Résumé des caractéristiques du produit - FROVATRIPTAN VIATRIS 2,5 mg, comprimé pelliculé

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	FROVATRIPTAN VIATRIS 2,5 mg, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 09/06/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FROVATRIPTAN VIATRIS 2,5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 2,5 mg de frovatriptan sous forme de succinate de frovatriptan monohydraté.

Excipients à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé renferme 107,09 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, rond, biconvexe, marqué d'un « M » sur une face et « FR » sur « 2,5 » sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la phase céphalalgique de la crise de migraine avec ou sans aura.

Le frovatriptan est réservé à l’adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Le frovatriptan doit être pris aussi précocement que possible après le début d'une crise de céphalée migraineuse, mais il est aussi efficace lorsqu'il est pris à un stade ultérieur. Le frovatriptan ne doit pas être utilisé en prophylaxie.

Si un patient n'est pas soulagé après la première dose de frovatriptan, une seconde dose ne doit pas être prise lors de la même crise car aucun avantage n'a été démontré. Le frovatriptan pourra être utilisé pour les crises de migraine suivantes.

Adulte (de 18 à 65 ans)

La dose recommandée de frovatriptan est de 2,5 mg.

Si les symptômes de la migraine réapparaissent après une amélioration initiale, un deuxième comprimé peut être pris, à condition de respecter un intervalle d'au moins 2 heures entre les deux doses.

La dose totale ne doit pas dépasser 5 mg par 24 heures.

Population pédiatrique (de moins de 18 ans)

La sécurité et l’efficacité du frovatriptan chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’a pas été démontrée. De ce fait, son utilisation dans cette classe d'âge n'est pas recommandée. Il n’existe aucune donnée disponible.

Patient âgé (de plus de 65 ans)

Les données chez les sujets de plus de 65 ans sous frovatriptan restent limitées. Par conséquent, son utilisation chez cette catégorie de patients n’est pas recommandée.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique 5.2). Le frovatriptan est contre-indiqué chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Mode d’administration

Voie orale.

Le comprimé doit être avalé entier avec de l’eau.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Antécédents d'infarctus du myocarde, pathologie cardiaque ischémique, vasospasme coronarien (angor de Prinzmetal), pathologie vasculaire périphérique, patients présentant des symptômes de pathologie cardiaque ischémique ou des signes cliniques compatibles avec une pathologie cardiaque ischémique.

· Hypertension artérielle modérée ou sévère, hypertension légère non contrôlée.

· Antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou d'accident ischémique transitoire (AIT).

· Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).

· Administration concomitante de frovatriptan avec l'ergotamine, les dérivés de l'ergotamine (y compris le méthysergide) ou d'autres agonistes des récepteurs à la 5-hydroxytryptamine (5-HT₁).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le frovatriptan ne doit être utilisé qu'après avoir établi un diagnostic certain de migraine.

Le frovatriptan n'est pas indiqué dans le traitement des migraines hémiplégiques, basilaires ou ophtalmoplégiques.

Comme avec les autres traitements de la crise de migraine, avant de traiter les céphalées des patients sans diagnostic antérieur de migraine ou des patients migraineux présentant des symptômes atypiques, il est nécessaire d'exclure d'autres pathologies neurologiques potentiellement graves. Il faut noter que les migraineux peuvent présenter un risque accru de survenue de certains événements vasculaires cérébraux (par exemple, AVC ou AIT).

La sécurité et l'efficacité du frovatriptan au cours de la phase d'aura, avant le début de la céphalée migraineuse, reste encore à établir.

Comme avec les autres agonistes des récepteurs 5-HT₁, le frovatriptan ne doit pas être administré aux patients ayant des facteurs de risque de coronaropathie, y compris les gros fumeurs ou les patients utilisant des thérapies de substitution à base de nicotine, sans un bilan cardiovasculaire préalable (voir rubrique 4.3). Une attention particulière doit être portée aux femmes ménopausées et aux hommes de plus de 40 ans présentant ces facteurs de risque.

Cependant, ce bilan peut ne pas identifier tous les patients qui ont une maladie cardio-vasculaire. Dans de très rares cas, des événements cardiaques graves sont survenus chez des patients sans maladie cardio-vasculaire sous-jacente lors de la prise d'agonistes 5-HT₁.

L’administration de frovatriptan peut être associée à des symptômes transitoires comprenant des douleurs thoraciques ou une sensation d'oppression pouvant être intense et pouvant s'étendre au niveau de la gorge (voir rubrique 4.8).

Si la symptomatologie évoque une ischémie cardiaque, il ne faut pas prendre de doses supplémentaires de frovatriptan et des explorations appropriées devront être réalisées.

Les patients devront être informés des signes précurseurs et des symptômes de réactions d'hypersensibilité tels que troubles cutanés, angio-œdème ou anaphylaxie (voir rubrique 4.8). En cas de réaction allergique ou d’hypersensibilité sérieuse, le traitement par frovatriptan doit être immédiatement interrompu et le frovatriptan ne doit plus être administré.

Il est recommandé d'attendre 24 heures après administration de frovatriptan avant d’administrer un produit à base d'ergotamine. Un délai d'au moins 24 heures doit être respecté après l'administration d'un médicament contenant de l'ergotamine avant de donner du frovatriptan (voir rubrique 4.3 et 4.5).

En cas d'utilisation trop rapprochée (utilisation répétée sur plusieurs jours consécutifs correspondant à une mauvaise utilisation du produit), la substance active peut s'accumuler entraînant ainsi une augmentation des effets indésirables.

L'utilisation prolongée d'un traitement antalgique pour traiter les céphalées peut entraîner une aggravation de celles-ci. Si cette situation est avérée ou suspectée, un avis médical est nécessaire et le traitement doit être interrompu. Le diagnostic de Céphalée par Abus Médicamenteux (CAM) doit être suspecté chez les patients présentant des céphalées fréquentes ou quotidiennes malgré (ou à cause de) l'utilisation régulière d'un traitement antimigraineux.

La dose recommandée de frovatriptan ne doit pas être dépassée.

La fréquence des effets indésirables peut être augmentée par l'association de triptans (agonistes 5HT) à des préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

L’administration concomitante de frovatriptan et la buprénorphine peut engendrer un syndrome sérotoninergique, qui est une maladie potentiellement mortelle (voir rubrique 4.5).

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations contre-indiquées

+ Ergotamine et dérivés de l'ergotamine y compris le méthysergide) et autres agonistes 5‑HT₁

Risque d'hypertension artérielle, de vasoconstriction artérielle coronaire par addition des effets vasoconstricteurs en cas d'association au cours d'une même crise de migraine (voir rubrique 4.3).

Les effets peuvent être additifs. Il est conseillé d'attendre au moins 24 heures après l'utilisation de médicaments contenant de l'ergotamine, avant l'administration du frovatriptan. De même, il est conseillé d'attendre 24 heures après l'utilisation du frovatriptan avant l'administration d'un médicament contenant de l'ergotamine (voir rubrique 4.4).

Associations déconseillées

+ Inhibiteurs de la mono-amine oxydase

Bien que le frovatriptan ne soit pas métabolisé par la MAO-A, un risque potentiel de syndrome sérotoninergique ou d'hypertension ne peut être exclu (voir rubrique 5.2).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (citalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline)

Risque potentiel d'hypertension artérielle, de vasoconstriction coronaire ou de syndrome sérotoninergique.

Le strict respect des doses préconisées constitue un facteur essentiel dans la prévention de l'apparition de ce syndrome.

+ Médicaments sérotoninergiques (ex : buprénorphine)

Risque accru de syndrome sérotoninergique, une maladie potentiellement mortelle (voir rubrique 4.4).

+ Méthylergométrine

Risque d'hypertension artérielle, de vasoconstriction artérielle coronaire.

+ Fluvoxamine

La fluvoxamine est un puissant inhibiteur du cytochrome CYP1A2 et il a été démontré qu'elle augmentait les concentrations sanguines de frovatriptan de 27 à 49 %.

+ Contraceptifs oraux

Chez les femmes prenant un contraceptif oral, la concentration en frovatriptan est plus élevée de 30 % que chez les femmes sans contraceptif oral. Aucune augmentation de l'incidence des effets indésirables n'a été rapportée.

+ Millepertuis (voie orale)

Comme avec les autres triptans, le risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique est augmenté.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation du frovatriptan chez la femme enceinte.

Des études chez l'animal ont montré une toxicité de la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'Homme n'est pas connu. Le frovatriptan n’est pas recommandé au cours de la grossesse ou chez la femme en âge de procréer n’utilisant pas de contraception à moins d'une nécessité clairement définie.

Allaitement

Chez la rate allaitante, le frovatriptan et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait, la concentration maximale dans le lait étant quatre fois supérieure à celle maximale relevée dans le sang. Un risque pour le nouveau-né ou l’enfant allaité ne peut être exclu.

Bien qu'il ne soit pas connu si le frovatriptan et/ou ses métabolites passent dans le lait maternel humain, l'administration de frovatriptan chez les femmes qui allaitent n'est pas recommandée, à moins d'une nécessité clairement définie. Dans ce cas, un délai de 24 heures doit être observé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude n’a été réalisée concernant l'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

La migraine ou le traitement par frovatriptan peut entraîner une somnolence. Il est conseillé aux patients d'évaluer leur aptitude à réaliser des tâches complexes telles que conduire un véhicule au cours d'une crise de migraine et suite à l'administration de frovatriptan.

4.8. Effets indésirables

Le frovatriptan, à la dose recommandée de 2,5 mg, a été administré à plus de 2 700 patients et les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés (<10 %) sont étourdissement, fatigue, paresthésie, céphalée et bouffée de chaleur. Les effets indésirables sous frovatriptan rapportés dans les essais cliniques étaient transitoires, généralement légers à modérés et à résolution spontanée. Certains symptômes rapportés comme effets indésirables peuvent être considérés comme des symptômes associés à la migraine.

Le tableau ci-dessous montre l'ensemble des réactions indésirables considérées comme étant en relation avec la prise de frovatriptan 2,5 mg et ayant montré une incidence plus élevée par rapport au placebo dans les 4 essais cliniques contrôlés versus placebo. Les effets sont listés par ordre décroissant d'incidence et par système d’organes. Les effets indésirables observés après la commercialisation sont marqués d’un astérisque*.

Système d’organes	Fréquent ≥ 1/100, < 1/10	Peu fréquent ≥ 1/1 000, < 1/100	Rare ≥ 1/10 000, < 1/1 000	Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Affections hématologiques et du système lymphatique			Lymphadénopathie
Affections du système immunitaire				Réactions d’hypersensibilité* (y compris troubles cutanés, angio-œdème ou anaphylaxie)
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Déshydratation	Hypoglycémie
Affections psychiatriques		Anxiété, insomnie, confusion, nervosité, agitation, dépression, dépersonnalisation	Rêves anormaux, troubles de la personnalité
Affections du système nerveux	Étourdissement, paresthésies, céphalées, somnolence, dysesthésies, hypo-esthésie	Dysgueusie, tremblements, troubles de l'attention, léthargie, hyperesthésie, sédation, vertiges, contractions musculaires involontaires	Amnésie, hypertonie, hypotonie, hyporéflexie, troubles du mouvement
Affections oculaires	Troubles de la vision	Douleur oculaire, irritation oculaire, photophobie	Cécité nocturne
Affections de l’oreille et du labyrinthe		Acouphènes, douleur auriculaire	Gêne auriculaire, troubles de l'audition, prurit auriculaire, hyperacousie
Affections cardiaques		Palpitations, tachycardie	Bradycardie	Infarctus du myocarde, artériospasme coronarien
Affections vasculaires	Bouffée de chaleur	Froideur des extrémités Hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Sensation de constriction du pharynx	Rhinite, sinusite, douleur pharyngo- laryngée	Épistaxis, hoquet, hyperventilation, troubles respiratoires, irritation de la gorge
Affections gastro-intestinales	Nausée, sécheresse buccale, dyspepsie, douleur abdominale	Diarrhée, dysphagie, flatulence, gêne gastrique, ballonnement	Constipation, éructation, reflux gêne gastro-œsophagien, syndrome du côlon irritable, lèvres boursoufflées, douleur de la lèvre, spasme œsophagien, ampoules de la muqueuse buccale, ulcère gastro-duodénal, douleur des glandes salivaires, stomatite, douleur dentaire
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Hyperhidrose	Prurit	Érythème, pilo-érection, purpura, urticaire
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif		Raideur musculosquelettique, douleur musculosquelettique, douleur aux extrémités, douleur dorsale, arthralgie
Affections du rein et des voies urinaires		Pollakiurie, polyurie	Nycturie, douleur rénale
Affections des organes de reproduction et des seins			Hypersensibilité mammaire
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fatigue, gêne thoracique	Douleur thoracique, sensation de chaleur, intolérance à la température, douleurs, asthénie, soif, manque d'énergie, hyperactivité, malaise	Fièvre
Investigations			Bilirubinémie augmentée, hypocalcémie, anomalies des tests urinaires
Lésions, intoxications et complications procédurales			Morsure

Dans deux études cliniques à long terme, les effets indésirables observés n'ont pas été différents de ceux cités dans la liste ci-dessus.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Les données cliniques sont limitées concernant le surdosage avec les comprimés de frovatriptan. La dose orale unique maximale de frovatriptan administrée à des patients des deux sexes souffrant de migraine a été de 40 mg (16 fois la dose clinique recommandée de 2,5 mg) et la dose unique maximale administrée à des sujets sains de sexe masculin a été de 100 mg (40 fois la dose clinique recommandée). Ces deux situations n'ont pas été associées à des effets indésirables autres que ceux cités dans la rubrique 4.8. Cependant, après mise sur le marché, un cas grave de spasme coronarien a été rapporté après la prise de 4 fois la dose recommandée de frovatriptan pendant trois jours consécutifs, chez un patient prenant un traitement préventif contre la migraine et un antidépresseur tricyclique. Le patient a récupéré.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique au frovatriptan. La demi-vie d'élimination du frovatriptan est d'environ 26 heures (voir rubrique 5.2)

On ne connaît pas les effets de l'hémodialyse ou de la dialyse péritonéale sur les concentrations sériques du frovatriptan.

En cas de surdosage avec le frovatriptan, le patient doit être mis sous surveillance pendant au moins 48 heures et recevra tout traitement symptomatique si nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : analgésiques, antimigraineux, agonistes sélectifs des récepteurs de la 5-HT1, code ATC : N02CC07.

Le frovatriptan est un agoniste sélectif des récepteurs 5-HT. Il présente une forte affinité pour les sites de liaison 5-HT_1B et 5-HT_1D lors des essais avec radio-ligands et présente des effets agonistes puissants sur les récepteurs 5-HT_1B et 5-HT_1D dans des essais biologiques fonctionnels.

Il présente une sélectivité importante pour les récepteurs 5-HT_1B/1D et pas d'affinité significative pour les récepteurs 5-HT₂, 5-HT₃, 5-HT₄, 5-HT₆, α-adrénergiques ou histaminergiques.

Le frovatriptan n'a pas d'affinité significative pour les sites de liaison des benzodiazépines.

Le frovatriptan semble agir de manière sélective sur les artères intracrâniennes extracérébrales pour en inhiber la dilatation excessive lors de la crise de migraine. Aux concentrations cliniquement significatives, le frovatriptan a induit une constriction des artères cérébrales humaines isolées, avec peu ou pas d'effet sur des artères coronaires humaines isolées.

L'efficacité clinique du frovatriptan dans le traitement de la crise de migraine et des symptômes associés a été étudiée lors de trois études cliniques multicentriques contrôlées contre placebo.

Dans ces études, l'efficacité du frovatriptan 2,5 mg a été significativement supérieure au placebo en termes d'amélioration de la céphalée à 2 et 4 heures après l'administration du produit et en termes de première réponse. Le soulagement de la douleur (passage d'une céphalée d'intensité modérée à sévère à une céphalée d'intensité légère à absente) après 2 heures était de 37-46 % avec le frovatriptan et de 21-27 % avec le placebo.

La disparition complète de la douleur à 2 heures était de 9-14 % avec le frovatriptan et de 2-3 % avec le placebo. L'efficacité maximale du frovatriptan est atteinte en 4 heures.

Dans une étude clinique comparant le frovatriptan 2,5 mg au sumatriptan 100 mg, l'efficacité du frovatriptan 2,5 mg a été légèrement inférieure à celle du sumatriptan 100 mg à 2 heures et à 4 heures. La fréquence des événements indésirables a été légèrement inférieure avec le frovatriptan 2,5 mg par rapport au sumatriptan 100 mg. Aucune étude comparant le frovatriptan 2,5 mg au sumatriptan 50 mg n'a été réalisée.

Chez les personnes âgées en bonne santé, de faibles changements transitoires de la pression artérielle systolique (au sein de valeurs normales) ont été observés chez certains sujets, suite à une dose orale unique de frovatriptan à 2,5 mg.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après l'administration à des sujets sains d'une dose orale unique de frovatriptan à 2,5 mg, la concentration maximale moyenne en frovatriptan déterminée sur sang total (C_max), est atteinte entre 2 et 4 heures, elle était de 4,2 ng/ml chez les hommes et 7,0 ng/ml chez les femmes. La moyenne de l'aire sous la courbe (ASC) a été de 42,9 et 94,0 ng.h/ml respectivement chez les hommes et les femmes.

La biodisponibilité orale a été de 22 % chez les hommes et 30 % chez les femmes. Les pharmacocinétiques du frovatriptan étaient identiques entre les sujets sains et les sujets migraineux et il n'existait pas de différence sur les paramètres pharmacocinétiques chez les patients au cours d'une crise de migraine et entre les crises de migraine.

Le frovatriptan présente généralement une pharmacocinétique linéaire pour tout l'éventail posologique utilisé au cours des études cliniques (de 1 mg à 40 mg).

L'alimentation n'a aucun effet significatif sur la biodisponibilité du frovatriptan, mais allonge légèrement le t_max d'environ 1 heure.

Distribution

Le volume de distribution (à l'état d'équilibre) du frovatriptan, suite à l'administration intraveineuse de 0,8 mg, a été de 4,2 l/kg chez les hommes et 3,0 l/kg chez les femmes.

La liaison du frovatriptan aux protéines plasmatiques est faible (environ 15 %). La liaison réversible aux globules rouges au point d'équilibre est d'environ 60 %, sans différence entre les hommes et les femmes. Le ratio sang : plasma était environ 2 : 1 à l'équilibre.

Biotransformation

Suite à l'administration orale de 2,5 mg de frovatriptan radiomarqué à des sujets sains de sexe masculin, 32 % de la dose a été retrouvée dans les urines, et 62 % dans les matières fécales. Les composés radiomarqués excrétés dans les urines consistaient en du frovatriptan inchangé, en hydroxyl frovatriptan, en N-acétyl frovatriptan N-déméthylé, en N-acétyl hydroxyl frovatriptan N-déméthylé, et en frovatriptan N-déméthylé, ainsi que d'autres métabolites de moindre importance. Le frovatriptan N-déméthylé présente une affinité environ 3 fois moindre pour les récepteurs 5-HT₁ que la molécule mère. Le N-acétyl frovatriptan N-déméthylé a une affinité négligeable sur les récepteurs 5-HT₁. L'activité des autres métabolites n'a pas été étudiée.

Les résultats des études in vitro ont montré que le cytochrome P450 1A2 est la principale iso‑enzyme du cytochrome P450 impliquée dans le métabolisme du frovatriptan. Le frovatriptan n'inhibe ou n'induit pas le cytochrome CYP1A2 in vitro.

Le frovatriptan n'est pas un inhibiteur des enzymes mono-amine oxydase (MAO) humaines ni des iso-enzymes du cytochrome P450 et ainsi possède un faible pouvoir d’interactions médicamenteuses (voir rubrique 4.5). Le frovatriptan n'est pas un substrat de la MAO.

Élimination

L'élimination du frovatriptan est biphasique avec une phase de distribution dominante entre 2 et 6 heures. La clairance systémique moyenne a été respectivement de 216 et de 132 ml/min chez les hommes et chez les femmes. La clairance rénale a atteint 38 % (82 ml/min) de la clairance totale chez les hommes et 49 % (65 ml/min) chez les femmes. La demi-vie d'élimination terminale est de l'ordre de 26 heures, indépendamment du sexe, alors que la phase d'élimination terminale seule devient dominante après environ 12 heures.

Sexe

L'ASC et la C_max du frovatriptan sont plus faibles (approximativement de 50 %) chez les sujets de sexe masculin que chez les sujets de sexe féminin. Cela est dû, au moins en partie, à l'utilisation concomitante de contraceptifs oraux. En se basant sur les données d'efficacité et sécurité cliniques obtenues avec une dose de 2,5 mg de frovatriptan, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie en fonction du sexe (voir rubrique 4.2).

Personnes âgées

Chez les sujets âgés en bonne santé (de 65 à 77 ans), l'ASC est augmentée de 73 % chez les sujets de sexe masculin et de 22 % chez les sujets de sexe féminin, par rapport aux sujets jeunes (de 18 à 37 ans). Il n'y a pas de différence de t_max ou t_½ entre les deux types de population (voir rubrique 4.2).

Insuffisants rénaux

L'exposition systémique au frovatriptan ainsi que sa t_1/2 ne sont pas significativement différentes chez les sujets de sexe masculin et de sexe féminin souffrant d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine 16-73 ml/min), par rapport à celles des sujets sains.

Insuffisants hépatiques

Suite à l'administration orale de frovatriptan à des sujets de sexe masculin et féminin entre 44 et 57 ans, souffrant d'insuffisance hépatique légère ou modérée (classes A et B Child-Pugh), les concentrations sanguines moyennes en frovatriptan sont restées dans les limites observées chez les personnes jeunes et âgées en bonne santé. Il n’y a pas de données pharmacocinétiques ou cliniques sur l’utilisation du frovatriptan chez les sujets présentant une insuffisance hépatique grave (voir rubrique 4.3).

5.3. Données de sécurité préclinique

Au cours des études de toxicité en administration unique et réitérée, des effets précliniques n'ont été observés qu'à des taux d'exposition supérieurs à l'exposition maximale chez l'Homme.

Des études standard de génotoxicité n’ont pas montré de potentiel génotoxique cliniquement significatif du frovatriptan.

Le frovatriptan est fœtotoxique chez les rats, mais chez les lapins la fœtotoxicité n'a été observée que pour des doses maternelles toxiques.

Il n'a pas été montré d'effet potentiellement carcinogène au cours des études standard de carcinogénicité et au cours des études sur souris p53 (+/-) à des doses considérablement plus élevées que celles anticipées chez l'Homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : Lactose anhydre, cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.

Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 8000, macrogol 400.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2, 6, 12 comprimés pelliculés sous plaquette (OPA/Aluminium /PVC – aluminium).