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CHLORAMINOPHENE 2 mg, gélule - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 01/07/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

CHLORAMINOPHENE 2 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chlorambucil....................................................................................................................... 2,00 mg

qsp une gélule

Excipient à effet notoire : lactose

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Gélule blanche opaque.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

CHLORAMINOPHENE 2 mg, gélule est indiqué chez les adultes dans :

· Leucémie lymphoïde chronique.

· Lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens.

· Néphropathies membraneuses avec syndrome néphrotique idiopathique (protéinurie ≥ 3,5 g par jour ou ratio protéine/créatinine > 2) en association avec les corticostéroïdes.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

La posologie usuelle des désordres de la lignée lymphoïde est de 1 à 6 gélules par jour tous les jours, ou en cure discontinue 6 à 10 mg/m²/j pendant 5 jours tous les 30 jours.

La posologie est basée sur le poids corporel du patient.

Maladie de Hodgkin

Adultes

En monothérapie pour le traitement palliatif d’une maladie avancée, la posologie classique est de 0,2 mg/kg/jour pendant quatre à huit semaines. Le chlorambucil fait généralement partie d’un traitement combiné et différents schémas thérapeutiques ont été utilisés.

Lymphome non hodgkinien

Adultes

En monothérapie, la posologie usuelle est de 0,1 à 0,2 mg/kg/jour pendant quatre à huit semaines en traitement d’attaque ; le traitement d’entretien est ensuite administré à une posologie quotidienne réduite ou en cures intermittentes.

Leucémie lymphoïde chronique

Adultes

Le traitement par le chlorambucil est généralement instauré une fois que le patient a développé des symptômes ou présente des signes d’altération fonctionnelle de la moelle osseuse (mais pas d’insuffisance médullaire), reflétée par les examens du sang périphérique. Le chlorambucil est initialement administré à la posologie de 0,15 mg/kg/jour jusqu’à diminution du nombre total de leucocytes à 10 000 par microlitre. Quatre semaines après la fin de la première cure, le traitement peut être repris à la posologie de 0,1 mg/kg/jour.

Néphropathies membraneuses avec syndrome néphrotique idiopathique

Le traitement par CHLORAMINOPHENE doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement des néphropathies membraneuses idiopathiques.

Adultes

La dose recommandée de CHLORAMINOPHENE est de 0,2 mg/kg/jour et sera administrée alternativement avec des corticostéroïdes. Les patients seront traités avec CHLORAMINOPHENE (0,2 mg/kg/jour) sur les deuxième, quatrième et sixième mois, en alternant avec des corticostéroïdes sur les premier, troisième et cinquième mois. La durée du traitement est habituellement de 6 mois.

Personnes âgées

Une réduction de la dose de Chloraminophene à 0,10 à 0,15 mg/kg/jour peut être envisagée afin de réduire le risque d'événements indésirables.

Populations particulières

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de CHLORAMINOPHENE chez les enfants n’ont pas été établies.

Personnes âgées

Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez les personnes âgées, cependant, il est recommandé de surveiller la fonction rénale ou hépatique et d’être vigilant en cas de déficience grave.

Insuffisants rénaux

Une réduction de la dose de CHLORAMINOPHENE à 1,5 à 9 mg/jour pour les patients ayant un DFG compris entre 15 et 60 mL/min/1.73m2 où à 1 à 6 mg/jour pour les patients ayant un DFG <15 mL/min/1.73m2 ou hémodialysés peut être envisagée en traitement continu.

Les patients atteints d’insuffisance rénale doivent être étroitement surveillés car ils sont plus sujets à la dépression médullaire supplémentaire associée à une azotémie.

Insuffisants hépatiques

Les patients atteints d’insuffisance hépatique doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes et symptômes de toxicité. Le chlorambucil étant principalement métabolisé par le foie, une diminution des doses doit être envisagée chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère. Les données ne sont cependant pas suffisantes pour pouvoir faire des recommandations posologiques spécifiques pour les insuffisants hépatiques.

Mode d’administration

Voie orale.

Il est recommandé de prendre la dose journalière en une fois et à jeun (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

· Hypersensibilité au chlorambucil ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Grossesse ou allaitement (voir rubrique 4.6).

· Vaccins vivants atténués, pendant le traitement et pendant 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie (voir rubrique 4.5).

· En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Le chlorambucil est un agent cytotoxique actif à n’utiliser que sous le contrôle de médecins ayant l’expérience de l’administration de tels agents.

En cas d’éruption cutanée, la poursuite du traitement par chlorambucil doit être évaluée car des études ont montré que dans certains cas, l’éruption cutanée avait évoluée en syndrome de Stevens-Johnson ou de Lyell ou pouvait être associée à un DRESS (voir rubrique 4.8).

Surveillance

Comme le chlorambucil peut induire une inhibition irréversible de la moelle osseuse, l’hémogramme doit être contrôlé régulièrement chez les patients sous traitement.

Aux doses thérapeutiques, le chlorambucil entraîne une dépression des lymphocytes, avec un effet moins important sur le nombre de neutrophiles et des plaquettes, ainsi que sur le taux d’hémoglobine. L’arrêt du chlorambucil n’est pas nécessaire au premier signe de diminution des neutrophiles, mais il convient de se rappeler que cette diminution peut se poursuivre pendant dix jours ou plus après la dernière dose. Cependant, le traitement doit être arrêté si le taux des neutrophiles est inférieur à 2000/mm3.

Le chlorambucil ne doit pas être administré aux patients qui ont récemment subi une radiothérapie ou reçu d’autres agents cytotoxiques.

Lorsqu’une infiltration de la moelle osseuse par les lymphocytes est présente ou lorsque la moelle osseuse est hypoplasique, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 0,1 mg/kg de poids corporel.

Si le traitement par ce produit se substitue à un traitement corticoïde, le délai d’action de ce produit oblige à maintenir le traitement corticoïde pendant un trimestre environ en réduisant les doses progressivement.

Les patients soumis à un traitement intermittent à fortes doses et les patients aux antécédents convulsifs doivent être étroitement surveillés après l’administration de chlorambucil car le risque de convulsions peut être accru.

Mutagénicité et carcinogénicité

Il a été démontré que le chlorambucil provoque des lésions des chromatides ou des chromosomes chez l’homme.

Des hémopathies malignes aiguës secondaires (leucémie et syndrome myélodysplasique) ont été décrites, en particulier après un traitement prolongé (voir rubrique 4.8).

Le risque leucémogène doit être opposé au bénéfice thérapeutique potentiel lorsqu’on envisage l’utilisation de chlorambucil (voir rubrique 5.3).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Associations contre-indiquées

+ Vaccin vivants atténués

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle. Association contre-indiquée pendant la chimiothérapie et les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie.

Associations déconseillées

+ Phénytoïne, fosphénytoïne

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+Olaparib

Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du cytotoxique.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. Contrôle plus fréquent de l'INR.

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs

Immunodépression excessive avec risque de pseudo-lymphomes.

+ Flucytosine

Risque de majoration de la toxicité hématologique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Comme les autres agents cytotoxiques, le chlorambucil est potentiellement tératogène, son utilisation est donc contre-indiquée pendant la grossesse. Des mesures contraceptives appropriées doivent être conseillées lorsque l’un ou l’autre des partenaires reçoit du chlorambucil.

Allaitement

Les femmes recevant du chlorambucil ne doivent pas allaiter.

Fertilité

Le chlorambucil peut induire une inhibition de la fonction ovarienne et des cas d’aménorrhée ont été rapportés après traitement par le chlorambucil. Une azoospermie a été observée à la suite du traitement par le chlorambucil.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

CHLORAMINOPHENE n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Il n’existe pas de documentation clinique récente pouvant servir de support pour déterminer la fréquence exacte des effets indésirables rapportés avec le CHLORAMINOPHENE. Celle-ci peut varier en fonction de la dose reçue et selon que le CHLORAMINOPHENE est administré en monothérapie ou en association avec d’autres agents thérapeutiques. Les effets indésirables observés avec CHLORAMINOPHENE sont les suivants :

· Hématotoxicité avec risque de lymphocytopénie au long cours.

· Aplasie médullaire.

· Aménorrhée, azoospermie (rapide, 3 à 4 semaines, et définitive). Stérilité réversible ou irréversible dans les deux sexes.

· Hyperuricémie

· Toxicité neurologique rare (crise comitiale et coma).

· Nausées et vomissements peu sévères.

· Fibrose pulmonaire en cas de traitement chronique.

Des effets indésirables ont été observés avec d’autres spécialités à base de chlorambucil. Les conventions ci-dessous ont été utilisées pour la classification de la fréquence : Très fréquent (≥1/10), Fréquent (≥1/100 et <1/10), Peu fréquent (≥1/1000 et <1/100), Rare (≥1/10000 et <1/1000) ; Très rare (<1/10000) et Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles ;

Infections et infestations

Fréquence indéterminée

Pneumonies, infection à Herpès et infection à CMV.

Néoplasmes, tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)

Fréquent :

Hémopathies malignes aiguës (en particulier leucémie et syndrome myélodysplasique), surtout après traitement prolongé

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent :

Leucopénie, neutropénie, thrombopénie, pancytopénie et dépression de la moelle osseuse.

Fréquent:

Anémie.

Très rare:

Insuffisance médullaire osseuse irréversible.

Bien que la suppression de la moelle osseuse se produise fréquemment, elle est habituellement réversible si le traitement par chlorambucil est arrêté rapidement.

Affections du système immunitaire

Rare:

Hypersensibilité, urticaire ou œdème angio-neurotique par exemple, après la première prise ou les suivantes.

Affections psychiatriques

Fréquence indéterminée

Confusion, agitation

Affections du système nerveux

Fréquent :

Convulsions

Rare:

Épilepsie, coma.

Très rare:

Troubles moteurs, tremblements, fasciculations ou myoclonies. Neuropathie périphérique.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rare:

Fibrose pulmonaire interstitielle, pneumopathie interstitielle.

Affections gastro-intestinales

Fréquent:

Troubles gastro-intestinaux à type de nausées et vomissements, de diarrhée et d’ulcérations buccales.

Affections hépato-biliaires

Rare:

Hépatoxicité, ictère.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent :

Eruption cutanée

Rare:

Syndrome de Stevens-Johnson et nécro-épidermolyse toxique

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent :

Aménorrhée, azoospermie (rapide, 3 à 4 semaines, et définitive). Stérilité réversible ou irréversible dans les deux sexes.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Rare:

Fièvre.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Symptômes et signes

Les cas de surdosage ont présenté les effets suivants : vomissements, myoclonies, léthargie, lymphopénie, convulsions et insuffisance rénale.

Traitement

Compte tenu de l’absence d’antidote connu, l’hémogramme doit être étroitement surveillé et des mesures générales de soutien doivent être mises en œuvre, accompagnées le cas échéant de transfusions sanguines.

Le chlorambucil n'est pas dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : AGENT ALKYLANT, code ATC : L01AA02

Mécanisme d’action

Le chlorambucil est un dérivé aromatique des moutardes azotées qui se comporte comme un agent alkylant bifonctionnel. Outre une interférence avec la réplication de l’ADN, le chlorambucil induit une apoptose cellulaire via l’accumulation de p53 cytosolique et l’activation consécutive d’un promoteur de l’apoptose (Bax). Le chlorambucil est un immunodépresseur qui déprime sélectivement la lignée lymphoïde.

Effets pharmacodynamiques

L’effet cytotoxique du chlorambucil est dû au chlorambucil lui-même et à son principal métabolite, la moutarde d’acide phénylacétique (voir rubrique 5.2)

Mécanisme de résistance

Le chlorambucil est un dérivé aromatique des moutardes azotées et on a décrit une résistance aux moutardes azotées secondaire à des troubles du transport de ces agents et de leurs métabolites via différentes protéines multirésistantes, à des troubles de la cinétique des liaisons croisées de l’ADN formées par ces agents, à des modifications de l’apoptose et à des troubles de l’activité de réparation de l’ADN. Le chlorambucil n’est pas un substrat de la protéine multirésistante 1 (MRP1 ou ABCC1), mais ses conjugués avec le glutathion sont des substrats de MRP1 (ABCC1) et de MRP2 (ABCC2).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

Le chlorambucil est bien absorbé par diffusion passive au niveau du tractus gastro-intestinal et peut être mesuré dans les 15 à 30 minutes qui suivent son administration. La biodisponibilité du chlorambucil oral est d’environ 70% à 100% après l’administration de doses uniques de 10 à 200 mg.

Dans une étude réalisée chez 12 patients recevant environ 0,2 mg/kg de chlorambucil oral sous forme de gélule ou comprimés en administration unique, le pic de concentration moyen ajusté à la dose (492 ± 160 nanogrammes/mL) a été observé entre 0,25 et 2 heures après l’administration (de 20 à 40 minutes pour la forme gélule, de 40 minutes à 4 heures pour la forme comprimé).

Concordant avec l’absorption rapide et prévisible du chlorambucil, la variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique plasmatique s’est avérée relativement faible après l’administration de doses orales comprises entre 15 et 70 mg (variabilité intra-patient de l’AUC de 2 fois et variabilité inter-patient de l’AUC de 2 à 4 fois) et deux fois moindre avec la forme gélule.

L’absorption du chlorambucil est diminuée par la prise d’aliments. Dans une étude menée chez dix patients, la prise de nourriture a augmenté le temps moyen pour atteindre la Cmax de plus de 100%, diminué le pic de concentration plasmatique de plus de 50% et diminué l’AUC moyenne (0-∞) de 27% environ (voir rubrique 4.2)

Distribution

Le chlorambucil a un volume de distribution de 0,14-0,24 L/kg environ. Le chlorambucil établit des liaisons covalentes avec les protéines du plasma, essentiellement l’albumine (98%), et des liaisons covalentes avec les érythrocytes.

Biotransformation

Le chlorambucil est fortement métabolisé au niveau du foie par monodichloroéthylation et β-oxydation, pour former une moutarde d’acide phénylacétique (PAAM) qui est le principal métabolite et présente une activité alkylante chez l’animal. Le chlorambucil et la PAAM sont dégradés in vivo pour former des dérivés mono- et dihydroxylés. De plus, le chlorambucil réagit avec le glutathion pour former des conjugués mono- et diglutathionyles de chlorambucil.

Après l’administration d’une dose orale approximative de 0,2 mg/kg de chlorambucil, la PAAM a été détectée dans le plasma de certains patients dès la 15e minute et le pic de concentration plasmatique (Cmax) moyen ajusté à la dose de 306 ± 73 nanogrammes/mL a été observé en 1 à 3 heures.

Élimination

La demi-vie d’élimination en phase terminale est comprise entre 1,3 et 1,5 heure pour le chlorambucil et de 1,8 heures environ pour la PAAM. La demi-vie d’élimination moyenne est similaire avec les deux formes de chlorambucil, avec des valeurs comprises entre 0,8 et 1,8 h pour la forme gélule, 0,4 et 3,7 heures pour la forme comprimé. L’excrétion rénale du chlorambucil inchangé ou de la PAAM est très faible ; moins de 1% de la dose administrée de chacune de ces substances est excrété dans les urines en 24 heures, le reste de la dose étant principalement éliminée sous la forme de dérivés mono- et dihydroxylés.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Mutagénicité et carcinogénicité

Comme les autres agents cytotoxiques, le chlorambucil est mutagène lors des tests de génotoxicité in vitro et in vivo et carcinogène chez l’animal et chez l’homme.

Toxicologie de la reproduction

Chez le rat, le chlorambucil a perturbé la spermatogenèse et provoqué une atrophie testiculaire.

Tératogénicité

Le chlorambucil a induit des anomalies du développement : queue courte ou plicaturée, microcéphalie et exencéphalie, anomalies digitales à type d’ectrodactylie, de brachydactylie, de syndactylie ou de polydactylie, et anomalies des os longs à type de diminution de longueur, d’absence d’un ou plusieurs éléments, d’absence totale de sites d’ossification chez des embryons de souris et de rats après l’administration d’une dose orale unique de 4 à 20 mg/kg. Le chlorambucil a également induit des anomalies rénales dans la descendance de rats après une injection intrapéritonéale unique de 3 à 6 mg/kg.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Talc, amidon de maïs prégélatinisé (Starch 1500), lactose monohydraté (lactose Fast Flo), stéarate de magnésium, cellulose microcristaline (Avicel PH102).

Composition de l’enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E 171).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

18 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

30 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

LABORATOIRES TECHNI-PHARMA

7 RUE DE L’INDUSTRIE

BP 717

MC 98014 Monaco CEDEX

MONACO

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 336 990-6 : 30 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en néphrologie ou en hématologie et aux médecins compétents en maladies du sang.


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