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ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 17/12/2018
ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Chaque comprimé contient 250 mg d'atovaquone et 100 mg de chlorhydrate de proguanil.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé marron rosé à marron, rond, biconvexe, à bords biseautés, portant l'inscription en creux « 404 » sur une face et « G » sur l'autre.
4.1. Indications thérapeutiques
· Prophylaxie du paludisme à Plasmodium falciparum chez l'adulte et chez l'enfant de plus de 40 kg, en particulier dans les zones de résistance aux autres antipaludiques.
Comme ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé est efficace contre les P.falciparum sensibles et ceux résistants aux médicaments, il est particulièrement recommandé pour la prophylaxie et le traitement du paludisme à P. falciparum dans lequel l’agent pathogène peut être résistant aux autres antipaludéens.
Il convient de prendre en considération les recommandations officielles diffusées par l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) et les autorités sanitaires locales, relatives à la prévalence locale de la résistance médicamenteuse en zone d'endémie pour une utilisation adaptées des antipaludiques.
4.2. Posologie et mode d'administration
Voie orale
Les comprimés seront administrés chaque jour à heure fixe avec un repas ou une boisson lactée pour favoriser l'absorption.
En cas d'intolérance digestive, les comprimés pourront être administrés à jeun, mais l'exposition systémique de l'atovaquone peut être moindre. En cas de vomissements dans l'heure suivant la prise, l'administration de la dose sera renouvelée.
Il est préférable de ne pas écraser les comprimés.
Posologie
Prophylaxie du paludisme à Plasmodium falciparum
Le traitement sera débuté 24 à 48 heures avant l'arrivée en zone d'endémie. Il sera poursuivi pendant la durée du risque d'impaludation et 7 jours après avoir quitté la zone d'endémie.
Chez les patients résidant en zone d’endémie (patients semi-immunisés), l’efficacité et la tolérance de ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé ont été démontrées au cours d’études d’une durée allant jusqu’à 12 semaines.
Chez les patients non-immunisés, la durée moyenne d’exposition au cours des études cliniques était de 27 jours.
Adulte, adolescent et enfant de plus de 40 kg de poids corporel (environ 12 ans d'âge) :
1 comprimé par jour à heure fixe.
Les comprimés pelliculés d'ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé ne sont pas adaptés aux sujets de moins de 40 kg.
Traitement curatif de l'accès palustre à Plasmodium falciparum
Adultes et enfants de plus de 40 kg de poids corporel (environ 12 ans d'âge) :
4 comprimés en une prise unique par jour pendant 3 jours consécutifs à 24 heures d'intervalle.
Sujets de 11 kg ou plus de poids corporel :
· ≥11 à < 20 kg : 1 comprimé par jour pendant 3 jours consécutifs à 24 heures d'intervalle.
· ≥ 20 à < 30 kg : 2 comprimés en une prise unique par jour pendant 3 jours consécutifs à 24 heures d'intervalle.
· ≥ 30 à < 40 kg : 3 comprimés en une prise unique par jour pendant 3 jours consécutifs à 24 heures d'intervalle.
· ≥ 40 kg de poids corporel : voir posologie adulte.
Sujets âgés
Les données de cinétique montrent qu'il n'y a pas lieu de prévoir de précaution particulière ou d'ajuster la posologie chez les sujets âgés (voir la section 5.2).
Posologie en cas d'insuffisance hépatique
Les données de pharmacocinétique disponibles indiquent qu'il n'y a pas lieu de prévoir de précaution particulière ou d'ajuster la posologie en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée.
En cas d'insuffisance hépatique sévère, bien qu'aucune étude n'ait été réalisée, il n'y a pas lieu a priori de prévoir de précaution particulière ou d'ajuster la posologie (voir la section 5.2).
Posologie en cas d'insuffisance rénale
Les données de pharmacocinétique disponibles indiquent qu'il n'y a pas lieu de prévoir un ajustement de la posologie chez les personnes présentant une insuffisance rénale légère à modérée.
En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), le traitement prophylactique par ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé, est contre-indiqué (voir la section 4.3). Pour traiter un accès palustre dans cette situation, il conviendra, dans la mesure du possible, d'avoir recours à un traitement curatif alternatif (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) pour l'utilisation en traitement prophylactique du paludisme.
ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé est contre-indiqué pour la prophylaxie à P.falciparum chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
En cas de diarrhées importantes, ou des vomissements itératifs lors d'un accès palustre, il est préférable d'avoir recours à un autre traitement antipaludique. Si un traitement par ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé est néanmoins instauré, l'état clinique du patient et la parasitémie devront être étroitement surveillés.
ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé n'a pas fait l'objet d'études cliniques dans le traitement du neuropaludisme ou des autres manifestations graves du paludisme compliqué telles que l'hyperparasitémie, l'œdème pulmonaire ou l'insuffisance rénale.
Des réactions allergiques sévères (telles qu'un choc anaphylactique) peuvent survenir avec la prise d'ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé.
En cas de survenue d'une réaction allergique (voir la section 4.8), les prises de ce médicament seront interrompues et relayée par un traitement alternatif.
Il a été démontré que ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé est inactif vis-à-vis des hypnozoïtes de Plasmodium vivax car une récidive parasitaire est fréquemment survenue lors du traitement d'un paludisme à P. Vivax avec ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé en monothérapie.
Chez les voyageurs dans une zone à risque élevé de P. vivax ou P. ovale, ainsi qu'en cas d'accès palustre à l'un de ces parasites, il convient d'avoir recours à un médicament actif sur les formes hypnozoïtes.
La réapparition d'un accès palustre par recrudescence de la parasitémie à P.falciparum après un traitement initial bien conduit par ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé, de même qu'un échec de la prophylaxie, imposent le recours à un autre antipaludéen schizonticide sanguin pour traiter l'accès car ces événements peuvent refléter une résistance au parasite.
La parasitémie doit être surveillée étroitement chez les patients traités par tétracycline (voir rubrique 4.5).
L'administration concomitante d'ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé et d’éfavirenz ou d’inhibiteurs de protéase boostés doit être évitée autant que possible (voir la section 4.5).
L'administration concomitante d'ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé et de rifampicine ou de rifabutine n'est pas recommandée (voir la section 4.5).
L’utilisation concomitante de métoclopramide est déconseillée. Un autre traitement antiémétique doit être administré (voir la section 4.5).
La prudence est recommandée lors de l’instauration ou de l’arrêt d’une prophylaxie ou d’un traitement par ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé chez des patients traités de manière continue avec de la warfarine ou un autre anticoagulant coumarinique (voir la section 4.5).
L’atovaquone peut augmenter la concentration de l’étoposide et de son métabolite (voir la section 4.5).
En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), il conviendra, dans la mesure du possible, d'avoir recours à un traitement curatif antipaludique alternatif (voir les sections 4.2, 4.3 et 5.2).
La tolérance et l'efficacité d’ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé administré pour la prophylaxie du paludisme à des patients d'un poids inférieur à 40 kg ou pour le traitement du paludisme chez des patients pédiatriques pesant moins de 11 kg n'ont pas été établies
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Le traitement concomitant avec la métoclopramide est associé à une diminution significative (50 % environ) des concentrations plasmatiques d’atovaquone (voir la section 4.4). Un autre traitement antiémétique doit être administré.
Une diminution des concentrations plasmatiques d’atovaquone jusqu’à 75 % est observée (voir rubrique 4.4) lors d’une administration concomitante avec l’efavirenz ou des inhibiteurs de protéases boostés. Cette association doit être évitée autant que possible (voir rubrique 4.4).
Le proguanil peut potentialiser l’effet anticoagulant de la warfarine et des autres anticoagulants coumariniques, ce qui peut conduire à une augmentation du risque hémorragique. Le mécanisme de cette interaction médicamenteuse potentielle n’a pas été établi. Il convient d’être prudent en cas d’instauration ou d’arrêt d’une prophylaxie ou d’un traitement du paludisme par l’association atovaquone/proguanil chez les patients traités au long cours par anticoagulants oraux. Il peut être nécessaire d’ajuster la dose de l’anticoagulant oral au cours du traitement par ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé ou après son arrêt, en se basant sur les résultats de l’INR.
Le traitement concomitant avec de la tétracycline a été associé à une diminution des concentrations plasmatiques d’atovaquone.
L'administration concomitante d'atovaquone et d'indinavir a entraîné une diminution significative de l'ordre de 23 % (IC90 % : 8-35 %) de la concentration plasmatique minimale (Cmin) et de 9 % de l'AUC (IC90 %: 1-18 %) de l'indinavir. Il convient de rester vigilant sur le risque d'inefficacité de l'indinavir du fait de la diminution des concentrations plasmatiques.
La co-administration d’atovaquone à la posologie de 45 mg/kg/jour à des enfants (n = 9) atteints de leucémie aiguë lymphoblastique, à des fins de prévention de la pneumocystose pulmonaire (PCP), induit une augmentation médiane respective de 8,6 % (p = 0,055) et de 28,4 % (p = 0,031) des concentrations plasmatiques (AUC) de l’étoposide et de son métabolite, l’étoposide catéchol (par rapport à la co-administration d’étoposide et de triméthoprime-sulfaméthoxazole). La prudence est recommandée chez les patients recevant un traitement concomitant par l’étoposide (voir la rubrique 4.4).
Le proguanil est principalement métabolisé par le CYP2C19. Néanmoins, on ne connaît pas d’interactions pharmacocinétiques potentielles avec d’autres substrats, inhibiteurs (par ex. moclobémide, fluvoxamine) ou inducteurs (par ex. artémisinine, carbamazépine) du CYP2C19 (voir rubrique 5.2)
L'atovaquone est fortement liée aux protéines plasmatiques (> 99 %). In vitro, elle ne déplace pas d'autres molécules fortement liées (quinine, phénytoïne) de leur site de liaison. La probabilité de survenue d'une interaction médicamenteuse in vivo liée à ce mécanisme est donc faible.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
L'innocuité de l'administration conjointe d'atovaquone et du chlorhydrate de proguanil pendant la grossesse chez la femme n'a pas été établie et les risques potentiels ne sont pas connus.
Les études de reproduction réalisées chez l'animal (rat et lapin) avec atovaquone/proguanil n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Il n'a pas été montré d'effet sur la parturition ou le développement pré- et post-natal avec chacun des principes actifs étudiés individuellement. Au cours d'une étude de reproduction réalisée chez le lapin, une toxicité maternelle a été observée chez les lapines en gestation (voir rubrique 5.3). L'utilisation d'ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé pendant la grossesse ne devrait être envisagée que si nécessaire.
Le proguanil agit en inhibant la dihydrofolate réductase parasitaire mais il n'y a pas de données cliniques indiquant que les suppléments en folate diminuent l'efficacité du médicament.
La supplémentation en folates préconisée chez les femmes en âge de procréer pour la prévention des anomalies du tube neural, doit être poursuivi pendant la prise d'ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé.
Des études chez le rat ont montré un taux d'excrétion d'atovaquone dans le lait maternel de 30 %. Chez la femme, l'excrétion de l'atovaquone dans le lait n'est pas connue ; de faibles quantités de proguanil y sont retrouvées. L'allaitement est donc déconseillé au cours de l'administration par ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Dans des études cliniques réalisées avec l'association atovaquone/proguanil en traitement curatif d'un accès palustre, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des douleurs abdominales, des céphalées, une anorexie, des nausées, des vomissements, une diarrhée et une toux. Dans des études cliniques réalisées avec l'association atovaquone/proguanil en prophylaxie du paludisme, les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été des céphalées, des douleurs abdominales et une diarrhée.
Les effets indésirables pour lesquels il a été rapporté une relation de causalité suspecte (au moins probable) avec l'association atovaquone/proguanil dans des études cliniques ou des notifications spontanées de pharmacovigilance, sont listés ci-après par système-organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), rare (≥ 1/1000 et < 1/100), fréquence indéterminée : fréquence ne pouvant être déterminée à partir des données disponibles.
Il existe peu de données concernant la tolérance à long terme chez les enfants. En particulier, les effets à long terme de ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé sur la croissance, la puberté et le développement général n’ont pas été étudiés.
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Classes de systèmes d'organes |
Très fréquent |
Fréquent |
Rare |
Fréquence indéterminée2 |
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Affections du système sanguin et lymphatique |
Anémie |
Pancytopénie chez les patients avec insuffisance rénale sévère3 |
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Troubles du système immunitaire |
Réactions allergiques |
Œdème de Quincke3 Anaphylaxie (voir rubrique 4.4), vascularite3 |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Hyponatrémie1 |
Elévation du taux d'amylase1 |
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Troubles psychiatriques |
Rêves anormaux Dépression |
Anxiété Hallucinations |
Crise de panique Pleurs Cauchemars Troubles psychotiques |
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Affections du système nerveux |
Céphalées |
Insomnie, Etourdissements |
Crises convulsives |
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Troubles cardiaques |
Palpitations |
Tachycardie |
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Troubles gastro-intestinaux |
Nausées1 Vomissements Diarrhée Douleurs abdominales |
Stomatite |
Intolérance gastrique3 Ulcérations buccales3 |
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Troubles hépatobiliaires |
Elévation des enzymes hépatiques1,4 |
Hépatite Cholestase3 |
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Troubles cutanés et sous-cutanés |
Prurit Eruption |
Alopécie Urticaire |
Syndrome de Stevens-Johnson Erythème polymorphe Phlyctènes Exfoliation cutanée Réactions de photosensibilité |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Fièvre |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Toux |
1. Fréquence estimée sur la base des études initiales conduites avec atovaquone. Les doses d'atovaquone utilisées dans les études conduites avec l'atovaquone étaient plus élevées que celles utilisées dans le paludisme et les complications rapportées étaient le plus souvent en relation avec la pathologie liée au VIH sous-jacente. En conséquence, la relation de causalité entre les effets indésirables et l'atovaquone est difficile à mesurer. Ces effets ont pu être notés à une fréquence moins élevée ou ne pas être notés du tout, au cours d'essais cliniques avec l'association atovaquone/proguanil.
2. Effets rapportés par notifications spontanées de pharmacovigilance après mise sur le marché. La fréquence ne peut être déterminée.
3. Effets rapportés avec le proguanil.
4. Les anomalies hépatiques rapportées au cours des essais cliniques conduits avec l'association atovaquone/proguanil ont été réversibles et sans conséquences cliniques.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr
L’expérience est insuffisante pour prédire les conséquences ou proposer un traitement spécifique du surdosage de ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé. Cependant, dans les cas rapportés de surdosage d’atovaquone, les effets observés correspondaient aux effets indésirables connus du médicament. En cas de surdosage, il convient de surveiller le patient et d’administrer un traitement symptomatique standard.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : ANTIPALUDIQUES, BIGUANIDES, PROGUANIL, code ATC association : P01BB51.
L’atovaquone et le chlorydrate de proguanil 250 mg/100 mg est une association fixe d'atovaquone et de chlorhydrate de proguanil. L'association exerce un effet schizonticide sanguin ainsi qu'un effet dirigé contre les schizontes hépatiques de Plasmodium falciparum.
Mécanisme d’action
L'atovaquone et le chlorhydrate de proguanil exercent une action inhibitrice à 2 niveaux différents de la synthèse des pyrimidines et entraînent ainsi une inhibition de la réplication de l'acide desoxyribonucléique du plasmodium.
L'atovaquone inhibe le transport des électrons au niveau du complexe du cytochrome bc1 des mitochondries du parasite et diminue le potentiel de membrane mitochondrial. Le chlorhydrate de proguanil agit principalement par l'intermédiaire de son métabolite hépatique, le cycloguanil, inhibiteur de la dihydrofolate réductase. L'inhibition de la dihydrofolate réductase perturbe la synthèse de la désoxythymidilate freinant le métabolisme des folates. Le proguanil possède également un mécanisme d'action indépendant de son métabolite le cycloguanil. Le proguanil, à lui seul, peut potentialiser l'action de l'atovaquone pour diminuer le potentiel de membrane de la mitochondrie du parasite. Ce dernier mécanisme pourrait expliquer la synergie rencontrée lorsque l'atovaquone et le proguanil sont utilisés en association.
Microbiologie
L’atovaquone exerce une activité puissante vis-à-vis de Plasmodium spp (CI50 in vitro vis-à-vis de P. falciparum 0,23 - 1,43 ng/ml).
L’atovaquone ne présente pas de résistance croisée avec tout autre médicament antipaludéen actuellement utilisé.
Les études in vitro de plus de 30 souches de P. falciparum ont permis de détecter une résistance à la chloroquine (41 % des souches), à la quinine (32 % des souches), à la méfloquine (29 % des souches) et à l’halofantrine (48 % des souches), mais pas à l’atovaquone (0 % des souches).
L’activité antipaludéenne du proguanil s’exerce principalement par l’intermédiaire du métabolite principal, le cycloguanil ((CI50 in vitro vis-à-vis de diverses souches de P. falciparum 4-20 ng/ml ; une certaine activité du proguanil et d’un autre métabolite, le 4-chlorophénylbiguanide, est observée in vitro à 600-3000 ng/ml).
ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé est une association fixe d’atovaquone et de chlorhydrate de proguanil qui exerce un effet schizonticide sanguin ainsi qu'un effet dirigé contre les schizontes hépatiques de Plasmodium falciparum, qui sont résistants aux autres antipaludéens par exemple la chloroquine, l’halofantrine, la méfloquine, l’amidiaquine, et l’association chloroquine + pyriméthamine/sulfadoxine.
Des études in vitro réalisées sur le P. falciparum ont montré une action synergique de l’association atovaquone/proguanil. Ce renforcement d’efficacité a également été montré dans des études cliniques menées chez des patients immunisés et non immunisés.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L'atovaquone est très lipophile, et est peu soluble dans l'eau.
La pharmacocinétique de l’atovaquone est similaire pour les sujets sains et pour les patients infectés par le VIH. Il n’y a pas de données de biodisponibilité chez les sujets sains.
Chez les patients infectés par le VIH, la biodisponibilité absolue d'une dose unique de 750 mg de comprimés d'atovaquone, pris avec de la nourriture, est de 23 %, avec une variabilité interindividuelle d'environ 45 %.
L'absorption de l'atovaquone est améliorée par la prise associée d'un repas riche en graisse. L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (AUC) mesurées dans ces conditions est en moyenne 2 à 3 fois plus importante et la Cmax est 5 fois plus élevée que chez le sujet à jeun. Il convient donc de recommander la prise du traitement avec des aliments ou une boisson lactée (voir rubrique 4.2).
Le chlorhydrate de proguanil est rapidement et largement absorbée (concentration maximale (Cmax) obtenue en 3 à 4 heures), indépendamment de la prise de nourriture.
Distribution
Le volume apparent de distribution de l'atovaquone et du proguanil est fonction du poids corporel du sujet traité.
L'atovaquone est fortement liée aux protéines plasmatiques (> 99 %). In vitro, elle ne déplace pas d'autres molécules fortement liées (quinine, phénytoïne) de leur site de liaison. La probabilité de survenue d'une interaction médicamenteuse in vivo liée à ce mécanisme est donc faible.
Après administration orale, le volume de distribution de l'atovaquone chez l'adulte et l'enfant est d'environ 8,8 l/kg.
La fixation protéique du proguanil est de 75 %. Son volume de distribution apparent (Vd/F) est de l'ordre de 25 l/kg chez l'adulte de 40 kg et de 20 à 79 l/kg chez l'enfant de 5 kg de poids corporel. La concentration intra-érythrocytaire du proguanil est environ 5 fois supérieure à sa concentration plasmatique. Par contre, les concentrations de cycloguanil dans le sang et le plasma sont équivalentes.
Il n'y a pas de modification de la fixation protéique de l'atovaquone et du proguanil après administration simultanée des 2 principes actifs.
Biotransformation
Aucun métabolisme de l'atovaquone n'a été mis en évidence.
Le chlorhydrate de proguanil est partiellement métabolisé au niveau hépatique par les CYP450 3A et 2C19 en cycloguanil et 4-chlorophénylbiguanide, 40 % de la dose administrée étant éliminé par voie urinaire sous forme inchangée.
Il existe une variabilité interindividuelle du métabolisme du proguanil lié au phénotype du cytochrome CYP2C19 qui ne semble pas avoir de retentissement clinique sur l'effet dans le traitement ou la prophylaxie du paludisme avec l'association atovaquone/proguanil.
Élimination
L'atovaquone est essentiellement éliminée par voie hépatique et biliaire et est retrouvé en majorité dans les selles (≥ 90 %) sous forme inchangée. L'élimination urinaire est négligeable. La demi-vie d'élimination de l'atovaquone est d'environ 2 à 3 jours chez l'adulte et d'environ 1 à 2 jours chez l'enfant.
Le chlorhydrate de proguanil est partiellement métabolisé : moins de 40 % sont éliminés sous forme inchangée dans les urines. Les métabolites du proguanil, le cycloguanil et le 4-chlorophénylbiguanide, sont également éliminés dans les urines. Les demi-vies d'élimination du proguanil et du cycloguanil sont d'environ 12 à 15 heures, chez l'adulte et l'enfant.
Après administration par voie orale, la clairance du proguanil et de l'atovaquone augmente en fonction du poids, et est environ 70 % plus élevée chez un sujet de 80 kg comparée à un sujet de 40 kg. Chez les patients pédiatriques et adultes pesant entre 10 et 80 kg la clairance moyenne est comprise entre 0,8 et 10,8 l/h pour l'atovaquone, et entre 15 et 106 l/h pour le proguanil.
Sujets âgés
La vitesse et le taux d'absorption de l'atovaquone et du proguanil ne varient pas de façon significative chez les sujets âgés par rapport aux sujets plus jeunes (ASC augmentée de 140 % et la Cmax de 80 %). La biodisponibilité du cycloguanil est plus élevée chez le sujet âgé que chez le sujet jeune alors que la demi-vie d'élimination n'est pas modifiée ; ces variations n'entraînent pas de retentissement cliniquement significatif qui nécessiterait une adaptation de la posologie (voir rubrique 4.2).
Insuffisant rénal
Il n’y a pas d’études chez les enfants avec une insuffisance rénale.
Chez les adultes présentant une insuffisance rénale légère à modérée, les valeurs mesurées de la clairance après administration orale et/ou de l'ASC pour l'atovaquone, le proguanil et le cycloguanil restent dans la limite des valeurs observées chez le patient ayant une fonction rénale normale.
La Cmax et l'ASC de l'atovaquone sont diminuées de 64 % et 54 %, respectivement, chez le patient présentant une insuffisance rénale sévère.
Chez le patient présentant une insuffisance rénale sévère, une augmentation des demi-vies d'élimination du proguanil (t1/2 39 h) et du cycloguanil (t1/2 37 h) sont observées, entrainant un risque d'accumulation après administrations répétées (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisant hépatique
Il n’y a pas d’études chez les enfants avec une insuffisance hépatique.
Chez les adultes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, il n'a pas été mis en évidence de différence cliniquement significative des paramètres pharmacocinétiques de l'atovaquone par rapport aux sujets sains. Chez ces patients, l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de proguanil était augmentée de 85 % sans modification de la demi-vie d'élimination mais les concentrations maximales et l'aire sous la courbe des concentrations de cycloguanil étaient diminuées de 65 à 85 %.
Il n'y a pas de données disponibles chez les patients avec insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).
5.3. Données de sécurité préclinique
Toxicité après administration réitérée
Les résultats des études de toxicité après administrations réitérées de l'association atovaquone-chlorhydrate de proguanil ont montré une toxicité réversible attribuable uniquement au proguanil à des doses correspondant à une marge thérapeutique étroite. Compte tenu de l'expérience acquise en clinique avec le proguanil largement utilisé aux doses préconisées chez l'homme avec un profil de sécurité acceptable, les résultats observés chez l'animal ne sont pas considérés comme prédictifs d'un risque spécifique chez l'homme.
Etudes de reproduction
Les études de reproduction réalisées chez le rat et le lapin n'ont pas montré d'effet tératogène de l'association atovaquone/proguanil. Il n'y a pas de données disponibles concernant les effets de l'association sur la fertilité ou sur le développement pré- et post-natal, mais des études sur les composants individuels n'ont montré aucun effet sur ces paramètres. Dans une étude menée avec l'association atovaquone/proguanil chez des lapines gravides, les effets observés avec des expositions systémiques proches de celles correspondant à la thérapeutique humaine correspondaient à une toxicité maternelle non clairement expliquée.
Potentiel mutagène
Ni l'atovaquone, ni le proguanil utilisés seuls n'ont montré d'activité mutagène sur une large série de tests.
Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec l'association atovaquone - proguanil.
Le test d'Ames réalisé avec le cycloguanil, métabolite actif du proguanil, était négatif alors que les tests micronucléus de souris et cellules de lymphome de souris étaient positifs. Les tests réalisés avec le cycloguanil (antagoniste de la dihydrofolate réductase) se sont négativés avec l'adjonction d'acide folique.
Cancérogénicité
Les études menées chez la souris avec l'atovaquone administrée seule ont révélé une augmentation de l'incidence des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires. Ces observations n'ont pas été retrouvées chez le rat. Ces résultats peuvent être liés à la sensibilité spécifique de la souris à l'atovaquone et n'ont pas été considérés comme prédictifs d'un risque pour l'homme.
Des études de carcinogénèse du proguanil seul n'ont pas montré de signes de carcinogénicité chez le rat et la souris.
Aucune étude spécifique de cancérogénèse du proguanil, en association avec l'atovaquone, n'est disponible.
Poloxamer 188, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose à faible substitution, povidone (K30), carboxymethylamidon sodique (Type A), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
Pelliculage
Hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), macrogol 400, macrogol 8000.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
12 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC) et sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
14 BOULEVARD DES FRERES VOISIN
92130 ISSY-LES-MOULINEAUX
FRANCE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 496 686 3 2 : 12 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC).
· 34009 496 688 6 1 : 12 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
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