Résumé des caractéristiques du produit - PHYSIOGINE 1 mg, comprimé sécable

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	PHYSIOGINE 1 mg, comprimé sécable - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 09/01/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PHYSIOGINE 1 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Estriol.................................................................................................... 1,00 mg pour un comprimé

Excipient à effet notoire : 100.00 mg de lactose par comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Correction des symptômes liés à la carence œstrogénique lors des insuffisances ovariennes primitives ou secondaires naturelles ou artificielles, dans le cadre d'un traitement de courte durée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

PHYSIOGINE 1 mg, comprimé sécable est un produit, ne contenant que des œstrogènes, qui peut être administré aux femmes avec ou sans utérus.

La posologie doit être ajustée selon les besoins de chaque patiente :

· 4-8 mg par jour pendant les premières semaines, puis diminution progressive en fonction des symptômes, jusqu’à atteindre la posologie d’entretien (par exemple, 1 à 2 mg/jour). La plus petite dose efficace doit être utilisée. En cas d’un traitement de longue durée chez des femmes dont l’utérus est intact, un contrôle de l’endomètre ou l’utilisation simultanée d’un progestatif est recommandé (voir aussi rubrique 4.4).

· Chez les femmes dont l’utérus est intact, un progestatif prévu pour compléter le traitement par œstrogènes, doit être administré en supplément pendant 12 à 14 jours par mois/cycle de 28 jours. Les seuls progestatifs recommandés, sont ceux qui ont été approuvés dans le cadre d’un traitement combiné avec œstrogènes. Pour ce qui est de l'utilisation du progestatif, se référer à l'information sur la préparation considérée.

· Chez les femmes ayant subi une hystérectomie, il est déconseillé de compléter le traitement avec un progestatif, si aucun diagnostic d’endométriose n’a été préalablement établi.

· En cas d’oubli d’une dose: si la dose suivante est à moins de 12 heures prendre la dose manquée immédiatement. Si la prochaine dose est à plus de 12 heures, attendre le moment de la prochaine dose et la prendre à l’heure habituelle. L’oubli d’une dose peut augmenter la survenue de métrorragie et des « spottings ».

Mode d’administration

Les comprimés de Physiogine doivent être pris oralement, de préférence avec un liquide.

Il est important que la totalité de la dose journalière soit prise en une seule fois au même moment dans la journée.

Ce médicament ne doit pas être pris au cours d'un repas riche en graisses.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein ;

· Tumeurs malignes œstrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple : cancer de l'endomètre) ;

· Hémorragies génitales non diagnostiquées,

· Hyperplasie de l’endomètre non traitée ;

· Accident thromboembolique veineux idiopathique, ancien ou en cours (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) ;

· Affections thrombophiliques connues (p. ex. déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4) ;

· Maladie thromboembolique artérielle en évolution ou récente (p. ex. angine de poitrine, infarctus du myocarde) ;

· Affection hépatique aiguë ou antécédents d’affection hépatique, aussi longtemps que les tests de la fonction hépatique restent anormaux ;

· Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· Dans l'indication du traitement des symptômes post-ménopause, le traitement hormonal substitutif (THS) ne doit être instauré que si ces symptômes altèrent la qualité de vie de la patiente. Comme avec tout produit à base d'œstrogènes, une évaluation minutieuse de la balance bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. La THS peut être poursuivie tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

· Les données concernant le risque associé aux THS dans le traitement de la ménopause prématurée sont limitées. Toutefois, en raison du faible niveau de risque absolu chez les femmes plus jeunes, la balance bénéfice/risque pour ces femmes pourrait être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique/surveillance

· Avant de débuter ou de recommencer un THS, il est indispensable de recueillir les antécédents médicaux personnels et familiaux de la patiente. Un examen clinique et gynécologique complet (avec examen mammaire et pelvien) doit être pratiqué, en tenant compte des antécédents médicaux de la patiente ainsi que des contre-indications et des mises en garde concernant le traitement. Il est recommandé d'effectuer des examens médicaux réguliers, pendant toute la durée du traitement, dont la nature et la fréquence seront adaptées à chaque femme. Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires à signaler à leur médecin ou à leur infirmière (voir « Cancer du sein »). Il est recommandé, que ces examens médicaux, y compris une mammographie, soient pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance

· Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Ces affections pouvant réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par PHYSIOGINE 1mg, comprimé sécable, en particulier :

o léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;

o antécédent ou présence de facteurs de risque thromboemboliques (voir rubrique «Accidents thromboemboliques veineux» ci-dessous) ;

o facteurs de risque de tumeurs œstrogéno-dépendantes, par exemple: 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein ;

o hypertension artérielle ;

o troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique) ;

o diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;

o lithiase biliaire ;

o migraines ou céphalées (sévères) ;

o lupus érythémateux disséminé (LED) ;

o antécédents d'hyperplasie endométriale (voir rubrique « hyperplasie endométriale ») ;

o épilepsie ;

o asthme ;

o otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement, dans le cas où une contre-indication est découverte, et dans les cas suivants :

· ictère ou altération de la fonction hépatique ;

· augmentation significative de la pression artérielle ;

· céphalée de type migraine inhabituelle ;

· grossesse.

Hyperplasie de l’endomètre et carcinome

· Chez les femmes dont l’utérus est intact, le risque d’hyperplasie endométriale et de carcinome est augmenté, lorsque les œstrogènes sont administrés seuls pendant des périodes prolongées. L’augmentation déclarée du risque de cancer de l’endomètre, chez les patientes prenant uniquement des œstrogènes, est de 2 à 12 fois plus élevé que chez les patientes non traitées ; en fonction de la durée du traitement et de la dose d’œstrogènes utilisée (voir rubrique 4.8). Après l'arrêt du traitement, le risque peut rester élevée pendant au moins 10 ans.

· L’ajout d’un progestatif pendant au moins 12 jours par cycle de 28 jours, d’un traitement combiné continu d’œstrogène-progestérone chez les femmes non hystérectomisées, permet de prévenir l’excès du risque associé au THS par œstrogènes seuls.

· La survenue de métrorragies ou des « spottings » peut se produire pendant les premiers mois de traitement. Des examens médicaux complémentaires sont nécessaires, si la métrorragie ou les « spottings » surviennent après une certaine durée de traitement ou s’ils continuent après l’arrêt du traitement. Ces examens peuvent nécessiter d’une biopsie de l’endomètre afin d’exclure la présence d’une tumeur maligne de l’endomètre.

· La stimulation œstrogénique non compensée (THS par œstrogènes seuls) peut conduire à une transformation prémaligne ou maligne des foyers résiduels d'endométriose. Ce médicament doit donc être prescrit en combinaison avec des progestatifs, chez les femmes ayant subi une hystérectomie suite à une endométriose, notamment chez celles ayant une endométriose résiduelle.

Cancer du sein

L’ensemble des données disponibles montre un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement oestroprogestatif, ou chez celles prenant un THS à base d’oestrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la durée du traitement.

Traitement oestroprogestatif combiné

L’essai randomisé contrôlé versus placebo Women’s Health Initiative study (WHI) et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectives montrent tous deux une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par un THS oestroprogestatif combiné, apparaissant au bout d’environ 3 (1-4) ans de traitement (voir rubrique 4.8).

Traitement par oestrogènes seuls

L’étude Women’s Health Initiative (WHI), randomisée contrôlée contre placebo, n’a pas montré d’augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées prenant un THS par œstrogènes seuls. Les études observationnelles ont généralement rapporté une légère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, ce risque étant plus faible que chez les utilisatrices d’association estrogènes-progestatifs (voir rubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoir arrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la durée nécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prise du THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peut perdurer 10 ans ou plus.

Le THS, surtout celui associant œstrogènes et progestatifs, augmentent la densité des images mammographiques, ce qui peut compromettre la détection radiologique du cancer du sein.

Cancer de l’ovaire

Le cancer de l’ovaire est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par œstrogènes seuls ou par combinaison d'œstrogènes et de progestatifs. Ce risque apparaît dans les cinq ans suivant le début du THS et diminue progressivement après l'arrêt du traitement.

D'autres études, y compris l'essai WHI (Women's Health Initiative), suggèrent qu'un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation du THS combinée (voir rubrique 4.8).

Accidents thrombo-emboliques veineux

· Les THS sont associés à un risque accru de 1,3 à 3 fois plus élevé d’accidents thromboemboliques veineux (TEV), c’est-à-dire, la thrombose veineuse ou l’embolie pulmonaire. Le risque de TEV est accru pendant la première année d’utilisation (voir rubrique 4.8).

· Les patientes souffrant d’états thrombophiliques connus ont un risque accru de TEV et la prise d’une THS peut augmenter ce risque. La prise d’un THS est donc contre-indiquée chez ces patientes (voir rubrique 4.3).

· Les facteurs de risque généralement reconnus pour le TEV comprennent l’utilisation d’œstrogènes, un âge avancé, une chirurgie majeure, une immobilisation prolongée, l’obésité (IMC> 30kg/m²), une grossesse / post-partum, un lupus érythémateux systémique et un cancer. Il n’y a pas de consensus sur le rôle possible des varices dans les TEV.

· Comme chez tous les patients postopératoires, des mesures prophylactiques doivent être envisagées pour prévenir la survenue de TEV après une chirurgie. Si une immobilisation prolongée doit suivre une chirurgie programmée, il est recommandé d’arrêter temporairement le THS 4 à 6 semaines avant l’intervention. Le traitement ne doit être repris qu’après mobilisation complète de la patiente.

· Chez les femmes n’ayant pas d’antécédents personnels de TEV, mais avec un parent au premier degré ayant des antécédents de thrombose présenté à un jeune âge, le dépistage peut être proposé après un rappel attentif de ses limites (seule une partie des anomalies thromboemboliques peuvent être dépistée). Si un défaut thrombophilique autre que la thrombose est identifiée chez les membres de la famille ou si le défaut est « sévère » (par exemple déficit en protéine C, en protéine S, en antithrombine ou une combinaison de ces défauts), les THS sont contre-indiqués.

· Les femmes ayant déjà un traitement anticoagulant chronique exigent un examen attentif de la balance bénéfice/risque avant de commencer le traitement.

· Si un TEV se développe après l'initiation du traitement, il faut immédiatement arrêter le traitement. Les patientes doivent être informées qu'elles doivent contacter leur médecin immédiatement si elles remarquent les symptômes éventuels d'un TEV (en particulier gonflement douloureux d'un membre inférieur, douleur thoracique soudaine ou dyspnée).

Maladie des artères coronaires (AVC)

· Il n’y a aucune donnée provenant d’études contrôlées et randomisées concernant une protection contre l’infarctus du myocarde, chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne existante, qui ont reçu un THS combiné ou par œstrogènes seuls.

· Les données des études contrôlées n’ont montré aucune augmentation de risque de survenue de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées prenant un THS par œstrogènes seuls.

Accident vasculaire cérébral ischémique

· Les traitements combinant œstrogènes et progestérones sont associés à un risque jusqu'à 1,5 fois du risque d’AVC ischémique. Le risque relatif ne varie pas en fonction de l’âge ou de la durée écoulée depuis le début de la ménopause. Cependant, comme le risque d’AVC dépend fortement de l’âge, le risque d’AVC chez les femmes qui prennent un THS augmentera avec l’âge (voir rubrique 4.8).

Autres précautions d’emploi

· Les œstrogènes peuvent provoquer une rétention de liquides. Les patientes présentant une insuffisance cardiaque ou rénale doivent, par conséquent, être surveillées de près.

· Les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante doivent être surveillées de près pendant le traitement substitutif oestrogénique ou hormonal, en effet de rares cas avec une élévation importante des taux plasmatiques de triglycérides entraînant une pancréatite ont été observés.

· Les estrogènes exogènes peuvent provoquer ou aggraver les symptômes d’angioœdème héréditaire ou acquis.

· Les oestrogènes augmentent la globuline liée à la thyroïde (TBG), ce qui conduit à une augmentation de l’hormone thyroïdienne totale circulante, mesurée par le taux d’iode lié aux protéines (PBI), le taux de T4 (par colonne ou par radio-immunodosage) ou le taux de T3 (par radio-immunodosage). L’absorption de T3 sur la résine est diminuée, reflétant une TBG élevée.

· Les concentrations de T3 libre et de T4 libre sont inchangées. D’autres protéines de liaison peuvent avoir un taux sérique élevé, comme la globuline liée aux corticoïdes (CBG), la protéine liée aux hormones sexuelles (SHBG), ce qui entraîne une augmentation du taux des corticostéroïdes circulants et du taux des stéroïdes sexuels.

· Les concentrations d’hormones actives libres sont inchangées. D’autres taux de protéines plasmatiques peuvent être augmentés (angiotensine, alpha-I-antitrypsine, céruloplasmine).

· L’utilisation d’un THS n’améliore pas la fonction cognitive. Il existe des données concernant une augmentation du risque de démence chez les femmes après l’âge de 65 ans, qui ont commencé à prendre un THS combiné en continu ou un THS par œstrogènes seuls.

· L’utilisation d’œstriol induit une faible diminution de FSH et LH. L’influence de l’œstriol sur les autres résultats des tests endocriniens de laboratoire est inconnue.

· Au cours d'essais cliniques menés sur le schéma thérapeutique combiné ombitasvir /paritaprévir /ritonavir, avec ou sans dasabuvir, les augmentations du taux d'ALAT dépassant par plus de cinq fois la limite normale supérieure étaient significativement plus fréquentes chez les femmes qui recevaient des médicaments contenant de l'éthinylestradiol tels que des contraceptifs hormonaux combinés (CHC). De même, parmi les patientes traitées par glécaprevir/pibrentasvir, des augmentations du taux d’ALAT ont été observées chez les femmes qui recevaient des médicaments contenant de l’éthinylestradiol tels que des CHC.. D'autre part, les femmes qui utilisaient une autre forme d'œstrogène que l'éthinylestradiol (par exemple, œstradiol, œstriol ou œstrogènes conjugués) présentaient une augmentation du taux d'ALAT comparable à celles qui ne prenaient aucun œstrogène. Cependant, en raison du nombre limité de sujets qui utilisent ces autres formes d'œstrogène, la prudence est de mise lorsqu'elles sont administrées en combinaison avec le schéma thérapeutique combiné ombitasvir /paritaprévir /ritonavir avec ou sans dasabuvir et avec le schéma glécaprevir/pibrentasvir (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le métabolisme des œstrogènes (et des progestatifs) peut être augmenté par l’utilisation simultanée d’inducteurs enzymatiques, notamment les enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (comme le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine) et les anti-infectieux (par exemple, la rifampicine, la rifabutine, la névirapine, et l’éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme des inhibiteurs enzymatiques puissants, se comportent comme des inducteurs quand ils sont utilisés de façon concomitante avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent induire le métabolisme des œstrogènes.

Effet des THS œstrogéniques sur d'autres médicaments

Il a été démontré que les contraceptifs hormonaux contenant des œstrogènes diminuent significativement les concentrations plasmatiques de lamotrigine en cas d'administration concomitante, en raison de l'induction de la glucuronidation de la lamotrigine. Cela peut réduire le contrôle des crises. Bien que l'interaction potentielle entre le traitement hormonal substitutif et la lamotrigine n'ait pas été étudiée, on s'attend à ce qu'une interaction similaire existe, ce qui pourrait conduire à une réduction du contrôle des crises chez les femmes prenant les deux médicaments en même temps.

Interactions pharmacodynamiques

Au cours d'essais cliniques menés sur le schéma thérapeutique combiné ombitasvir/paritaprévir /ritonavir, avec ou sans dasabuvir, utilisé dans le traitement de l’infection par le virus de l’hépatite C (VHC), les augmentations du taux d'ALAT dépassant par plus de cinq fois la limite normale supérieure étaient significativement plus fréquentes chez les femmes qui recevaient des médicaments contenant de l'éthinylestradiol tels que des CHC. D'autre part, les femmes qui utilisaient une autre forme d'œstrogène que l'éthinylestradiol (par exemple, œstradiol, œstriol ou œstrogènes conjugués) présentaient une augmentation du taux d'ALAT comparable à celles qui ne prenaient aucun œstrogène. Cependant, en raison du nombre limité de sujets qui utilisent ces autres formes d'œstrogènes, la prudence est de mise lorsqu'elles sont administrées en combinaison avec le schéma thérapeutique combiné ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir et avec le schéma glécaprevir/pibrentasvir (voir rubrique 4.4)

Associations déconseillées

La prise simultanée de rifampicine, barbituriques, griséofulvine, anticonvulsivants (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone...) risque de compromettre, par induction enzymatique et accélération de la dégradation hépatique, l'efficacité du traitement par voie orale.

Associations à prendre en compte

+ Ciclosporine

Augmentation possible des taux circulants de ciclosporine, de la créatininémie et des transaminases. Mécanisme invoqué : diminution de l'élimination hépatique de la ciclosporine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Ce médicament n'est pas indiqué pendant la grossesse. Si une grossesse débute, pendant le traitement avec PHYSIOGINE 1mg, comprimé sécable, le traitement doit être arrêté immédiatement.

En clinique, à la différence du diéthylstilbestrol, les résultats de nombreuses études épidémiologiques permettent d'écarter à ce jour, un risque malformatif des estrogènes seuls ou en association en début de grossesse.

Allaitement

PHYSIOGINE 1mg, comprimé sécable, n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

La plupart des incidents sévères suivants ont essentiellement été observés, bien que rarement, avec les œstrogènes de synthèse. Cependant, même si l'œstriol est un œstrogène naturel, par mesure de prudence, interrompre le traitement si l'un des phénomènes suivants apparait :

· accidents cardio-vasculaires et thrombo-emboliques,

· ictères cholestatiques,

· tumeurs du sein, tumeurs utérines,

· céphalées importantes et inhabituelles, migraines, vertiges, altération brutale de la vision,

· exacerbation d'une comitialité,

· adénome hépatique : il peut donner lieu à des accidents hémorragiques intra-abdominaux,

· galactorrhée : son apparition doit faire rechercher l'existence d'un adénome hypophysaire.

· Lithiase biliaire : augmentation éventuelle du risque.

Incidents plus fréquents mais mineurs n'empêchant pas habituellement la poursuite du traitement après adaptation des doses et de la séquence :

· saignements intermenstruels devant faire rechercher une pathologie sous-jacente,

· signes d'hyperestrogénie :

o tension mammaire.

Des effets indésirables tels qu’un spotting ou de légères métrorragies ont été observés chez quelques femmes au cours de certaines études réalisées avec PHYSIOGINE 1mg, comprimé sécable. D’autres effets indésirables, survenus de manière sporadique et souvent transitoires, étaient une hypersécrétion cervicale, une tension ou une douleur dans les seins, des nausées et une rétention hydrique.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans la littérature et pendant la surveillance post-marketing.

Classe de systèmes d’organes	Fréquence	Effets indésirables
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)	Rétention hydrique Rétention liquidienne
Affections gastro-intestinales	Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)	Nausées
Affections des organes de reproduction et du sein	Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)	Sensibilité mammaire, inconfort ou douleur dans les seins Saignements post-ménopausiques Sécrétions cervicales
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)	Irritation et prurit local
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fréquence indéterminée	Symptômes pseudo-grippaux

Ces effets indésirables sont généralement transitoires mais ils peuvent également indiquer l’utilisation d’une posologie trop élevée.

Risque de cancer du sein

Les femmes prenant un traitement combinant œstrogènes et progestatifs pendant plus de 5 ans ont un risque jusqu’à deux fois supérieur d’avoir un cancer du sein diagnostiqué.

L’augmentation du risque est plus faible chez les utilisatrices d’œstrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d’associations oestroprogestatives.

Le niveau de risque dépend de la durée d’utilisation (voir rubrique 4.4).

Les estimations du risque absolu basées sur les résultats du plus large essai randomisé, contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus large méta-analyse des études épidémiologiques prospectives sont présentées ci-dessous.

Plus importante méta-analyse d’études épidémiologiques prospectives

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans de traitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Age au début du THS (ans)	Incidence pour 1000 patientes n’ayant jamais pris de THS pendant plus de 5 ans (50-54 ans)*	Risque relatif	Cas supplémentaires pour 1000 patientes ayant pris un après 5 ans
		THS œstrogénique
50	13,3	1,2	2,7
		THS combinant œstrogènes et progestatifs
50	13,3	1,6	8,0
Note : Etant donné que l’incidence du cancer du sein varie d’un pays de l’UE à l’autre, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein changera proportionnellement.

_{*Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez dans les pays développés des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m}²₎

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 10 ans de traitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Age au début du THS (ans)	Incidence pour 1000 patientes n’ayant jamais pris de THS pendant plus de 10 ans (50-59 ans)*	Risque relatif	Cas supplémentaires pour 1000 patientes ayant pris un après 5 ans
		THS par oestrogènes seuls
50	26,6	1,3	7,1
		Association oestroprogestative
50	26,6	1,8	20,8

_{*Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez dans les pays développés des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m}²₎

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffère selon les pays de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

Etude WHI US – risque augmenté de cancer du sein après 5 ans de prise

Age (année)	Incidence pour 1000 patientes prenant un placebo pendant plus de 5 ans	Risque relatif & IC95%	Cas supplémentaires pour 1000 patientes ayant pris un THS plus de 5 ans (IC95%)
		Œstrogène seul
50-79	21	0.8 (0.7-1.0)	-4 (-6-0)**
		Œstrogène et progestatif‡
50-79	17	1.2 (1.0-1.5)	+4 (0-9)

_{**Etude WHI chez des femmes hystérectomisées, qui ne montre pas d’augmentation du risque de cancer du sein}

_{‡Quand l’analyse est limitée aux femmes qui n’ont pas pris de THS avant l’étude, il n’y a pas d’augmentation du risque apparent pendant les 5 années de traitement : après 5 ans, le risque est plus élevé que chez les non-traitées.}

Risque de cancer endométrial

Femmes ménopausées avec un utérus

Le risque de cancer endométrial est d’environ 5/1000 femmes avec un utérus ne prenant pas de THS.

Chez les femmes avec un utérus, la prise de THS avec œstrogènes seuls n’est pas recommandée car cela augmente le risque de cancer endométrial (voir rubrique 4.4).

Les études épidemiologiques ont montré que l’augmentation du risque de cancer endométrial varie entre 5 et 55 cas diagnostiqués supplémentaires pour 1000 femmes âgées entre 50 et 65 ans, en fonction de la durée de traitement par œstrogènes seuls et en fonction de la dose d’œstrogènes

L’ajout d’un progestatif au traitement par œstrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle peut prévenir cette augmentation du risque. L’étude MWS, a montré que la prise d’un THS combiné (séquentiel ou continu) pendant 5 ans n’augmentait pas le risque de cancer endométrial (RR de 1.0 (0.8-1.2)).

Cancer de l’ovaire

L'utilisation d'un THS par œstrogènes seuls ou par une combinaison d'œstrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a démontré un risque accru de cancer de l’ovaire chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n’ayant jamais pris de traitement (RR 1.43, IC 95 % 1.31-1.56).

Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, la prise d’un THS pendant cinq ans entraîne l'apparition d'un cas supplémentaire pour 2000 utilisatrices. Chez les femmes âgées entre 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, environ 2 femmes sur 2000 auront un diagnostic de cancer de l’ovaire sur une période de cinq ans.

Risque d’accidents thromboemboliques veineux

Les THS sont associés à un risque accru de 1,3 à 3 fois plus élevé d’évènements thromboemboliques veineux (TEV), comme la thrombose veineuse ou l’embolie pulmonaire. Le risque de TEV est accru pendant la première année d’utilisation (voir rubrique 4.4).

Etude WHI – Risque augmenté de TEV après 5 ans de prise

Age (années)	Incidence pour 1000 patientes prenant un placebo pendant plus de 5 ans	Risque relatif et IC95%	Cas supplémentaires pour 1000 patientes ayant pris un THS
Œstrogènes seuls per os*
50-59	7	1.2 (0.6-2.4)	1 (-3-10)
Combinaison œstrogènes et progestatifs per os
50-59	4	2.3 (1.2-4.3)	5 (1-13)

_{*Etude chez les femmes hystérectomisées}

Risque de maladie coronarienne

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les femmes de plus de 60 ans prenant des THS combinant œstrogènes et progestatifs (voir rubrique 4.4).

Risque d’AVC ischémique

Le traitement œstrogénique seul ou les traitements associant œstrogènes et progestatifs sont associés à une augmentation du risque relatif d’AVC ischémique d’environ 1,5 fois. Le risque d’AVC hémorragique n’est pas augmenté par la prise de THS.

Ce risque relatif ne dépend pas de l’âge ou de la durée de traitement, mais comme le risque de référence est fortement lié à l’âge, le risque global d’AVC ischémique chez les femmes qui prennent un THS augmente avec l’âge (voir rubrique 4.4).

Etudes combinées WHI – Risque supplémentaire d’AVC ischémique* pour une durée de traitement de plus de 5 ans

Age (années)	Incidence pour 1000 patientes prenant un placebo pendant plus de 5 ans	Risque relatif et IC95%	Cas supplémentaires pour 1000 patientes ayant pris un THS
50-59	8	1.3 (1.1-1.6)	3 (1-5)
_{*Aucune différence n’a été faite entre les AVC ischémique et hémorragique}

D’autres effets indésirables ont été rapportés lors de l’administration d’un traitement œstroprogestatif.

· Thromboembolie veineuse (c.-à-d.: thrombose veineuse profonde pelvienne ou des membres inférieurs et embolie pulmonaire) est plus fréquente chez les femmes sous THS que chez les non-utilisatrices. En l’absence de données on ne sait pas si PHYSIOGINE 1mg, comprimé sécable est différent à cet égard. Pour des informations complémentaires, voir rubriques 4.3 « Contre-indications » et 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi » ;

· Infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral ;

· Affections biliaires ;

· Troubles cutanés et sous cutanés : chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire ;

· Démence probable (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

4.9. Surdosage

La toxicité aiguë de l'estriol est faible : nausées, vomissement et éventuellement hémorragies génitales après l'arrêt du traitement.

Aucun antidote spécifique n’est connu. Si nécessaire, un traitement symptomatique peut être administré.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Estrogène naturel - Traitement hormonal substitutif des carences oestrogéniques, code ATC : G : système génito-urinaire et hormones sexuelles.

Mécanisme d’action

Physiogine contient de l'estriol, hormone naturelle féminine. Contrairement aux autres œstrogènes, l’estriol a une courte durée d’action parce qu’il a un temps de rétention dans les noyaux des cellules endométriales court. Pendant et après la ménopause (naturelle ou consécutive à une ovariectomie), l’estriol peut être utilisé pour traiter les plaintes dues à une carence en œstrogènes. L’estriol est entre autres efficace pour le traitement des symptômes urogénitaux. En cas d’atrophie du tractus urogénital inférieur, l’estriol favorise la normalisation de l’épithélium urogénital et assure le rétablissement de la microflore normale et du pH physiologique du vagin. La résistance aux infections et à l’inflammation des cellules de l’épithélium urogénital s’en trouve augmentée.

Effets pharmacodynamiques

Par rapport aux autres estrogènes, l'estriol est un œstrogène d'action courte. Ceci est dû d'une part, à une courte rétention de l'hormone au niveau du noyau des cellules des organes-cibles et d'autre part, à son peu d'affinité pour les protéines plasmatiques et à son métabolisme rapide.

En conséquence, Physiogine est capable d'induire des effets estrogéniques sans provoquer de prolifération de l'endomètre à condition d'être administré en une seule prise journalière, quotidienne d’estriol car ce processus nécessite une occupation prolongée des récepteurs nucléaires à œstrogènes. Par conséquent, les saignements vaginaux indésirables sont rares pendant le traitement par estriol et un risque accru de carcinome de l’endomètre est peu probable.

Administrés per os, les estrogènes naturels (ou conjugués) peuvent présenter des risques métaboliques et thrombo-emboliques :

· Modification de la synthèse lors du premier passage hépatique de protéines synthétisées par le foie : augmentation des triglycérides, des VLDL, ainsi qu'une augmentation de l'angiotensiogène peuvent être observées. Dans certaines études, une diminution de l'antithrombine III est notée.

Par contre l'augmentation du HDL et la diminution du LDL pourraient être considérées comme favorables.

Cependant, de tels effets sont essentiellement le fait des estrogènes synthétiques.

Efficacité et sécurité cliniques

· Un soulagement des symptômes de ménopause était obtenu pendant les premières semaines du traitement.

· Des saignements vaginaux n’ont été que rarement signalés après le traitement par PHYSIOGINE 1 mg, comprimé sécable.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, l’estriol est rapidement et pratiquement entièrement absorbé au niveau du tractus gastro-intestinal.

Distribution

Les concentrations plasmatiques maximales d’estriol non conjugué sont atteintes dans l’heure suivant l’administration. Après administration orale de 8 mg d’œstriol la C_maxest environ 200 ng/ml, la C_min environ 20 ng/ml et la C_moyenne environ 40 ng/ml.

Biotransformation

L’estriol se lie presque en totalité (90 %) à l’albumine plasmatique. Contrairement à d’autres œstrogènes, l’estriol se lie très peu à la SHBG (sex hormone binding globulin). Le métabolisme de l’estriol consiste essentiellement en conjugaison et déconjugaison au cours du cycle entéro-hépatique.

Élimination

L’estriol, qui est un produit final de dégradation métabolique, est essentiellement excrété dans les urines sous forme conjuguée. Une petite partie (2 % environ) est excrétée dans les fèces, principalement sous forme d’estriol non conjugué.

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique de la substance active est linéaire en fonction de la dose et du temps.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amylopectine, amidon de pomme de terre, stéarate de magnésium, lactose.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation