ANSM - Mis à jour le : 03/06/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

CARDIOXANE 500 mg, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Un flacon de poudre contient 500 mg de dexrazoxane sous forme de chlorhydrate.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Cardioxane est indiqué chez les adultes pour la prévention de la cardiotoxicité chronique cumulative causée par l'administration d’anthracycline chez des patients atteints d’un cancer du sein avancé et/ou métastatique, ayant déjà reçu une dose cumulée antérieure de 300 mg/m² de doxorubicine ou de 540 mg/m² d’épirubicine, lorsqu’un autre traitement par une anthracycline est nécessaire.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

CARDIOXANE doit être administré par perfusion intraveineuse brève (15 minutes), environ 30 minutes avant l'administration de l'anthracycline, à une dose égale à 10 fois celle de l'équivalent doxorubicine ou 10 fois celle de l’équivalent de l'épirubicine.

La dose recommandée de CARDIOXANE est donc de 500 mg/m² lorsque le schéma posologique habituel de 50 mg/m² de doxorubicine est utilisé ou de 600 mg/m² lorsque le schéma posologique habituel de 60 mg/m² d’épirubicine est utilisé.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du Cardioxane chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.3, 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2.

Insuffisance rénale

Chez les insuffisants rénaux modérés à sévères (clairance de la créatinine < 40 ml/min), la dose de dexrazoxane doit être réduite de 50 % (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Le rapport de doses doit être conservé ; si la dose d'anthracycline est diminuée, la dose de dexrazoxane doit être diminuée en conséquence.

Mode d’administration

Voie intraveineuse.

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

Cardioxane est contre-indiqué chez les enfants âgés de 0 à 18 ans qui doivent recevoir une chimiothérapie à base d’anthracycline à une dose cumulée programmée < à 300 mg/m² de doxorubicine ou à la dose cumulative équivalente d'une autre anthracycline (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Cardioxane est également contre-indiqué dans les situations suivantes :

· Hypersensibilité au dexrazoxane.

· Allaitement (voir rubriques 4.6).

· Vaccination concomitante avec un vaccin antiamaril (fièvre jaune) (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Dépression médullaire

Une atteinte médullaire pouvant s'ajouter à celle de la chimiothérapie a été rapportée sous CARDIOXANE (voir rubrique 4.8). Le nombre de cellules au nadir peut être plus faible chez les patients traités par le dexrazoxane. Une surveillance hématologique est donc nécessaire. Les leucopénies et les thrombocytopénies sont généralement rapidement régressives à l'arrêt du traitement par CARDIOXANE.

À des doses chimiothérapeutiques élevées, lorsque la dose de CARDIOXANE dépasse 1 000 mg/m², la dépression médullaire peut augmenter de façon importante.

Second cancer primitif

Le dexrazoxane étant un agent cytotoxique, avec une activité inhibitrice de la topo-isomérase II, l’association du dexrazoxane avec la chimiothérapie peut conduire à un risque accru de second cancer primitif.

Les patients oncologiques font face à un risque accru de second cancer primitif, indépendamment du traitement qu’ils ont suivi. Les patients ayant reçu un traitement contre le cancer ont également plus de risques de développer un second cancer primitif.

Chez des patients adultes atteints d'un cancer du sein, des cas peu fréquents de LMA ont été rapportés après la mise sur le marché (voir rubrique 4.8).

Chez les patients pédiatriques, des seconds cancers primitifs, y compris la leucémie myéloïde aiguë (LMA) et le syndrome myélodysplasique (SMD), ont été signalés dans les essais cliniques à la fois dans le groupe dexrazoxane et le groupe témoin. Bien que les seconds cancers primitifs soient numériquement plus élevés dans le bras dexrazoxane, il n'y avait pas de différence statistique entre les groupes. Dans l'ensemble, les taux de seconds cancers primitifs dans les études pédiatriques disponibles dans le groupe dexrazoxane sont similaires aux taux déterminés pour les populations pertinentes dans d'autres études (données historiques). Cependant, l'effet à long terme du dexrazoxane sur les seconds cancers primitifs n'est pas connu et ne peut être estimé à partir des données disponibles.

Dans les essais cliniques, des cas de seconds cancers primitifs, en particulier des cas de LMA et un syndrome myélodysplasique (SMD), ont été rapportés chez des enfants atteints de la maladie de Hodgkin et de leucémie aiguë lymphoblastique recevant une chimiothérapie associant plusieurs cytotoxiques (par exemple, étoposide, doxorubicine, cyclophosphamide) (voir rubrique 4.8).

Interférence avec la chimiothérapie

Le dexrazoxane et les anthracyclines étant tous les deux des inhibiteurs de la topo-isomérase, il a été suggéré que le dexrazoxane interfère avec l'efficacité anti-tumorale des anthracyclines sur la base de leur mécanisme d’action. Cependant, dans la plupart des études réalisées sur des adultes, aucune différence significative n’a été identifiée quant aux taux de réponse et aux taux globaux de survie entre les groupes dexrazoxane et témoin. Une diminution significative du taux de réponse à la tumeur a été rapportée dans une étude chez les patients atteints de cancer du sein à un stade avancé traités à la doxorubicine et au dexrazoxane comparé aux patients traités à la doxorubicine et au placebo. Dans cette étude, le taux de réponse au placebo a été considéré comme élevé (60,5 %), ce qui peut être un facteur favorisant la différence observée dans le taux de réponse. Malgré la différence dans les taux de réponse, aucune différence significative n’a été observée quant à la durée de progression de la maladie ou au taux global de survie entre les patients ayant reçu le dexrazoxane ou le placebo pendant l’étude.

Aucune étude pédiatrique n'a fait état d'une différence dans les résultats oncologiques (survie sans progression) entre les groupes traités par le dexrazoxane et ceux traités par l'anthracycline seule.

Insuffisants rénaux

La clairance du dexrazoxane et de ses métabolites actifs peut être réduite chez les patients présentant une réduction de la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2).

Troubles hépatiques

Dans la mesure où une dysfonction hépatique a été observée occasionnellement chez des patients traités avec du CARDIOXANE (voir rubrique 4.8), il est recommandé d’effectuer des tests de routine de vérification de la fonction hépatique avant et pendant l’administration de dexrazoxane chez les patients présentant une dysfonction hépatique connue.

Patients présentant des troubles cardiaques

Le monitorage cardiaque habituel associé au traitement par la doxorubicine ou l'épirubicine doit être poursuivi.

Aucune donnée n'étaye l'administration du dexrazoxane chez les patients ayant eu un infarctus du myocarde au cours des 12 derniers mois, souffrant d'insuffisance cardiaque préexistante (y compris une insuffisance cardiaque clinique suite à un traitement par les anthracyclines), d'angor instable ou de cardiopathie valvulaire symptomatique.

Thromboembolisme

L'association du dexrazoxane avec une chimiothérapie peut entraîner un risque accru de thromboembolie (voir rubrique 4.8).

Femmes en âge de procréer/contraception chez l’homme et la femme

Le dexrazoxane étant un agent cytotoxique, les hommes et femmes en âge de procréer doivent suivre une contraception efficace pendant toute la durée du traitement. La contraception chez l’homme et la femme doit être poursuivie au moins 6 mois après un traitement par dexrazoxane (voir rubrique 4.6).

Population gériatrique

Il n'existe aucun essai clinique comparant l'efficacité ou la sécurité du dexrazoxane chez les patients gériatriques à celle des patients plus jeunes. Cependant, en général, il convient d’être prudent lors de l’administration d’un traitement chez les patients âgés en raison de leur utilisation plus importante d'autres médicaments, des taux plus élevés de maladies concomitantes et d’une éventuelle réduction de leurs fonctions hépatique, rénale ou cardiaque.

Réaction anaphylactique

Des réactions anaphylactiques incluant angio-œdème, réactions cutanées, bronchospasme, détresse respiratoire, hypotension et perte de conscience ont été observées chez des patients traités par CARDIOXANE et anthracyclines (voir rubrique 4.8). Les antécédents d’allergie au dexrazoxane doivent être soigneusement pris en compte avant l’administration (voir rubrique 4.3).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

CARDIOXANE est excrété sous forme inchangée par voie rénale, et métabolisé par la dihydropyrimidine amidohydrolase (DHPase) dans le foie et les reins en métabolites à cycles ouverts. L’administration concomitante de doxorubicine (50 à 60 mg/m²) ou d’épirubicine (60 à 100 mg/m²) n'a pas modifié de façon significative la pharmacocinétique de CARDIOXANE.

Dans les études, CARDIOXANE n’a pas modifié la pharmacocinétique de la doxorubicine. Des données limitées d'études cliniques suggèrent que la clairance de l'épirubicine peut être augmentée lorsque le dexrazoxane est pré-administré, cela étant survenu avec des concentrations élevées d'épirubicine (120-135 mg/m²).

CARDIOXANE peut augmenter la toxicité hématologique du traitement par chimiothérapie ou radiothérapie. Une surveillance hématologique régulière est donc nécessaire, notamment au cours des deux premiers cycles du traitement (voir rubrique 4.4).

Ne pas mélanger CARDIOXANE avec un autre médicament lors de la perfusion.

Association contre-indiquée

Vaccin antiamaril (fièvre jaune) : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (voir rubrique 4.3).

Association non recommandée

Autres vaccins vivants atténués : risque de maladie systémique éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser si possible un vaccin inactivé (poliomyélite).

Phénytoïne : les agents cytotoxiques peuvent réduire l'absorption de la phénytoïne, entraînant une recrudescence des convulsions. Le dexrazoxane n’est pas recommandé en association à la phénytoïne.

Association à évaluer avec attention

Ciclosporine, tacrolimus : immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes

Les hommes et femmes en âge de procréer doivent suivre une contraception efficace pendant le traitement. La contraception chez l'homme et la femme doit être poursuivie au moins 6 mois après un traitement par CARDIOXANE (voir rubrique 4.4).

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation du dexrazoxane chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont indiqué des effets embryotoxiques et tératogènes (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l'homme est inconnu. CARDIOXANE est utilisé avec des anthracyclines connues pour avoir des propriétés cytotoxiques, mutagènes et embryotoxiques. CARDIOXANE ne doit pas être administré au cours de la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

Il n'existe pas d'études animales sur le passage de la substance active et/ou de ses métabolites dans le lait maternel. On ne sait pas si le dexrazoxane et/ou ses métabolites passent dans le lait maternel. En raison de la sévérité des effets indésirables potentiels chez les enfants exposés à CARDIOXANE, l'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par CARDIOXANE (voir rubrique 4.3).

Fertilité

L’effet de CARDIOXANE sur la fertilité chez l’Homme n’a pas été étudié. Les données disponibles de fertilité issues d'études animales sont limitées, mais des modifications testiculaires ont été observées chez les rats et les chiens après une administration répétée (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Cardioxane a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être vigilants lorsqu’ils conduisent ou utilisent des machines, s’ils ressentent une fatigue pendant le traitement par CARDIOXANE.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

CARDIOXANE est administré avec une chimiothérapie par anthracyclines et, par conséquence, la contribution relative des anthracyclines et de CARDIOXANE dans le profil d’effets indésirables peut ne pas être claire. Les effets indésirables les plus fréquents sont des réactions hématologiques et gastro‑entérologiques, principalement une anémie, une leucopénie, des nausées, des vomissements et une stomatite, ainsi qu’une asthénie et une alopécie. Des effets myélosuppresseurs de CARDIOXANE peuvent être ajoutés à ceux de la chimiothérapie (voir rubrique 4.4).

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables rapportés lors des études cliniques et après la mise sur le marché. En raison de la nature spontanée des cas rapportés après la mise sur le marché, certains évènements sont listés avec une fréquence « indéterminée » s’ils n’étaient pas déjà enregistrés en tant qu’effet indésirable lors des essais cliniques.

Les effets indésirables sont classés par fréquence, suivant un ordre de fréquence décroissant, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1

Infections et infestations
Peu fréquent	Infection, sepsis
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Peu fréquent	Leucémie myéloïde aiguë
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent	Anémie, leucopénie
Fréquent	Neutropénie, thrombopénie, neutropénie fébrile, granulopénie, aplasie médullaire fébrile, diminution du taux de leucocytes
Peu fréquent	Élévation du taux d’éosinophiles, élévation du taux de neutrophiles, élévation du taux de plaquettes, élévation du taux de leucocytes, diminution du taux de lymphocytes, diminution du taux de monocytes
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée	Réaction anaphylactique, hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent	Anorexie
Affections du système nerveux
Fréquent	Paresthésies, étourdissements, céphalées, neuropathie périphérique
Peu fréquent	Syncope
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Peu fréquent	Vertiges, infection auriculaire
Affections cardiaques
Fréquent	Diminution de la fraction d’éjection, tachycardie
Affections vasculaires
Fréquent	Phlébite
Peu fréquent	Thrombose veineuse, lymphœdème
Fréquence indéterminée	Embolie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent	Dyspnée, toux, pharyngite, infection respiratoire
Fréquence indéterminée	Embolie pulmonaire
Affections gastro-intestinales
Très fréquent	Nausées, vomissements, stomatite
Fréquent	Diarrhée, constipation, douleur abdominale, dyspepsie
Peu fréquent	Gingivite, candidose buccale
Affections hépatobiliaires
Fréquent	Élévation des transaminases
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent	Alopécie
Fréquent Peu fréquent	Onychopathie, érythème Cellulite
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent	Asthénie
Fréquent	Mucite, pyrexie, fatigue, malaise, réaction au site d’injection (incluant douleur, œdème, sensation de brûlure, érythème, prurit, thrombose), oedème
Peu fréquent	Soif

Données cliniques

Le tableau ci-dessus décrit les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques et ayant une relation causale raisonnablement possible avec CARDIOXANE. Ces données sont issues d’essais cliniques chez des patients cancéreux, au cours desquels CARDIOXANE a été utilisé en association avec une chimiothérapie à base d’anthracycline, avec dans certains cas un groupe témoin de patients recevant la chimiothérapie seule qui peut servir de référence.

Patients recevant une chimiothérapie et CARDIOXANE (n = 375) :

· Parmi ces patients, 76 % étaient traités pour un cancer du sein et 24 % pour des cancers avancés de diverses natures.

· Traitement par CARDIOXANE : une dose moyenne de 1 010 mg/m² (médiane : 1 000 mg/m²) en association avec la doxorubicine, et une dose moyenne de 941 mg/m² (médiane : 997 mg/m²) en association avec l'épirubicine ont été utilisées.

· Chimiothérapie reçue par les patients traités pour un cancer du sein : 45 % traités avec la doxorubicine à 50 mg/m² en association (principalement avec du 5-fluorouracil et du cyclophosphamide) ; 17 % avec l'épirubicine seule ; 14 % avec l'épirubicine à 60 ou 90 mg/m² en association (principalement avec du 5-fluorouracil et du cyclophosphamide).

Patients recevant une chimiothérapie seule (n = 157) :

· Tous les patients ont été traités pour un cancer du sein.

· Chimiothérapie reçue : 43 % d'épirubicine seule à 120 mg/m² ; 33 % de la doxorubicine à 50 mg/m² en association (principalement avec du 5-fluorouracil et du cyclophosphamide) ; 24 % de l'épirubicine à 60 ou 90 mg/m² en association (principalement avec du 5-fluorouracil et du cyclophosphamide).

Description de certains effets indésirables

Seconds cancers primitifs

Des cas de LMA ont été rapportés de façon peu fréquente chez des patients adultes atteints d'un cancer du sein, en post-commercialisation.

Profil de sécurité à la dose maximale tolérée

La dose maximale tolérée de dexrazoxane n'a pas été spécifiquement étudiée dans la posologie typique du traitement cardioprotecteur (perfusions intraveineuses brèves toutes les trois semaines). Dans les études de cytotoxicité du dexrazoxane, la dose maximale tolérée s'est révélée dépendante de la posologie et du schéma d'administration. Elle varie de 3 750 mg/m² quand le dexrazoxane est administré par perfusions intraveineuses brèves en plusieurs doses pendant 3 jours, à 7 420 mg/m² quand il est administré une fois par semaine pendant 4 semaines, la dépression médullaire et les anomalies de la fonction hépatique ayant limité la dose administrée. La dose maximale tolérée est plus faible chez le patient traité intensivement par chimiothérapie et chez le patient immunodéprimé (ex. SIDA).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés quand CARDIOXANE a été administré à des doses approchant la dose maximale tolérée : neutropénie, thrombopénie, nausées, vomissements, augmentation des paramètres hépatiques. D'autres effets indésirables ont été observés, tels que malaises, fébricule, augmentation de la clairance urinaire du fer et du zinc, anémie, anomalies de la coagulation, élévation transitoire de la triglycéridémie, de l'amylasémie et diminution transitoire de la calcémie.

Population pédiatrique

L'expérience en matière de sécurité chez les enfants repose principalement sur des rapports d'études cliniques sur la leucémie aiguë lymphoblastique, le lymphome non hodgkinien, la maladie de Hodgkin et l'ostéosarcome, et des données post-AMM.

Chez les patients pédiatriques, des seconds cancers primitifs, y compris la leucémie myéloïde aiguë (LMA) et le syndrome myélodysplasique (SMD), ont été signalés dans les essais cliniques à la fois dans le groupe dexrazoxane et le groupe témoin. Bien que les seconds cancers primitifs soient numériquement plus élevés dans les bras dexrazoxane, il n'y avait pas de différence statistique entre les groupes. De plus, l'effet à long terme du dexrazoxane sur les seconds cancers primitifs n'est pas connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles) (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Les signes et symptômes éventuels de surdosage sont les suivants : leucopénie, thrombopénie, nausées, vomissements, diarrhée, réactions cutanées et alopécie. Il n'existe aucun antidote spécifique. Seul un traitement symptomatique doit être mis en œuvre.

Le suivi doit comprendre prophylaxie et traitement des infections, contrôle de l'hydratation et poursuite de la nutrition.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : agents de détoxication pour traitement antinéoplasique, code ATC : V03AF02.

Mécanisme d’action

Le mécanisme exact suivant lequel le dexrazoxane exerce son effet cardioprotecteur n'a pas été complètement élucidé. Toutefois, sur la base des données disponibles, le mécanisme suivant a été suggéré. Les manifestations cardiotoxiques dose dépendantes observées au cours d'un traitement par les anthracyclines sont dues à un stress oxydatif du myocarde, organe relativement vulnérable, induit par des radicaux libres dépendants du fer produits par l'anthracycline. Le dexrazoxane, un analogue de l'EDTA (acide éthylène diamino-tétra-acétique), est hydrolysé dans les cellules du myocarde en un produit à cycles ouverts ICRF-198. Ces deux molécules, le dexrazoxane (ICRF-187) et l'ICRF-198, sont des chélateurs des ions métalliques et il est généralement admis qu'elles exercent leur cardioprotection en piégeant les ions métalliques, empêchant ainsi le complexe nocif Fe³⁺‑anthracycline de former par oxydoréduction des radicaux réactifs.

Efficacité et sécurité cliniques

À ce jour, les résultats d'essais cliniques indiquent que l'effet cardioprotecteur du dexrazoxane est amplifié lorsque la dose cumulative des anthracyclines est accrue.

Le dexrazoxane ne protège pas contre les effets indésirables non-cardiaques induits par les anthracyclines.

La majorité des études cliniques contrôlées ont été réalisées chez des patients atteints de cancer du sein à un stade avancé et ont utilisé un rapport de doses dexrazoxane:doxorubicine de 20:1 ou 10:1. Dans deux études cliniques ayant utilisé le rapport de doses plus élevé (une sur le cancer du sein et une sur le cancer du poumon à petites cellules), un taux de mortalité plus élevé a été rapporté dans les groupes traités au dexrazoxane et à la chimiothérapie comparé à ceux traités à la chimiothérapie seule ou au placebo. Le rapport de doses a ensuite été réduit à 10:1 dans les deux études, et aucune différence significative dans la survie n’a été rapportée chez les patients traités avec le rapport de doses moins élevé. Cependant, un certain nombre d’études ayant utilisé le rapport de doses plus élevé tout du long n’ont pas rapporté de différence dans la survie.

Population pédiatrique

Il existe peu de données sur l'efficacité chez les enfants. Les données proviennent principalement des études COG (Children's Oncology Group) publiées dans BL Asselin et al.,J. Clin.Oncol.2016 and CL Schwartz et al Pediatr.Blood Cancer 2016.

L’étude P9404 (BL Asselin et al:J. Clin.Oncol.2016) a évalué l'efficacité de la cardioprotection et la sécurité du dexrazoxane ajouté à la chimiothérapie qui comprenait une dose cumulative de 360 mg/m² de doxorubicine pour traiter les enfants et les adolescents atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs T (LAL-T) ou de lymphome lymphoblastique non hodgkinien (L-LNH) nouvellement diagnostiqués. Entre juin 1996 et septembre 2001, les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement de doxorubicine avec (n = 273) ou sans (n = 264) dexrazoxane (rapport dexrazoxane:doxorubicine 10:1). Le dexrazoxane a été administré sous forme de bolus immédiatement avant chaque dose de doxorubicine. Les effets cardiaques ont été évalués par des mesures échocardiographiques de la fonction et de la structure du ventricule gauche.

Les caractéristiques à l'inclusion de la population totale de l'étude étaient les suivantes : âge médian au diagnostic 9,2 ans, sexe masculin (75,8 %), blanc (66 %), L-LNH (67 %). Le traitement utilisé a été modifié à partir du protocole d'étude DFCI ALL-87-01 avec ou sans dose élevée de méthotrexate et tous les patients ont reçu un rayonnement crânien.

L'insuffisance cardiaque n'a pas été signalée chez les patients à aucun moment pendant le traitement ou le suivi. Parmi les cinq patients chez qui une toxicité cardiaque de grade 3 ou 4 a été observée pendant la thérapie : deux présentaient des arythmies (n = 1 dans le groupe dexrazoxane) et trois présentaient une diminution de la fraction de raccourcissement du VG (tous se trouvaient dans le groupe sans dexrazoxane). Tous les cinq ont reçu une dose élevée de méthotrexate et ont souffert d'une infection grave lors de la survenue de la toxicité cardiaque. Tous les patients se sont rétablis et ont terminé la chimiothérapie, y compris la doxorubicine. Les taux de cTnT à l'inclusion et pendant le traitement étaient disponibles pour 160 patients. La probabilité d'avoir un taux élevé de cTnT était plus faible dans le groupe dexrazoxane (odds ratio, 0,23 ; IC à 95 %, 0,05 à 1,11 ; p = 0,067).

À l'inclusion, les scores z moyens pour la fraction de raccourcissement du VG et le rapport épaisseur/dimension du VG étaient similaires entre les groupes de traitement. Le score z moyen pour l'épaisseur de la paroi du VG à l'inclusion dans le groupe traité au dexrazoxane était significativement plus faible que dans le groupe sans dexrazoxane. L'épaisseur de la paroi du VG était pire après le traitement dans le groupe de traitement sans dexrazoxane que dans le groupe traité par dexrazoxane. Après le traitement par doxorubicine, les scores z moyens étaient inférieurs aux normes prévues pour ce groupe d'âge pour tous les enfants, mais n'étaient pas significativement différents entre les groupes. Le score moyen était toujours plus proche de la normale pour le groupe dexrazoxane. Les scores z moyens pour la fraction de raccourcissement du ventricule gauche, l'épaisseur de la paroi du VG et le rapport épaisseur/dimension du VG à trois ans chez les enfants traités au dexrazoxane n'étaient pas significativement différents de ceux des enfants sains ; alors que dans le groupe sans dexrazoxane, ces scores z sont tous restés significativement réduits par rapport aux enfants en bonne santé. Les scores z moyens de la fraction de raccourcissement du ventricule gauche, de l'épaisseur de paroi, et du rapport épaisseur/dimension mesurés 3 ans après le diagnostic étaient pires dans le groupe de doxorubicine seul (n = 55 par groupe, P ≤ 0,01 pour toutes les comparaisons).

La survie sans événement de 5 ans (avec erreur type) n'a pas varié entre les groupes : 76,7 % (2,7 %) pour le groupe dexrazoxane versus 76,0 % (2,7 %) pour le groupe doxorubicine seulement (p = 0,9) (voir également les rubriques 4.2, 4.3, 4.4 et 4.8). Les fréquences de toxicité hématologique sévère de grade 3 ou 4, d'infection, d'événements affectant le système nerveux central, et de décès toxiques étaient similaires dans les deux groupes.

Dans une étude non randomisée (P9754, CL Schwartz et al Pediatr. Blood Cancer 2016) chez des patients atteints d'ostéosarcome non métastatique (âge médian 13 ans, 3-30 ans) où tous les patients recevant de la doxorubicine (450-600 mg/m²) ont également reçu du dexrazoxane (rapport dexrazoxane:doxorubicine 10:1) (242 patients exposés à au moins 450 mg/m² de doxorubicine et 101 exposés à 600 mg/m²), une dysfonction ventriculaire gauche de grade 1 ou 2 s'est produite chez cinq patients et était transitoire chez au moins quatre d'entre eux. Chez deux de ces patients, la doxorubicine a ensuite été interrompue ultérieurement. Aucune cardiomyopathie de grade 3, 4 ou 5 (dysfonction ventriculaire) n'a été observée. Un patient supplémentaire présentait une élévation du cTnT sérique de grade 3 avec 600 mg/m² de doxorubicine sans dysfonctionnement myocardique documenté. Les valeurs de la fraction de raccourcissement du ventricule gauche de 104 patients évaluables ont été converties en scores z (FSZ) pour examiner le changement de la fonction cardiaque depuis l'inclusion. On a constaté que le FSZ a diminué d'une manière statistiquement significative avec l'augmentation du temps, avec ce changement étant -0,017 ± 0,009 d'une unité standardisée (score z de 1) par semaine (variation annuelle estimée de 0,9 unité FSZ). L'attribution à la thérapie standard (450 mg/m² de doxorubicine) ou à l'intensification (600 mg/m² de doxorubicine) était sans rapport avec le changement de FSZ. En ce qui concerne la cardiotoxicité clinique, les mesures des biomarqueurs et l'analyse du FSZ, le risque de cardiomyopathie aiguë était faible compte tenu des doses cumulées de 450 mg/m² à 600 mg/m² de doxorubicine (voir également les rubriques 4.2, 4.3, 4.4 et 4.8).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Après administration intraveineuse à des patients atteints de cancer, la cinétique sérique du dexrazoxane suit un modèle ouvert bicompartimental avec une élimination de premier ordre. Après une perfusion de 12 à 15 minutes de 1 000 mg/kg, la concentration plasmatique du dexrazoxane atteint un maximum d'environ 80 μg/ml avec une aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC) de 130 ± 27 mg.h/l. Elle diminue par la suite avec une demi-vie moyenne de 2,2 heures ± 0,42 heure. La clairance corporelle totale du dexrazoxane chez l'adulte est estimée à 14,4 ± 2,8 l/h.

Distribution

Le volume apparent de distribution est de 44,0 ± 3,9 litres, ce qui suggère que le dexrazoxane se distribue en majorité dans tout le corps. La liaison du dexrazoxane aux protéines plasmatiques est extrêmement faible (< 2 %) et le dexrazoxane ne pénètre pas dans le liquide céphalo-rachidien à une concentration cliniquement significative.

Biotransformation et métabolisme

CARDIOXANE et ses métabolites ont été détectés dans le plasma et les urines chez l'animal et chez l'homme.

Élimination

L’excrétion urinaire joue un rôle important dans l’élimination du dexrazoxane. L'excrétion urinaire totale du dexrazoxane non métabolisé est de l'ordre de 40 %.

Populations particulières

Patients pédiatriques

Les données pharmacocinétiques très limitées chez les enfants suggèrent que, bien que les valeurs absolues de clairance soient plus élevées, les valeurs normalisées pour la surface corporelle ne sont pas significativement différentes de celles des adultes.

Patients gériatriques

Aucune étude sur le dexrazoxane n’a été menée chez les patients âgés. La clairance du principe actif peut être diminuée chez le patient âgé et chez le patient présentant une clairance de la créatinine basse.

Insuffisance hépatique

Aucune étude n’a été menée chez les insuffisants hépatiques.

Insuffisance rénale

Par rapport aux sujets normaux (clairance de la créatinine (ClCr) > 80 ml/min), l'exposition était 2 fois supérieure chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr de 30 à 50 ml/min) à sévère (ClCr < 30 ml/min). Une modélisation suggère qu’une exposition équivalente (ASC_0-inf) pourrait être atteinte si la posologie était réduite de 50 % chez les sujets avec une ClCr inférieure à 40 ml/min par rapport aux sujets témoins (ClCr > 80 ml/min).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Toxicité d’une administration répétée

Lors de l'administration répétée de dexrazoxane au cours d'études précliniques, les principales cibles identifiées sont les organes où la division cellulaire est rapide : moelle osseuse, tissu lymphoïde, testicules et muqueuse gastro-intestinale. L’administration de dexrazoxane a été associée à une atrophie des testicules chez le rat à partir de doses intraveineuses de 25 mg/kg et à une dose de 20 mg/kg/semaine chez les chiens.

La sévérité de la toxicité tissulaire induite dépend du schéma posologique de CARDIOXANE. Une dose élevée unique est mieux tolérée que la même dose administrée en plusieurs fois dans une journée.

Mutagénicité

Il a été démontré que le dexrazoxane présentait une activité mutagène et génotoxique dans des études in vivo et in vitro.

Carcinogénicité

Le potentiel carcinogène du dexrazoxane n'a pas été étudié. Toutefois, une administration prolongée de doses élevées de razoxane, mélange racémique dont le dexrazoxane est l'énantiomère S (+), a été associée au développement de néoplasmes hématopoïétiques chez les souris femelles, des néoplasmes lymphocytiques chez les souris femelles et des adénocarcinomes chez les rats femelles.

Toxicité- sur la reproduction-tératogénicité

Les données disponibles de fertilité issues des études animales disponibles sont limitées, mais des modifications testiculaires ont été observées chez les rats et les chiens après une administration répétée. Les études de reproduction chez l'animal ont révélé que le razoxane est embryotoxique chez la souris, le rat et le lapin et tératogène chez le rat et la souris (voir rubrique 4.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Aucun.

6.2. Incompatibilités  

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

Avant ouverture :

3 ans.

Après reconstitution et dilution :

La stabilité physico-chimique de CARDIOXANE reconstitué et dilué est de 4 heures à + 25°C.

D'un point de vue microbiologique, CARDIOXANE reconstitué et dilué doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée de conservation et les conditions précédant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 4 heures à une température comprise entre + 2°C et + 8°C (au réfrigérateur) et à l'abri de la lumière.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Avant ouverture : à conserver à une température ne dépassant pas + 25°C et conserver les flacons dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

500 mg de poudre en flacon (verre brun Type I) fermé par un bouchon en caoutchouc chlorobutylique recouvert d’une capsule en aluminium avec capuchon amovible en polypropylène. Le produit est emballé dans un étui en carton.

Boîtes de 1 et 4 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Recommandations pour une manipulation sûre

Les prescripteurs doivent se référer aux directives nationales ou agréées relatives à la manipulation d'agents cytotoxiques lorsqu'ils utilisent CARDIOXANE. La reconstitution doit toujours être effectuée dans une zone dédiée aux agents cytotoxiques par un personnel formé. Les femmes enceintes faisant partie du personnel ne doivent pas manipuler la préparation.

Le port de gants et d'autres vêtements de protection est recommandé pour éviter tout contact avec la peau. Des réactions cutanées ont été rapportées après contact avec CARDIOXANE. En cas de contact avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement et soigneusement à l'eau.

Préparation pour administration intraveineuse

Reconstitution de CARDIOXANE

La poudre de chaque flacon doit être reconstituée avec 25 ml d'eau pour préparations injectables. Agiter délicatement. La dissolution s'effectue en quelques minutes. Le pH de la solution ainsi obtenue est voisin de 1,6. Cette solution doit être diluée avant d'être administrée au patient.

Dilution de CARDIOXANE

Pour éviter le risque de thrombophlébite au niveau du site d'injection, CARDIOXANE ne doit pas être perfusé sans avoir été dilué avec l'une des solutions mentionnées dans le tableau ci-dessous. Utiliser de préférence des solutions présentant un pH élevé. Le volume final est proportionnel au nombre de flacons de CARDIOXANE utilisés et au volume de la solution de perfusion utilisée pour la dilution, ce volume pouvant varier de 25 ml à 100 ml par flacon.

Le tableau ci-dessous récapitule le volume final après reconstitution et dilution d'un flacon et de quatre flacons de CARDIOXANE, ainsi que le pH approximatif obtenu en fonction des solutions de perfusion utilisées. Les volumes minimum et maximum de solution de perfusion à utiliser par flacon sont également présentés ci-dessous.

Solutions de dilution	Volume de dilution par flacon de CARDIOXANE reconstitué	Volume final pour 1 flacon	Volume final pour 4 flacons	pH (approximatif)
Ringer lactate	25 ml	50 ml	200 ml	2,2
	100 ml	125 ml	500 ml	3,3
Lactate de sodium 0,16 M*	25 ml	50 ml	200 ml	2,9
	100 ml	125 ml	500 ml	4,2

*Le lactate de sodium à 11,2 % doit être dilué 6 fois afin d'obtenir une concentration de 0,16 M

L'utilisation d'un grand volume de dilution est généralement recommandée (au maximum 100 ml de solution pour perfusion pour 25 ml de CARDIOXANE reconstitué), pour augmenter le pH de la solution. De plus petits volumes de dilution (au minimum 25 ml de solution pour perfusion pour 25 ml de CARDIOXANE reconstitué) peuvent être utilisés en cas de besoin, en fonction de l'état hémodynamique du patient.

CARDIOXANE est à usage unique. Le produit reconstitué puis dilué doit être utilisé immédiatement ou dans les 4 heures suivant la dilution s'il est conservé entre + 2°C et + 8°C.

Les produits destinés à la voie parentérale doivent faire l'objet d'un examen visuel préalable afin de détecter d'éventuelles particules, chaque fois que la nature de la solution ou du contenant le permet. Immédiatement après la reconstitution, CARDIOXANE est normalement une solution incolore à jaune, mais certaines variations de couleur peuvent être observées dans le temps, ce qui ne signifie pas que le produit a perdu de son activité s'il a été conservé selon les recommandations décrites ci-dessus. Toutefois, il est recommandé d'éliminer le produit s'il n'est pas incolore à jaune immédiatement après sa reconstitution.

Elimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prendre les dispositions et les précautions nécessaires pour éliminer les objets utilisés pour reconstituer et diluer CARDIOXANE.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

CLINIGEN HEALTHCARE B.V.

SCHIPHOL BOULEVARD 359

WTC SCHIPHOL AIRPORT, D TOWER 11TH FLOOR

1118BJ SCHIPHOL

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 559 083 9 5 : poudre en flacon (verre brun) ; Boîte de 1 flacon.

· 34009 559 084 5 6 : poudre en flacon (verre brun) ; Boîte de 4 flacons.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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