

Le tramadol n’est pas approprié au traitement de substitution chez les patients présentant une dépendance aux opioïdes. Bien qu’agoniste des opioïdes, le tramadol ne peut pas corriger les symptômes de sevrage de la morphine.

Les comprimés à libération prolongée de TRAMADOL BIOGARAN LP contiennent du lactose. Leur utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Métabolisme par le CYP2D6

Le tramadol est métabolisé par l’intermédiaire d’une enzyme hépatique, le CYP2D6. En cas de déficit ou d’absence totale de cette enzyme chez le patient, l’effet analgésique attendu pourra ne pas être obtenu. Il est estimé que jusqu’à 7 % de la population caucasienne pourrait présenter ce déficit. Toutefois, si le patient est un métaboliseur ultra-rapide, il existe un risque, même à dose recommandée, de manifestation d’effets indésirables liés à la toxicité des opiacés.

Les symptômes généraux de toxicité des opiacés incluent une confusion mentale, une somnolence, une respiration superficielle, des pupilles contractées, des nausées, des vomissements, une constipation et une perte d’appétit. Dans les cas graves, les patients peuvent présenter les symptômes d’une défaillance circulatoire et respiratoire pouvant engager le pronostic vital et conduire à une issue fatale dans de très rares cas.

Les prévalences estimées de métaboliseurs ultra-rapides dans différentes populations sont résumées ci-dessous:

Population

Africain/Éthiopien

Afro-américain

Asiatique

Caucasien

Grec

Hongrois

Européen du Nord

% de prévalence

29 %

de 3,4 % à 6,5 %

de 1,2 % à 2 %

de 3,6 % à 6,5 %

6,0 %

1,9 %

de 1 % à 2 %

Utilisation postopératoire chez les enfants

La littérature rapporte des cas de tramadol administré à des enfants en postopératoire après une amygdalectomie et/ou une adénoïdectomie dans le cadre du traitement de l’apnée obstructive du sommeil, ayant mené à des événements indésirables rares mais pouvant engager le pronostic vital. L’administration de tramadol à des enfants pour le soulagement de douleurs postopératoires doit être sujette à la plus grande prudence et doit s’accompagner d’une étroite surveillance des symptômes en lien avec la toxicité des opiacés, notamment la dépression respiratoire.

Enfants présentant une fonction respiratoire altérée

L’utilisation du tramadol n’est pas recommandée chez les enfants présentant une fonction respiratoire altérée, notamment en cas de déficit neuromusculaire, d’affections cardiaques ou respiratoires sévères, d’infections des voies aériennes supérieures ou des poumons, de polytraumatismes ou d’interventions chirurgicales lourdes. Ces facteurs sont susceptibles d’aggraver les symptômes de toxicité des opiacés.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Ne pas associer TRAMADOL BIOGARAN LP aux inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.3).

Lors de l'utilisation de la péthidine durant les 14 jours qui suivent l'arrêt des IMAO, des interactions pouvant mettre en jeu le pronostic vital ont été observées : effet sur le système nerveux central et les fonctions respiratoire et cardio-vasculaire. Ces interactions ne peuvent pas être exclues lors de l'utilisation des IMAO et de TRAMADOL BIOGARAN LP.

L’administration concomitante de TRAMADOL BIOGARAN LP avec d’autres dépresseurs centraux, y compris l’alcool, peut potentialiser les effets sur le système nerveux central (voir rubrique 4.8).

L’utilisation concomitante d’opioïdes avec des médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison de l’effet cumulatif de dépression du système nerveux central. La dose et la durée de l'utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

Les études pharmacocinétiques, réalisées à ce jour, ont montré que l’administration concomitante ou antérieure de cimétidine (inhibiteur enzymatique) est peu susceptible de provoquer des interactions cliniquement pertinentes. L’administration simultanée ou antérieure de carbamazépine (inducteur enzymatique) peut réduire les effets analgésiques et raccourcir la durée d’action du tramadol.

Le tramadol peut provoquer des convulsions et accroître le potentiel épileptogène des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques et d’autres médicaments abaissant le seuil épileptogène (tels que le bupropion, la mirtazapine et le tetrahydrocannabinol).

L’utilisation concomitante du tramadol avec des médicaments sérotoninergiques tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), les inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.3), les antidépresseurs tricycliques et la mirtazapine peut entrainer une toxicité sérotoninergique. La présence d’un syndrome sérotoninergique est probable si l’un des symptômes suivants est observé :

· Clonus spontané,

· Clonus inductible ou oculaire accompagné d’agitation ou de diaphorèse,

· Tremblement et hyperréflexie,

· Hypertonie et température corporelle > 38°C et clonus inductible ou oculaire.

L’arrêt des substances sérotoninergiques permet habituellement d’obtenir une amélioration rapide. Le traitement dépend du type et de la sévérité des symptômes.

Prendre en compte l’association avec les dérivés de la coumarine (par exemple la warfarine) en raison de l’augmentation de l’INR et de l’apparition d’ecchymoses et de saignements importants rapportées chez certains patients.

D’autres médicaments, connus pour inhiber le CYP3A4 tels que le kétoconazole et l’érythromycine, pourraient inhiber le métabolisme du tramadol (N-déméthylation) et probablement également le métabolisme du métabolite O-déméthylé actif. L’importance clinique d’une telle interaction n’a pas fait l’objet d’études (voir rubrique 4.8).

Dans un nombre limité d’études, l’utilisation en pré ou post-opératoire de l’anti-émétique antagoniste des récepteurs 5HT3, l’ondansetron, a nécessité l’augmentation des doses de tramadol chez les patients traités pour des douleurs post-opératoires.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Les études animales, utilisant le tramadol, ont montré à des doses très élevées des effets sur le développement des organes, l’ossification et la mortalité néonatale. Aucun effet tératogène n’a été mis en évidence. Le tramadol traverse la barrière placentaire. On ne dispose pas de preuves suffisantes, concernant la sécurité d’emploi du tramadol pendant la grossesse dans l’espèce humaine. TRAMADOL BIOGARAN LP ne doit donc pas être utilisé chez les femmes enceintes.

Administré avant ou pendant l’accouchement, le tramadol ne modifie pas la contractilité utérine. Le tramadol peut provoquer chez les nouveau-nés des modifications de la fréquence respiratoire, qui sont généralement sans conséquences cliniques préjudiciables. Une utilisation prolongée pendant la grossesse peut entrainer un syndrôme de sevrage chez le nouveau-né.

Allaitement

Environ 0,1% de la dose de tramadol administrée à la mère est excrété dans le lait maternel. Durant la période du post-partum immédiat, une prise orale quotidienne jusqu’à 400 mg de tramadol par la mère correspond à une quantité moyenne de tramadol ingérée par le nourrisson allaité de 3% de la dose prise par la mère ajustée au poids corporel. Ainsi, il convient soit de ne pas utiliser le tramadol pendant la lactation, soit d’interrompre l’allaitement lors d’un traitement par tramadol. L’interruption de l’allaitement n’est généralement pas nécessaire à la suite d’une prise unique de tramadol.

Fertilité

Les études après-commercialisation n’ont pas mis en évidence d’effet du tramadol sur la fertilité. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet du tramadol sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Même pris en respectant les recommandations, TRAMADOL BIOGARAN LP peut entraîner des effets à type de somnolence, vertige, et peut par conséquent diminuer les réactions des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machines. Cette considération s’applique en particulier en cas d’association avec l’alcool ou d’autres psychotropes.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des nausées et des vertiges qui sont observés chez plus de 10 % des patients.

Les fréquences sont définies comme suit :

Très fréquents : ≥1/10

Fréquents : ≥1/100 à <1/10

Peu fréquents : ≥1/1000 à <1/100

Rares : ≥1/10000 à <1/1000

Très rares : <1/10000

Fréquence indéterminée : fréquence ne pouvant pas être estimée à partir des données disponibles.

Troubles du système immunitaire

· Rares : réactions allergiques (par exemple, dyspnée, bronchospasme, sifflement, œdème de Quincke) et anaphylaxie.

Troubles cardiaques

· Peu fréquents : effets sur la régulation cardiovasculaire (palpitations, tachycardie). Ces effets indésirables peuvent survenir en particulier après une administration intraveineuse et chez les patients soumis à un stress physique.

· Rares : bradycardie.

Investigations

· Rares : augmentation de la pression artérielle.

Troubles vasculaires

· Peu Fréquents : effets sur la régulation cardiovasculaire (hypotension orthostatique ou collapsus cardiovasculaire). Ces effets indésirables peuvent survenir en particulier après une administration intraveineuse et chez les patients soumis à un stress physique.

Troubles du système nerveux

· Très fréquents : vertiges

· Fréquents : céphalées, somnolence

· Rares : paresthésie, tremblements, convulsions, contractions musculaires involontaires, anomalie de la coordination, syncope, troubles de l’élocution.

Des convulsions sont survenues principalement après administration de doses élevées de tramadol ou après un traitement concomitant par des médicaments qui peuvent abaisser le seuil convulsivant (voir rubrique 4.4 et 4.5).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

· Rares : modification de l’appétit

· Fréquence indéterminée : hypoglycémie.

Troubles psychiatriques

· Rares : hallucinations, confusion, troubles du sommeil, délire, anxiété et cauchemars. On peut également observer après l'administration de TRAMADOL BIOGARAN LP différents effets secondaires psychiques dont l'intensité et la nature varient d'un patient à l’autre (en fonction de la réactivité individuelle et de la durée du traitement). Ceci inclut des troubles de l'humeur (habituellement une exaltation, occasionnellement une dysphorie), des modifications de l'activité (habituellement diminution de l'activité, occasionnellement un accroissement) et des modifications des capacités cognitive et sensorielle (par exemple, la capacité décisionnelle, des troubles de la perception). Une dépendance peut apparaître.

Des symptômes de sevrage, analogues à ceux notés lors d'un sevrage aux opiacés, peuvent survenir tels que agitation, anxiété, nervosité, insomnie, hyperkinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux.

D’autres symptômes ont été très rarement rapportés lors de l’arrêt du traitement par tramadol, incluant : attaque de panique, anxiété sévère, hallucinations, paresthésies, acouphènes, autres troubles inhabituels du SNC (comme par exemple confusion, délire, dépersonnalisation, déréalisation, paranoïa).

Troubles visuels

· Rares : myosis, vision floue, mydriase

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

· Rares : dépression respiratoire, dyspnée.

Une dépression respiratoire peut survenir si les doses administrées dépassent largement les doses recommandées, et si d'autres médicaments dépresseurs centraux sont administrés de façon concomitante (voir rubrique 4.5).

L'aggravation d'un asthme a été également signalée, bien qu'aucune relation de causalité n'ait été établie.

Troubles gastro-intestinaux

· Très fréquents : nausées

· Fréquents : constipation, sécheresse de la bouche, vomissements

· Peu fréquents : haut-le-cœur, inconfort gastro-intestinal (sensation de pesanteur gastrique, flatulences), diarrhées.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

· Fréquents : hyperhidrose

· Peu fréquents : réactions cutanées (par exemple, prurit, éruption cutanée, urticaire).

Troubles musculo-squelettiques

· Rares : faiblesse musculaire

Troubles hépato-biliaires

· Dans quelques cas isolés, une augmentation des enzymes hépatiques a été rapportée lors de l'utilisation thérapeutique du tramadol.

Troubles urinaires et rénaux

· Rares : troubles mictionnels (dysurie et rétention urinaire)

Troubles généraux

· Fréquents : asthénie

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Symptômes

En principe, lors d’une intoxication par le tramadol, des symptômes analogues à ceux provoqués par d’autres analgésiques à action centrale (opioïdes) sont attendus. Il s’agit en particulier d’un myosis, de vomissements, d’un collapsus cardiovasculaire, de troubles de la conscience allant jusqu’au coma, de convulsions et d’une dépression respiratoire allant jusqu’à l’arrêt respiratoire.

Traitement

Prendre les mesures d’urgences générales habituelles. Assurer la liberté des voies respiratoires (aspiration), maintenir la ventilation et la circulation en fonction des symptômes. L’antidote en cas de dépression respiratoire est la naloxone. En expérimentation animale, la naloxone n’a exercé aucun effet sur les convulsions. Dans de tels cas, du diazépam devra être administré par voie intraveineuse.

En cas d’intoxication par des formes orales, l’élimination gastro-intestinale au charbon actif ou par lavage gastrique est recommandée uniquement dans les 2 heures après la prise de tramadol. Passé ce délai, une décontamination gastro-intestinale peut-être utile en cas d’intoxication par des quantités exceptionnellement importantes de tramadol ou par des formes à libération prolongée.

Le tramadol est épuré très faiblement du sérum par hémodialyse ou par hémofiltration. C’est pourquoi le traitement d’une intoxication aiguë au TRAMADOL BIOGARAN LP à l’aide d’une hémodialyse ou d’une hémofiltration seule n’est pas approprié à une désintoxication.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : autres opioïdes, code ATC : N02AX02.

Le tramadol est un analgésique opioïde à action centrale. Il s’agit d’un agoniste pur et non sélectif des récepteurs morphiniques µ, d, et k, avec une affinité plus élevée pour les récepteurs µ. D’autres mécanismes qui contribuent aux effets analgésiques du produit, sont l’inhibition de la recapture neuronale de la noradrénaline et l’augmentation de la libération de la sérotonine.

Le tramadol a un effet antitussif. A l’inverse de la morphine, une large gamme de doses analgésiques de tramadol ne présente pas d’effet dépresseur respiratoire. La motilité gastro-intestinale est également moins affectée. Les effets sur le système cardiovasculaire ont tendance à être peu marqués. La puissance du tramadol serait de 1/10 (un dizième) à 1/6 (un sizième) de celle de la morphine.

Population pédiatrique

Les effets d’une administration orale ou parentérale de tramadol ont été étudiés dans des essais cliniques ayant inclus plus de 2000 patients dans la population pédiatrique (du nouveau-né à l’âge de 17 ans). Les indications étudiées au cours de ces essais comprenaient le traitement des douleurs post-chirurgicales (principalement abdominales), des douleurs d’extractions dentaires chirurgicales, ou suite à des fractures, des brûlures ou des traumatismes ainsi que d'autres situations douloureuses pouvant nécessiter un traitement antalgique pendant au moins 7 jours.

A des posologies allant jusqu'à 2 mg/kg en dose unique ou 8 mg/kg par jour en doses multiples (sans dépasser la dose maximale de 400 mg par jour), l'efficacité du tramadol a été jugée supérieure à celle du placebo, et supérieure ou égale à celle du paracétamol, de la nalbuphine, de la péthidine ou de la morphine à faible dose. Ces essais ont confirmé l'efficacité du tramadol. Le profil de tolérance du tramadol était similaire chez les patients adultes et les patients pédiatriques âgés de plus de 1 an (voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Plus de 90 % du TRAMADOL BIOGARAN LP est absorbé après administration orale. La biodisponibilité absolue moyenne est approximativement de 70 %, indépendamment de la prise concomitante d’aliments. La différence entre le tramadol absorbé et le tramadol disponible non métabolisé est probablement due au faible effet de premier passage. L’effet de premier passage après administration orale est au maximum de 30 %.

Le tramadol présente une forte affinité tissulaire (Vd.b = 203 ± 40 litres). La liaison aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 20 %.

Après administration de 100 mg de TRAMADOL BIOGARAN LP, la concentration plasmatique maximale Cmax de 141 ± 40 ng/ml est atteinte au bout de 4,9 heures. Une Cmax de 260 ± 62 ng/ml est atteinte 4,8 heures après l’administration de TRAMADOL BIOGARAN LP 200 mg.

Le tramadol traverse la barrière hémato-encéphalique et le placenta. De très faibles quantités du principe actif et de son dérivé O-desméthylé sont retrouvées dans le lait maternel (respectivement 0,1 % et 0,02 % de la dose administrée).

La demi-vie d’élimination t1/2b est de l’ordre de 6 heures, indépendamment des modalités d’administration. Elle peut être prolongée d’un facteur d’environ 1,4 chez les patients âgés de plus de 75 ans.

Chez l’homme, le tramadol est métabolisé principalement par une N- et une O-déméthylation et une conjugaison des produits de l’O-déméthylation avec l’acide glucuronique. Seul l’O-desméthyltramadol est actif sur le plan pharmacologique. Il existe des différences quantitatives interindividuelles considérables entre les autres métabolites. Onze métabolites ont été retrouvés à ce jour dans les urines. Les expérimentations animales ont montré que l’O-desméthyltramadol est plus puissant que la molécule-mère d’un facteur de 2 à 4. Sa demi-vie t1/2b (6 volontaires sains) est de 7,9 heures (extrêmes de 5,4 à 9,6 heures) et approximativement identique à celle du tramadol.

L’inhibition de l’un des deux cytochromes CYP3A4 et CYP2D6 participant à la biotransformation du tramadol peut modifier la concentration plasmatique du tramadol ou de l’un de ses métabolites actifs.

Le tramadol et ses métabolites sont excrétés pratiquement complètement par voie rénale. L’excrétion urinaire cumulée est de 90 % de la radioactivité totale de la dose administrée. En cas d’insuffisance hépatique ou rénale, la demi-vie peut être légèrement prolongée. Chez des patients présentant une cirrhose du foie, des demi-vies d’élimination de 13,3 ± 4,9 heures (tramadol) et de 18,5 ± 9,4 heures (O-desméthyltramadol) ont été observées, avec dans un cas extrême des demi-vies d’élimination respectives de 22,3 heures et de 36 heures. Chez les insuffisants rénaux (clairance de la créatinine < 5 ml/min), les valeurs observées étaient respectivement de 11 ± 3,2 heures et de 16,9 ± 3 heures, avec dans un cas extrême des valeurs correspondantes de 19,5 heures et de 43,2 heures.

Le tramadol présente un profil pharmacocinétique linéaire à l’intérieur de l’intervalle posologique thérapeutique.

La relation entre les concentrations sériques et les effets analgésiques est dose-dépendante, mais varie considérablement dans certains cas isolés. Une concentration sérique de 100 à 300 ng/ml est habituellement efficace.

Population pédiatrique

Les profils pharmacocinétiques du tramadol et de l’O-desméthyltramadol après administration par voie orale d’une dose unique et de doses multiples à des patients âgés de 1 à 16 ans sont généralement similaires à ceux observés chez l’adulte après ajustement de la dose au poids corporel, mais avec une variabilité plus élevée chez les patients âgés de 8 ans et moins.

Concernant les enfants âgés de moins de 1 an, les profils pharmacocinétiques du tramadol et de l’O-desméthyltramadol ont été étudiés, mais n'ont pas été entièrement caractérisés. Les données pour ce groupe d'âge issues des études cliniques indiquent que le taux de formation de l’O-desméthyltramadol via le cytochrome CYP2D6 augmente de manière continue chez le nouveau-né, alors que les niveaux d'activité du CYP2D6 de l’adulte ne seraient atteints qu’à l’âge de 1 an environ. En outre, l’immaturité des systèmes de glucuronidation et de la fonction rénale peuvent entraîner une élimination lente et l'accumulation de l’O-desméthyltramadol chez les enfants de moins de 1 an.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Après administration orale et parentérale répétée de tramadol pendant 6 à 26 semaines chez le rat et chez le chien et après administration orale pendant 12 mois chez le chien, les examens hématologiques, biochimiques et histologiques n’ont montré aucun signe en faveur de modifications liées au principe actif. Des manifestations neurologiques centrales sont survenues uniquement après des doses élevées, considérablement supérieures aux doses thérapeutiques : agitation, salivation, convulsions et réduction de la prise de poids. Les rats et les chiens ont respectivement toléré des doses orales de 20 mg/kg et 10 mg/kg, et les chiens des doses rectales de 20 mg/kg, sans présenter de réactions anormales.

Chez le rat, des posologies de tramadol supérieures ou égales à 50 mg/kg/jour ont provoqué des effets toxiques chez les rates gestantes et un accroissement de la mortalité néonatale. On a observé dans la descendance des retards de croissance sous forme d’anomalies de l’ossification et des retards à l’ouverture vaginale et oculaire.

La fertilité des animaux mâles et femelles n’a pas été altérée.

Chez le lapin, on a mis en évidence des effets toxiques chez les mères à partir de doses de 125 mg/kg et des anomalies squelettiques dans la descendance.

Un effet mutagène a été observé dans certains tests in vitro. Les études in vivo n’ont pas montré de tels effets. Au stade des connaissances actuelles, le tramadol peut être considéré comme non mutagène.

Des études évaluant le potentiel cancérogène du chlorhydrate de tramadol ont été conduites chez le rat et la souris. Dans l’étude chez le rat, aucune augmentation de l’incidence des tumeurs liées au principe actif n’a été rapportée. Dans l’étude chez la souris, ont été observées une augmentation de l’incidence des adénomes hépatocellulaires chez les mâles (augmentation dose-dépendante non significative à partir de 15 mg/kg) et une augmentation de l’incidence des tumeurs pulmonaires chez les femelles pour tous les groupes traités (augmentation significative, mais non dose-dépendante).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Noyau :

Cellulose microcristalline, hypromellose 100 000 mPa’s, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.

Pelliculage :

Hypromellose 6 mPa’s, lactose monohydraté, macrogol 6000, propylèneglycol, talc, dioxyde de titane (E 171), laque aluminique de jaune de quinoléine (E104), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

Pour flacons et plaquettes: Avant ouverture: 5 ans.

Pour flacons seulement: après ouverture : 2 mois (sans dépasser la date de péremption).

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Flacons et plaquettes: ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation (avant ouverture).

Flacons seulement : après ouverture, conserver le flacon soigneusement fermé à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Plaquettes PVC-PVDC/Aluminium ou Polypropylène/Aluminium.

Boites de 10, 20, 30, 50, 60, 100 ou 150 (10x15) comprimés à libération prolongée.

Flacon (PEHD) avec bouchon (PP).

Boites de 30 et 500 comprimés.

Toutes présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

LABORATOIRES GRÜNENTHAL

IMMEUBLE EUREKA

19, RUE ERNEST RENAN

CS90001

92024 NANTERRE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 382 220 50: 10 comprimés sous plaquettes (PVC-PVDC/Aluminium).

· 34009 382 221 1 1 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC-PVDC/Aluminium).

· 34009 382 222 8 9 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC-PVDC/Aluminium).

· 34009 382 223 4 0 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC-PVDC/Aluminium).

· 34009 382 224 0 1 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC-PVDC/Aluminium).

· 34009 382 225 7 9: 100 comprimés sous plaquettes (PVC-PVDC/Aluminium).

· 34009 5715382 3: 150comprimés sous plaquettes (PVC-PVDC/Aluminium).

· 34009 382 226 3 0 : 10 comprimés sous plaquettes (Polypropylène/Aluminium).

· 34009 382 228 6 9: 20 comprimés sous plaquettes (Polypropylène/Aluminium).

· 34009 382 229 2 0: 30 comprimés sous plaquettes (Polypropylène/Aluminium).

· 34009 382 230 0 2 : 50 comprimés sous plaquettes (Polypropylène/Aluminium).

· 34009 382 231 7 0: 60 comprimés sous plaquettes (Polypropylène/Aluminium).

· 34009 382 232 3 1 : 100 comprimés sous plaquettes (Polypropylène/Aluminium).

· 34009 571 539 9 1 : 150 comprimés sous plaquettes (Polypropylène/Aluminium).

· 34009 300 141 1 0 : 30 comprimés en flacon (PEHD) avec bouchon (PP).

· 34009 550 049 6 7: 500 comprimés en flacon (PEHD) avec bouchon (PP).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I


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