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MINIRIN 4 microgrammes/mL, solution injectable - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 07/08/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

MINIRIN 4 microgrammes/mL, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Acétate de desmopressine trihydraté....................................................................... 4 microgrammes

(équivalent à 3,56 microgrammes de desmopressine)

Pour 1 mL

Excipient à effet notoire : ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose administrée, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution injectable.

Solution limpide et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

· Traitement du diabète insipide d'origine centrale pitresso-sensible.

· Etude du pouvoir de concentration du rein.

· Traitement correcteur et préventif des accidents hémorragiques observés dans les affections suivantes :

o hémophilie A modérée et atténuée (taux de facteur VIII supérieur à 5 %) ;

o maladie de Willebrand en dehors des formes sévères ou de type IIB ;

o allongement inexpliqué du temps de saignement en particulier au cours de l'insuffisance rénale chronique ;

o complications des traitements anti-agrégants plaquettaires.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Population adulte

Traitement du diabète insipide d'origine centrale pitresso-sensible

La dose totale journalière varie généralement de 1 à 4 µg (0,25 à 1 mL), administrée en une ou deux injections par jour.

La posologie doit être adaptée à chaque patient en fonction des effets de différentes doses sur l’osmolalité urinaire et la diurèse.

MINIRIN solution injectable peut être utilisé lorsque l’administration par voie endonasale ou orale est inadaptée (diabète insipide post neurochirurgical ou post-traumatique). En cas de diabète insipide contrôlé par MINIRIN par voie endonasale, la dose de MINIRIN solution injectable, d'efficacité comparable, est égale à un dixième environ de celle administrée par voie endonasale.

MINIRIN solution injectable est habituellement administré par voie intraveineuse mais si nécessaire peut également être administré par voie sous-cutanée ou intramusculaire.

Etude du pouvoir de concentration du rein

MINIRIN solution injectable peut être administré par voie intramusculaire ou sous-cutanée, en dose unique.

La dose préconisée est de 4 µg si le poids est supérieur à 50 kg.

En raison du risque de rétention hydrique, une restriction hydrique doit être observée (voir rubrique 4.4).

Pour la mesure de l’osmolalité les urines collectées dans l’heure suivant l’administration de MINIRIN solution injectable doivent être jetées. Dans les 8 heures suivantes, les urines sont collectées deux fois.

Traitement correcteur et préventif des accidents hémorragiques (voir rubrique 4.1)

MINIRIN solution injectable doit être administré en perfusion intraveineuse lente (15 à 30 minutes), la dose totale devant être diluée dans 50 à 100 mL de sérum physiologique. La posologie est de 0,3 µg/kg de poids corporel ; elle doit être réduite à 0,2 µg/kg chez le sujet âgé ou présentant des troubles cardiovasculaires.

En cas de traitement préventif, l'administration doit avoir lieu immédiatement avant l'acte chirurgical.

Si une augmentation suffisante du facteur VIII est observée après la première administration de MINIRIN solution injectable, les administrations peuvent être répétées 1 à 2 fois toutes les 12 à 24 heures tant que la prophylaxie est jugée nécessaire, sous réserve de contrôles répétés du taux du facteur VIII. Des administrations répétées ultérieures peuvent entraîner une diminution de l’effet.

Si l’augmentation du facteur VIII est insuffisante après la perfusion de MINIRIN solution injectable, le traitement doit être complété par une administration de facteur VIII concentré.

L’effet de la desmopressine sur le temps de saignement doit, si possible, être évalué individuellement avant traitement:

Les concentrations plasmatiques du facteur VIII:C et du facteur de Willebrand vWF:Ag augmentent sensiblement après l’administration de desmopressine. Cependant, il n'a pas été possible d'établir une corrélation entre la concentration plasmatique de ces facteurs et le temps de saignement, avant ou après l’administration de desmopressine. L'effet de la desmopressine sur le temps de saignement doit donc, si possible, être évalué individuellement.

La mesure du temps de saignement doit être aussi normalisée que possible, la détermination du temps de saignement et des taux plasmatiques des facteurs de coagulation doit être réalisée en collaboration avec des laboratoires et/ou services spécialisés.

Populations particulières

Insuffisance rénale

MINIRIN solution injectable doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou sévère (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Un ajustement de la dose n’est pas nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Traitement du diabète insipide d'origine centrale pitresso-sensible

La posologie journalière est à adapter à chaque patient et varie généralement :

· chez l’enfant de moins d’un an : l’expérience de traitement est limitée. L’expérience clinique indique que le traitement doit être débuté avec une dose initiale de 0,05 µg (0,0125 mL). La dose doit ensuite être titrée selon la diurèse et la balance électrolytique du patient.

MINIRIN solution injectable est habituellement administré par voie intraveineuse mais si nécessaire peut également être administré par voie sous-cutanée ou intramusculaire.

· chez l’enfant de plus d'un an : la dose totale journalière est de de 0,1 à 1 µg (0,025 à 0,25 mL) administrée en une à deux injections par jour.

Etude du pouvoir de concentration du rein


MINIRIN solution injectable peut être administré en une seule injection par voie intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée. Les doses préconisées sont :

· Pour les enfants en dessous de 1 an : 0,4 µg (0,1 mL) administré en une seule injection.

· Pour les enfants de plus de 1 an : 1 à 2 µg (0,25 à 0,5 mL) administré en une seule injection.

Pour les enfants de moins de 2 ans, le test du pouvoir de concentration du rein doit être réalisé dans un hôpital sous contrôle strict. En raison du risque de rétention hydrique, une restriction hydrique est recommandée (voir rubrique 4.4).

Pour la mesure de l’osmolalité, les urines collectées dans l’heure suivant l’administration de MINIRIN solution injectable doivent être jetées. Dans les 8 heures suivantes, les urines sont collectées deux fois.

Mode d’administration

MINIRIN solution injectable peut être administré par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire.

Ne pas utiliser la voie intramusculaire pour le traitement des accidents hémorragiques.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Polydipsie ou potomanie (avec production d’urine excédant 40 mL/kg/24h).

Antécédent d’angor instable et/ou d’insuffisance cardiaque connue ou suspectée

Hyponatrémie connue.

Syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH).

Maladie de Willebrand de type IIB (en raison du risque de thrombocytopénie).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Mises en garde spéciales

Préparation pour administration parentérale seulement.

Lorsque MINIRIN solution injectable est prescrit, il est recommandé de maintenir l’équilibre hydro- électrolytique (bilan rigoureux des entrées et des sorties hydriques). Une surveillance régulière du poids et de la natrémie est nécessaire. Le traitement, sans réduction concomitante de l'ingestion de liquide, peut entraîner une rétention hydrique et/ou une hyponatrémie accompagnée ou non de signes ou de symptômes d’alarme (voir rubrique 4.8).

S’il y a une augmentation progressive du poids corporel, une diminution de la natrémie en dessous de 130 mmol/L ou une osmolalité plasmatique en dessous de 270 mOsm/kg de poids corporel, la prise de liquide doit être réduite de manière drastique et l’administration de MINIRIN solution injectable interrompue.

La pression artérielle doit être contrôlée attentivement en relation avec l’administration de MINIRIN solution injectable.

Etude du pouvoir de concentration du rein

Les apports liquidiens doivent être contrôlés le jour de l'épreuve :

· chez les enfants de moins de 2 ans, ils doivent être modulés en fonction de l'importance prévue d'un éventuel trouble de la concentration. Le test du pouvoir de concentration du rein doit être réalisé dans un hôpital sous contrôle strict.

· Chez les patients présentant des troubles cardiovasculaires

Le poids doit être contrôlé toutes les 3 heures pendant 24 heures chez les enfants de moins de 2 ans. En cas de prise de poids supérieure à 2,5% du poids initial, il convient de supprimer tout apport liquidien.

Cette épreuve peut être conduite en ambulatoire sauf chez les enfants de moins de 2 ans, pour qui elle doit être effectuée en milieu hospitalier.

Un délai de 48 heures sera à respecter avant de répéter éventuellement l'étude du pouvoir de concentration du rein.

Traitement correcteur et préventif des accidents hémorragiques (voir rubrique 4.1)

En raison de la variabilité des réponses individuelles, effectuer, 1 ou 2 semaines avant l'intervention chirurgicale, un test d'efficacité permettant de vérifier la correction du temps de saignement et pour l'hémophile, l'élévation du facteur VIII.

Les avantages de la desmopressine par rapport à d'autres thérapies hémostatiques doivent être soigneusement évalués dans les situations où une hémostase prolongée est nécessaire, dont un saignement postopératoire actif et un saignement des varices chez les patients atteints de cirrhose.

MINIRIN solution injectable ne réduit pas le temps de saignement en cas de thrombocytopénie.

Précautions d'emploi

Toute dysfonction vésicale sévère ou obstruction sphinctérienne doit être évaluée avant de débuter un traitement du diabète insipide d'origine centrale pitresso-sensible.

Des précautions doivent être prises dans les cas suivants afin de prévenir une hyponatrémie, notamment un contrôle soigneux de la restriction liquidienne et un contrôle plus fréquent du taux sérique de sodium:

·

· Chez les patients à risque d’hypertension intracrânienne (HTIC) Les enfants, les personnes âgées et les patients dont la natrémie se situe à la limite inférieure de la normale présentent un risque accru d’hyponatrémie.

· Chez les patients lorsque la desmopressine est co-administrée avec d’autres médicaments pouvant affecter l’équilibre hydroélectrolytique (voir rubrique 4.5).

· Des précautions doivent être prises chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine en dessous de 50 mL/min, voir rubrique 5.2).

Le traitement par MINIRIN solution injectable doit être interrompu ou ajusté lors d’affections intercurrentes caractérisées par un déséquilibre hydrique et/ou électrolytique (infection systémique, fièvre, gastro-entérite), mais aussi en cas de saignements excessifs. L’équilibre hydroélectrolytique doit être étroitement surveillé.

En cas d'insuffisance corticotrope, celle-ci doit être corrigée avant le début du traitement et pendant toute sa durée, afin d'éviter la survenue d'une intoxication par l'eau avec hyponatrémie.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Certains médicaments sont plus fréquemment impliqués dans la survenue d’une hyponatrémie. Ce sont les diurétiques, la desmopressine, les antidépresseurs inhibant la recapture de la sérotonine, la carbamazépine et l’oxcarbazépine. L’association de ces médicaments majore le risque d’hyponatrémie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Les données sur l’utilisation de la desmopressine chez la femme enceinte sont trop limitées pour évaluer un effet malformatif ou foetotoxique.
Des précautions doivent être prises lors de la prescription de MINIRIN solution injectable aux femmes enceintes.

Les données sur l’utilisation de la desmopressine chez la femme enceinte sont trop limitées pour évaluer un effet malformatif ou foetotoxique.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet sur la reproduction (voir rubrique 5.3)

En conséquence, la desmopressine ne doit utiliser au cours de la grossesse qu’en cas d’indication majeure, sous réserve d’une surveillance maternelle clinique et biologique stricte (poids, diurèse, natrémie) et du respect des consignes de restriction hydrique.

Il convient de surveiller étroitement la croissance fœtale.

Allaitement

La desmopressine est excrétée dans le lait maternel en faible quantité après une administration unique de 300 µg par voie endonasale (voir rubrique 5.2)

La quantité de desmopressine présente dans le lait maternel après la prise de doses répétées n’a pas été évaluée mais pourrait s’approcher de la dose pédiatrique. Le risque chez l’enfant allaité ne peut être exclu. En conséquence, l’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Minirin.

Fertilité

Une étude menée chez le rat n’a pas montré d’impact de la desmopressine sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

MINIRIN solution injectable n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Résumé du profil de sécurité

Tableau des effets indésirables

Le tableau ci-après est basé sur la fréquence des effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques évaluant MINIRIN solution injectable chez les adultes dans le traitement du diabète insipide, les indications hématologiques (n=53) et sur l’expérience post-commercialisation. Les effets indésirables rapportés uniquement après commercialisation ou pour les autres formulations de desmopressine sont listés dans la colonne « fréquence indéterminée ».

Le tableau ci-après présente la fréquence des effets indésirables rapportés. Les effets indésirables sont classés par système-organe (SOC) et par fréquence. La fréquence des effets indésirables listés ci-après est définie selon la convention suivante : Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; Très rare (< 1/10 000) et Indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

Tableau 1 : Fréquence des effets indésirables rapportés (essais cliniques, cas spontanés y compris la littérature)

MedDRA

Système Classe Organe

(SOC)

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Indéterminée4

Affections du système immunitaire

Réactions d’hypersensibilité dont réactions anaphylactiques et réactions anaphylactoïdes

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyponatrémie

Intoxication par l’eau1

Poids augmenté1

Affections psychiatriques

Etat confusionnel1

Affections du système nerveux

Céphalées2

Sensations vertigineuses2

Coma1

Perte de conscience1,3

Encéphalopathie hyponatrémique1

Œdème cérébral1,3

Convulsions1

Affections cardiaques

Tachycardie

Affections vasculaires

Bouffées congestives

Hypotension

Hypertension3

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée

Affections gastro-intestinales

Nausées2

Douleur abdominale1

Vomissements2

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rash maculopapuleux

Rash érythémateux

Rash maculeux

Urticaire

Erythème

Prurit

Rash

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fatigue

Œdèmes localisés ou généralisés (périphérique, facial) 2

Réaction au site d’injection/de perfusion y compris tuméfaction, douleur, extravasation, érythème, ecchymoses et nodules

Frissons3

Malaise1

1 Rapporté avec une hyponatrémie

2 Rapporté avec ou sans hyponatrémie

3 Rapporté principalement dans les indications hématologiques (forte dose)

Description d’une sélection d’effets indésirables

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté avec MINIRIN solution injectable depuis sa commercialisation est l’hyponatrémie. L’hyponatrémie peut être la cause de céphalées, nausées, vomissements, intoxication par l’eau, poids augmenté, malaise, douleur abdominale, crampes musculaires, sensations vertigineuses, état confusionnel et diminution de la conscience, œdèmes localisés ou généralisés (périphérique, facial), et dans les cas sévères œdèmes cérébraux, encéphalopathie hyponatrémique, convulsions et coma. Les nausées, les vomissements, les céphalées et les sensations vertigineuses ont également été rapportés sans hyponatrémie mesurée. L’hyponatrémie est due à l’effet antidiurétique, résultant d’une réabsorption accrue d’eau au niveau des tubules rénaux et de la dilution osmotique du plasma.

Une attention particulière doit être portée aux précautions mentionnées à la rubrique 4.4.

L’hyponatrémie est réversible. Le traitement de l’hyponatrémie doit être individualisé (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les réactions allergiques surviennent généralement rapidement après l’administration du médicament et peuvent apparaître lors de la première utilisation ou après une exposition répétée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Symptômes

Un surdosage en MINIRIN solution injectable entraîne une prolongation de la durée d’action et un risque accru de rétention hydrique et d’hyponatrémie.

Traitement

Le traitement de l’hyponatrémie doit être individualisé et peut inclure un arrêt de traitement, une restriction hydrique et un traitement symptomatique.

Aucun antidote de MINIRIN n'est connu.

En cas de rétention hydrique importante, un salidiurétique tel que le furosémide peut induire une diurèse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : HORMONE ANTIDIURETIQUE, code ATC : H01B A02

MINIRIN solution injectable contient de la desmopressine, un analogue structural de synthèse de l'hormone antidiurétique naturelle, l'arginine-vasopressine. Elle diffère de l'hormone humaine par la désamination de la cystéine terminale et par le remplacement de la L-arginine par la D-arginine.

Par rapport à l'hormone naturelle, la desmopressine se caractérise par une activité antidiurétique augmentée et prolongée, alors que son activité vasopressive est réduite. Après injection d'une dose de 1 à 4 µg par voie intraveineuse, la réponse antidiurétique est précoce (15-30 minutes) et dure de 5 à 20 heures selon la dose.

A dose plus élevée (0,3 à 0,4 µg/kg de poids corporel) par voie intraveineuse, la desmopressine entraîne une augmentation de l’activité du facteur VIII dans le plasma de deux à quatre fois plus élevée que la normale. Une augmentation du facteur de Willebrand (vWF:Ag) est également observée mais dans une moindre mesure ainsi qu'une libération de l'activateur tissulaire du plasminogène (t-PA).

Une diminution progressive de la quantité du facteur VIII libérée est mise en évidence lors de la répétition des doses toutes les 12 à 24 heures ; la réponse initiale est reproductible si l'on respecte un intervalle de 2 à 3 jours entre les injections.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

Une étude comparative de l'administration de la desmopressine par voie sous-cutanée et intraveineuse a montré la bioéquivalence des deux voies.

La biodisponibilité après injection sous-cutanée par rapport à l'administration intraveineuse est
d’environ 85%. La concentration plasmatique maximale après l’injection de 0,3 μg/kg en sous-cutanée est atteinte après environ 60 minutes et s'élève en moyenne à 600 pg/mL.

Distribution

La distribution de la desmopressine est mieux décrite par un modèle de distribution à deux compartiments avec un volume de distribution pendant la phase d'élimination de 0,3-0,5 L/kg.

Biotransformation

Le métabolisme in vivo de la desmopressine n'a pas été étudié.

Les études in vitro du métabolisme de la desmopressine sur des microsomes hépatiques humains ont montré qu'aucune quantité significative n'est métabolisée par le système du cytochrome P450. Par conséquent, il est peu probable que la desmopressine soit métabolisée dans le foie in vivo par le système du cytochrome P450.

L'effet de la desmopressine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments est probablement
minime en raison de son absence d'inhibition du système de métabolisation des médicaments du cytochrome P450.

Élimination

La clairance totale de la desmopressine a été calculée à 7,6 L/h. Chez les sujets sains, la fraction excrétée inchangée était de 52% (44-60%). La demi-vie plasmatique après administration intraveineuse est approximativement de 3 heures. La durée de l'effet hémostatique dépend de la demi-vie du facteur VIII: C qui est d'environ 8 à 12 heures.

Caractéristiques pour des groupes particuliers de patients

Insuffisance rénale

Des précautions doivent être prises chez les patients souffrant d’insuffisance rénale modérée ou sévère.

Insuffisance hépatique

Aucune étude n’a été réalisée dans cette population

La desmopressine est excrétée dans le lait maternel en faible quantité après une administration unique de 300 µg par voie endonasale. La quantité de desmopressine présente dans le lait maternel après la prise de doses répétées n’a pas été évaluée mais pourrait s’approcher de la dose pédiatrique. Le risque chez l’enfant allaité ne peut être exclu. En conséquence, l’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Minirin. (voir rubrique 4.6)

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles de sécurité, pharmacologiques, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de toxicité pour la reproduction et le développement.

Aucune étude du potentiel cancérogène n'a été réalisée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique 1N, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

4 ans.

Ne pas conserver la solution après ouverture de l’ampoule.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température comprise entre 2°C et 8°C (au réfrigérateur).

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

1 mL de solution en ampoule (verre). Boîte de 10.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pour la perfusion intraveineuse, la dose (0,3 μg/kg de poids corporel) doit être diluée dans 50 à 100 mL de chlorure de sodium 0,9% (solution saline physiologique) pour injection et administrée en 15 à 30 minutes.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

FERRING S.A.S.

7, rue Jean-Baptiste Clément

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· CIP 34009 330 915 2 1 : 1 mL de solution en ampoule (verre) : boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

Date de dernier renouvellement : 29 avril 2013 (renouvellement illimité).

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

JJ mois AAAA

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste II


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