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CLIMODIENE 2 mg/2 mg, comprimé enrobé - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 11/12/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

CLIMODIENE 2 mg/2 mg, comprimé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Valérate d’estradiol.............................................................................................................. 2,00 mg

(correspondant à 1,52 mg d’estradiol)

Dienogest........................................................................................................................... 2,00 mg

Pour un comprimé enrobé.

Excipients à effet notoire : lactose monohydraté 27,8 mg, saccharose 23,7 mg, glucose liquide 1,7 mg.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé enrobé.

Comprimés enrobés, ronds et brillants, de couleur rose pâle.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées depuis plus d’un an et non hystérectomisées.

L’expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Instauration du traitement par CLIMODIENE

S’il s’agit d’une première prescription chez les femmes ne prenant pas de THS ou s’il s’agit d’un relais d’un autre THS combiné continu, le traitement peut être commencé n’importe quel jour du cycle.

S’il s’agit d’un relais d’un THS séquentiel continu, le traitement doit être commencé le lendemain de la fin du cycle de traitement précédent.

S’il s’agit d’un relais d’un THS cyclique, le traitement doit être commencé le lendemain du dernier jour de la période sans traitement.

La posologie est d’un comprimé par jour. Chaque plaquette contient 28 jours de traitement.

Mode d’administration

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés entiers, avec un peu de liquide. Il s’agit d’un traitement continu, sans interruption, c’est-à-dire qu’il faut commencer une plaquette dès que la plaquette précédente est terminée.

Les comprimés doivent être pris chaque jour, de préférence à la même heure.

En cas d’oubli, le comprimé oublié doit être pris dès que possible. Si la dernière prise remonte à plus de 24 heures, il ne faut pas prendre de comprimé supplémentaire. L’oubli de plusieurs comprimés peut provoquer des saignements.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l’indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (voir également rubrique 4.4).

Informations complémentaires concernant les populations particulières

Population pédiatrique

CLIMODIENE n’est pas indiqué chez les enfants et les adolescentes.

Personnes âgées

Il n’existe pas de donnée indiquant qu’une adaptation posologique soit nécessaire chez les patientes âgées. Pour les femmes âgées de 65 ans ou plus, voir rubrique 4.4.

Patientes atteintes d’insuffisance hépatique

CLIMODIENE n’a pas été spécifiquement étudié chez les patientes atteintes d’insuffisance hépatique. CLIMODIENE est contre-indiqué chez les femmes atteintes d’une maladie hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Patientes atteintes d’insuffisance rénale

CLIMODIENE n’a pas été spécifiquement étudié chez les patientes atteintes d’insuffisance rénale. Les données disponibles n’indiquent pas qu’une adaptation posologique soit nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance rénale.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

· cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein,

· tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple : cancer de l’endomètre),

· hémorragie génitale non diagnostiquée,

· hyperplasie endométriale non traitée,

· antécédent d’accident thrombo-embolique veineux ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire),

· accident thrombo-embolique artériel en évolution ou récent (exemple : angor, infarctus du myocarde),

· thrombophilie connue (par exemple : déficit en protéine C, protéine S ou antithrombine, voir rubrique 4.4),

· affection hépatique aiguë ou antécédents d’affection hépatique, jusqu’à normalisation des tests hépatiques,

· porphyrie,

· hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Dans l’indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que les bénéfices l’emportent sur les risques encourus.

Les données sur les risques associés au THS dans le traitement de la ménopause précoce sont limitées. Cependant, en raison du faible niveau de risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfice/risque pour ces femmes peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un THS, il est indispensable d’effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et des précautions particulières d’emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d’anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « Cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris d’imagerie médicale comme une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l’une des affections suivantes survient, est survenue précédemment et/ou s’est aggravée au cours d’une grossesse ou d’un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s’aggraver au cours du traitement par CLIMODIENE, en particulier :

· léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose,

· facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous),

· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1er degré d’hérédité pour le cancer du sein,

· hypertension artérielle,

· troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique),

· diabète avec ou sans atteinte vasculaire,

· lithiase biliaire,

· migraines ou céphalées (sévères),

· lupus érythémateux disséminé,

· antécédents d’hyperplasie endométriale (voir ci-dessous),

· épilepsie,

· asthme,

· otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d’une contre-indication ou dans les cas suivants :

· ictère ou altération de la fonction hépatique,

· augmentation significative de la pression artérielle,

· céphalée de type migraine inhabituelle,

· grossesse.

Hyperplasie endométriale et cancer de l’endomètre

Chez les femmes non hystérectomisées, le risque d’hyperplasie endométriale et de cancer de l’endomètre augmente en cas d’administration prolongée d’estrogènes seuls. Le risque de cancer de l'endomètre observé chez les utilisatrices d’estrogènes seuls est 2 à 12 fois plus élevé que chez les non-utilisatrices, en fonction de la durée du traitement et de la dose d’estrogène (voir rubrique 4.8). Après l'arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

Chez les femmes non hystérectomisées, l’association cyclique d’un progestatif pendant au moins 12 jours par cycle de 28 jours ou un traitement combiné estrogène/progestatif continu prévient l’augmentation du risque associé au THS à base d’estrogène seul.

Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l’arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d’éliminer une pathologie maligne.

Cancer du sein

L’ensemble des données suggère que la prise d’un THS combiné estrogène/progestatif et possiblement d’un THS à base d’œstrogène seul augmente le risque de cancer du sein ; ce risque dépend de la durée de prise du THS.

Traitement combiné estrogène/progestatif :

Une étude randomisée versus placebo, la « Women’s Health Initiative (WHI) Study » et des études épidémiologiques concluent de façon cohérente à un risque augmenté de cancer du sein, chez les femmes qui prennent un THS combiné estrogène/progestatif, devenant évident après environ 3 ans (voir rubrique 4.8).

Traitement à base d'estrogène seul :

L’étude WHI n’a pas montré d’augmentation du risque du cancer du sein chez les femmes hystérectomisées traitées par THS à base d'estrogène seul. Les études observationnelles ont surtout rapporté une faible augmentation du risque de diagnostic de cancer du sein, sensiblement plus faible que celui rapporté chez les femmes traitées par un THS combiné estrogène/progestatif (voir rubrique 4.8).

L’augmentation du risque devient évidente après quelques années d’utilisation mais retourne au niveau de base en quelques années (au plus 5 ans) après l’arrêt du traitement.

Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic radiologique d’un cancer du sein.

Cancer de l’ovaire

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par oestrogènes seuls ou par une combinaison d'oestrogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit et diminue progressivement après l'arrêt du traitement.

D'autres études, y compris l'essai WHI (Women's Health Initiative), suggèrent qu'un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation de THS combinés (voir rubrique 4.8).

Accidents thrombo-emboliques veineux

Le THS est associé à un risque multiplié par 1,3 à 3 de développer un accident thrombo-embolique veineux (TEV), c’est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement (voir rubrique 4.8).

Les patientes présentant une maladie thrombotique connue ont un risque accru d’accident thrombo-embolique veineux et le THS pourrait majorer ce risque. Le THS est donc contre-indiqué chez ces patientes (voir rubrique 4.3).

Les facteurs de risque reconnus d’accidents thrombo-emboliques veineux sont : utilisation d’estrogènes, âge avancé, intervention chirurgicale majeure ou immobilisation prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m2), grossesse/post-partum, lupus érythémateux disséminé et cancer. Il n’existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thrombo-embolique veineux.

Afin de prévenir le risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, des mesures prophylactiques doivent être envisagées après toute intervention chirurgicale. En cas d’immobilisation prolongée suite à une intervention chirurgicale programmée, une interruption provisoire du traitement 4 à 6 semaines avant l’intervention est recommandée. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

Chez les femmes sans antécédents personnels d’accident thrombo-embolique veineux mais avec un parent au premier degré ayant des antécédents de thrombose survenue à un jeune âge, un dépistage peut être proposé après une discussion approfondie concernant ses limites (seule une partie des troubles thrombophiliques sont identifiées par dépistage).

Si un trouble thrombophilique est identifié en rapport avec les antécédents familiaux de thrombose ou si le trouble thrombophilique est « sévère » (par exemple déficit en antithrombine, protéine S ou protéine C, ou une association de ces déficits), le THS est contre-indiqué.

Chez les femmes traitées au long cours par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d’un THS doit être évalué avec précaution.

La survenue d'un accident thrombo-embolique après l’initiation du traitement impose l'arrêt du THS. Les patientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose (par exemple gonflement douloureux d’une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine, dyspnée).

Maladie coronarienne

Les études randomisées contrôlées n’ont pas mis en évidence de protection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne traitées par un THS combiné estrogène/progestatif ou à base d’estrogène seul.

Traitement combiné estrogène/progestatif :

Le risque relatif de maladie coronarienne lors de l'utilisation d'un THS combiné estrogène/progestatif est légèrement augmenté. Comme le risque absolu de base de maladie coronarienne est fortement dépendant de l'âge, le nombre de cas supplémentaires de maladie coronarienne due à l'utilisation de THS à base d’estrogène et de progestatif est très faible chez les femmes en bonne santé et proches de la ménopause, mais ce risque augmente avec l’âge.

Traitement à base d'estrogène seul :

Les données randomisées contrôlées n’ont pas montré de risque accru de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées traitées par THS à base d’estrogène seul.

Accidents vasculaires cérébraux ischémiques

Les traitements combinés estrogène/progestatif et les traitements à base d'estrogène seul sont associés à une augmentation jusqu’à 1,5 fois du risque d'AVC ischémique. Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou avec le délai écoulé depuis la ménopause. Toutefois, le risque de base d'AVC étant fortement lié à l'âge, le risque global d'AVC chez les femmes qui utilisent un THS augmente avec l'âge (voir rubrique 4.8).

Autres précautions d’emploi

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance cardiaque ou rénale doivent être étroitement surveillées. Les patientes en insuffisance rénale terminale doivent être étroitement surveillées en raison de l’augmentation possible des taux circulants des principes actifs de CLIMODIENE.

Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif, car de rares cas d’augmentation importante du taux sérique des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, entraînant une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurées par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesurée sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesurée par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l’augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d’autres protéines de liaison telles que la CBG (corticosteroid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticostéroïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. D’autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

L’utilisation du THS n’améliore pas les fonctions cognitives. Des données suggèrent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou à base d’estrogène seul après 65 ans.

Chez les femmes présentant un angiœdème héréditaire, les estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver des symptômes d'angiœdème.

Excipients

Ce médicament contient du saccharose, du lactose monohydraté et du glucose.

Son utilisation est déconseillée chez les patientes présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares).

Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Note : le résumé des caractéristiques du produit pour tout médicament associé doit être consulté pour identifier d’éventuelles interactions.

Effets des autres médicaments sur CLIMODIENE

Substances augmentant la clairance des hormones sexuelles (diminution de l’efficacité par induction enzymatique), p.ex. :

Le métabolisme des estrogènes et du diénogest peut être augmenté par l’utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, tels que les anticonvulsivants (les barbituriques, la phénytoïne, la primidone, et la carbamazépine par exemple) et les anti-infectieux (la rifampicine, la rifabutine, la névirapine, et l’efavirenz par exemple) ainsi que potentiellement le felbamate, la griséofulvine, l’oxcarbazépine, le topiramate et les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Le métabolisme accru des estrogènes et du dienogest peut conduire à une diminution de l’effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.

L’induction enzymatique peut être observée dès les premiers jours de traitement. L’induction enzymatique maximale s’observe généralement en quelques semaines. L’induction enzymatique peut perdurer pendant environ 4 semaines après l’arrêt du traitement.

Substances ayant des effets variables sur la clairance des hormones sexuelles :

L’administration concomitante d’hormones sexuelles avec de nombreuses associations d’inhibiteurs de la protéase du VIH et d’inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse, dont les associations avec les inhibiteurs du VHC, peut entraîner une augmentation ou une diminution des concentrations plasmatiques des estrogènes et/ou du dienogest. Dans certains cas, l’effet net de ces modifications peut avoir des conséquences cliniques significatives.

Le résumé des caractéristiques du produit de tout traitement du VIH/VHC prescrit conjointement doit donc être consulté pour identifier d’éventuelles interactions et des recommandations à ce sujet.

Substances diminuant la clairance des hormones sexuelles (inhibiteurs enzymatiques) :

Les inhibiteurs puissants et modérés du cytochrome P3A4 comme les antifongiques azolés (par exemple : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le voriconazole), le vérapamil, les macrolides (par exemple : la clarithromycine, l’érythromycine), le diltiazem et le jus de pamplemousse peuvent provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques des estrogènes et/ou du dienogest.

Autres interactions

Examens biologiques

La prise de stéroïdes sexuels peut modifier les résultats de certains examens biologiques tels que : les tests de la fonction hépatique, thyroïdien, surrénalien et rénal, le taux plasmatique des protéines (porteuses) telles que la corticosteroid-binding globulin (CBG) et des fractions lipidiques/lipoprotéiques, les paramètres du métabolisme des sucres et les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les valeurs restent généralement dans les limites des valeurs normales du laboratoire. Pour plus d’information, voir rubrique 4.4 « Autres précautions d’emploi ».

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

CLIMODIENE n’a pas d’indication au cours de la grossesse. La découverte d'une grossesse au cours du traitement par CLIMODIENE, impose l'arrêt immédiat du traitement.

Aucune donnée clinique sur l’exposition au dienogest lors de la grossesse n’est disponible. Les études chez l’animal n’ont pas montré de toxicité sur la reproduction potentiellement liée à l’effet progestatif du dienogest (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n’a pas mis en évidence d'effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des associations d’estrogènes et de progestatifs.

Allaitement

CLIMODIENE n’a pas d’indication au cours de l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

L’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a pas été étudié. Il n’a pas été observé d’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines chez les utilisatrices de CLIMODIENE.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniques comportant au moins six cycles de traitement par CLIMODIENE (n = 1834 femmes) sont : des saignements intercurrents (24 %) et des tensions ou douleurs mammaires (13 %).

Classification Système organe

MedDRA v. 8.0

Fréquent

³ 1/100 à < 1/10

Peu fréquent

³ 1/1000 à < 1/100

Rare

³ 1/10 000 à < 1/1000

Infections et infestations

Muguet

-

-

Affections hématologiques et du système lymphatique

-

Anémie

-

Affections du système immunitaire

-

Réactions d’hypersensibilité

-

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Variations pondérales

Modifications des lipides sanguins

Hyperglycémie

Augmentation de l’appétit

Affections psychiatriques

Anxiété

Humeur dépressive

Insomnie

Nervosité

Altération de la libido

Dépression

Affections du système nerveux

Migraine

Céphalées Etourdissements/fatigue

-

-

Affections oculaires

-

-

Troubles visuels

Affections cardiaques

-

-

Palpitations

Affections vasculaires

Hypertension/majoration d’une hypertension

Thromboses veineuses

Thrombophlébite

Hypotension

Douleurs veineuses

Douleurs des membres inférieurs

-

Affections gastro-intestinales

Douleurs abdominales

Diarrhées

Nausées

Gastrite

Constipation

Ballonnements

Dyspepsie

Affections hépatobiliaires

Augmentation des gamma-GT

-

Perturbation des enzymes hépatiques

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

-

Exanthème

Eczéma

Dermatite acnéiforme

Hypersudation

Alopécie

-

Affections musculo-squelettiques et systémiques

-

Crampes musculaires

-

Affections des organes de reproduction et du sein

Epaississement de l’endomètre

Vulvo-vaginite Augmentation du volume mammaire

Bouffées de chaleur

Kystes fibreux mammaires Modification des secrétions vaginales

Augmentation du volume de myome utérin

Infection fongique

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

-

Œdèmes des membres inférieurs

-

Risque de cancer du sein

· Une augmentation du risque jusqu’à deux fois d'avoir un cancer du sein diagnostiqué est rapportée chez les femmes qui prennent une thérapie combinée estrogène/progestatif pendant plus de 5 ans.

· Toute augmentation du risque chez les utilisatrices de thérapie à base d’estrogène seul est substantiellement plus faible que celle observée chez les utilisatrices de combinaisons estrogène/progestatif.

· Le niveau de risque dépend de la durée d'utilisation (voir rubrique 4.4).

· Les résultats de la plus grande étude randomisée contrôlée versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (étude MWS - Million Women Study) sont présentés ci-après:

Etude MWS - Risque supplémentaire estimé de cancer du sein après 5 ans d'utilisation

Tranche d’âge (années)

Cas supplémentaires pour 1000 femmes qui n’ont jamais utilisé de THS sur une période de 5 ans*

Risque ratio et IC 95%#

Cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95%)

THS à base d’estrogène seul

50-65

9-12

1,2

1-2 (0-3)

THS combiné estrogène / progestatif

50-65

9-12

1,7

6 (5-7)

* Issu des taux d’incidence de base dans les pays développés.

# Risque ratio global. Le risque ratio n’est pas constant mais augmente avec la durée d’utilisation.

Note : l’incidence de fond du cancer du sein étant différent pour chaque pays de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein change aussi de façon proportionnelle.

Etudes WHI aux Etats-Unis - Risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d'utilisation

Tranche d’âge (années)

Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans

Risque ratio et IC 95%

Cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95%)

Estrogène seul (CEE)

50-79

21

0,8 (0,7-1,0)

-4 (-6 - 0)*

Estrogène / progestatifs (CEE + MPA)#

50-79

17

1,2 (1,0-1,5)

+4 (0 - 9)

CEE : estrogènes conjugués équins ; MPA : acétate de médroxyprogestérone

* Etude WHI chez des femmes hystérectomisées, qui n’a pas montré d’augmentation du cancer du sein.

# Quand l’analyse était restreinte aux femmes qui n’avaient pas reçu de THS avant l’étude, il n’y avait pas d’augmentation du risque visible pendant les 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les femmes non utilisatrices.

Risque de cancer de l’endomètre

Femmes ménopausées non hystérectomisées

Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1000 femmes non hystérectomisées n'utilisant pas de THS. Chez les femmes non hystérectomisées, l'utilisation d’un THS à base d’estrogène seul n'est pas recommandée car elle augmente le risque de cancer de l'endomètre (voir rubrique 4.4).

Selon la durée du traitement à base d’estrogène seul et la dose d'estrogène, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dans les études épidémiologiques variait entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L’ajout d'un progestatif au traitement à base d’estrogène seul pendant au moins 12 jours par cycle peut prévenir cette augmentation du risque. Dans l’étude MWS, l'utilisation de THS combiné (séquentiel ou continu) pendant cinq ans n’a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR de 1,0 [0,8-1,2]).

Cancer ovarien

L'utilisation d'un THS par oestrogènes seuls ou par une combinaison d'oestrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1.43, IC 95 % 1.31-1.56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraîne l'apparition d'un cas supplémentaire pour 2000 utilisatrices. Chez les femmes âgées entre 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 sur une période de cinq ans.

Risque de thromboembolie veineuse

Le THS est associé à un risque relatif multiplié par 1,3 à 3 de développer une thromboembolie veineuse (TEV), par exemple thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La survenue d'un tel événement est plus probable durant la première année d’utilisation du THS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés ci-après:

Etudes WHI - Risque supplémentaire de TEV sur 5 ans d'utilisation

Tranche d’âge (années)

Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans

Risque ratio et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisatrices de THS (IC 95%)

THS oral à base d’estrogène seul*

50-59

7

1,2 (0,6-2,4)

1 (-3 - 10)

THS oral combiné estrogène/progestatif

50-59

4

2,3 (1,2-4,3)

5 (1 - 13)

* Etude chez des femmes hystérectomisées.

Risque de maladie coronarienne

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS combiné estrogène/progestatif au-delà de 60 ans (voir rubrique 4.4).

Risque d’accident vasculaire cérébral ischémique

L'utilisation d’un traitement à base d'estrogène seul ou d’un traitement combiné estrogène/progestatif est associé à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque relatif d'AVC ischémique. Le risque d'AVC hémorragique n'est pas augmenté au cours de l'utilisation de THS.

Ce risque relatif ne dépend pas de l'âge ni de la durée d’utilisation, mais comme le risque de base de l'AVC est fortement dépendant de l'âge, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge (voir rubrique 4.4).

Etudes WHI combinées – Risque supplémentaire d’accident vasculaire cérébral ischémique* sur 5 ans d'utilisation

Tranche d’âge (années)

Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans

Risque ratio et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisatrices de THS (IC 95%)

50-59

8

1,3 (1,1-1,6)

3 (1-5)

* Il n’a pas été fait de distinction entre les AVC ischémiques et hémorragiques.

D’autres effets indésirables ont été rapportés lors de l'administration d'un traitement estroprogestatif :

· affections biliaires,

· troubles cutanés et sous-cutanés : chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire,

· probable démence après 65 ans (voir rubrique 4.4).

· Chez les femmes présentant un angiœdème héréditaire, les estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver des symptômes d'angiœdème (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Aucun risque de toxicité aiguë n’a été mis en évidence dans les études de toxicité aiguë, même en cas de prise accidentelle d’une dose représentant plusieurs fois la dose thérapeutique.

Un surdosage peut provoquer des nausées et des vomissements ainsi que des hémorragies de privation chez certaines femmes. Il n’existe pas d’antidote spécifique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : progestatifs et estrogènes en association fixe, code ATC : G03FA.

VALERATE D’ESTRADIOL

Le principe actif, le 17β estradiol synthétique, est chimiquement et biologiquement identique à l’estradiol endogène humain. Il compense l’arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes de la ménopause.

DIENOGEST

Le principe actif est un dérivé de la nortestostérone dont l’affinité in vitro pour les récepteurs des progestatifs est 10 à 30 fois plus faible que celle des autres progestatifs de synthèse. Les études in vivo animales ont montré une forte activité progestative. In vivo, le dienogest est dépourvu d’activité androgénique, minéralocorticoïde ou glucocorticoïde significative.

Les estrogènes stimulent la croissance de l’endomètre et, sans opposition, majorent le risque d’hyperplasie et de cancer de l’endomètre. L’ajout d’un progestatif chez les femmes non hystérectomisées entraîne une réduction importante du risque d’hyperplasie de l’endomètre induit par les estrogènes.

Informations issues des études cliniques

· Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement.

· Une aménorrhée survient chez 83 à 86 % des femmes du 10ème au 12ème mois de traitement.

Des saignements irréguliers et/ou des « spottings » surviennent chez 28 à 33 % des femmes pendant les 3 premiers mois de traitement et chez 14 à 17 % du 10ème au 12ème mois de traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

VALERATE D’ESTRADIOL

Absorption

Après administration orale, le valérate d’estradiol est complètement absorbé. Le clivage en estradiol et acide valérique se produit au cours de l’absorption intestinale ou lors du premier passage hépatique.

Le pic de concentration sérique d’estradiol de 31 pg/ml est atteint environ 6 heures après administration unique de CLIMODIENE 2 mg/2 mg.

Distribution

L’estradiol se lie de manière non spécifique à l’albumine sérique et de manière spécifique à la SHBG (« sex-hormone binding globulin »). Seulement environ 1 à 2 % de l’estradiol en circulation sont présents sous forme stéroïde libre, 40 à 45 % étant liés à la SHBG. Le volume apparent de distribution de l’estradiol après administration intraveineuse unique est d’environ 1 l/kg.

Biotransformation

Il résulte de ce clivage en estradiol et acide valérique la formation d’estradiol naturel et de ses métabolites, l’estrone et l’estriol. L’acide valérique est très rapidement métabolisé. Après administration orale, 3 à 6 % de la dose sont directement biodisponibles sous forme d’estradiol.

Elimination

La demi-vie plasmatique de l’estradiol circulant est d’environ 90 min. Après administration orale, la situation est toutefois différente. En raison de la quantité importante de sulfate et de glucuronide d’estrogène en circulation, et du fait du cycle entérohépatique, la demi-vie terminale de l’estradiol après administration orale est un paramètre composite qui dépend de l’ensemble de ces processus et se situe entre 13 et 20 h environ. Ses métabolites sont essentiellement excrétés par voie urinaire, et 10 % seulement par voie fécale.

Conditions à l’état d’équilibre

Après une prise orale journalière, les taux sériques du médicament augmentent d’un facteur de 2 à 3 environ, l’état d’équilibre étant atteint au bout de 4 à 7 jours de traitement. Les concentrations sériques résiduelles, maximales et moyennes de l’estradiol à l’équilibre sont de 39 pg/ml, 105 pg/ml et 61 pg/ml, respectivement. Les caractéristiques pharmacocinétiques de l’estradiol sont influencées par les taux de SHBG.

DIENOGEST

Absorption

Administré par voie orale, le diénogest est absorbé rapidement de manière quasi complète. Le pic de concentration sérique de 49 ng/ml est atteint environ 1,5 h après une prise unique orale de CLIMODIENE. La biodisponibilité est d’environ 91 %. Les caractéristiques pharmacocinétiques du diénogest sont proportionnelles à la dose pour une dose comprise entre 1 et 8 mg.

Distribution

Le diénogest se lie à l’albumine sérique et ne se lie pas à la SHBG (« sex-hormone binding globulin » ni à la CBG (« corticoid binding globulin »). 10% des concentrations sériques totales sont présents sous forme stéroïde libre, 90% sont liés de manière non-spécifique à l’albumine. Le volume de distribution apparent (Vd/F) du diénogest est de 51 litres chez les femmes ménopausées.

Biotransformation

Le diénogest est presque entièrement métabolisé par les voies de métabolisation connues des stéroïdes (hydroxylation, conjugaison), principalement par le CYP3A4. Les métabolites pharmacologiquement inactifs sont rapidement excrétés, si bien que le diénogest constitue la fraction majeure dans le plasma, représentant environ 50 % des composés dérivés du diénogest en circulation. La clairance totale après administration intraveineuse de 3H-diénogest a été évaluée à 5,1 l/h.

Elimination

Après administration de CLIMODIENE, la demi-vie d’élimination terminale du diénogest est de 10,5 heures chez la femme ménopausée. Le diénogest est excrété sous forme de métabolites qui sont éliminés selon un rapport d’excrétion urinaire/fécale d’environ 3/1 après administration orale de 0,1 mg/kg. La demi-vie d’élimination des métabolites par voie urinaire est de 14 heures. Après administration orale, environ 86 % de la dose administrée sont éliminés dans les 6 jours, la majeure partie étant excrétée dans les 24 premières heures, principalement dans les urines.

Conditions à l’état d’équilibre

Après une prise orale journalière, les taux sériques du médicament augmentent d’un facteur de 1,3 environ, l’état d’équilibre étant atteint au bout de 3 à 4 jours de traitement. Les caractéristiques pharmacocinétiques du dienogest après administration réitérée de CLIMODIENE peuvent être prédits d’après ceux établis après administration unique. Les concentrations résiduelles, maximales et moyennes du diénogest à l’équilibre sont d’environ 10 ng/ml, 63 ng/ml et 25 ng/ml, respectivement. Les caractéristiques pharmacocinétiques du diénogest ne sont pas influencées par les taux de SHBG.

Aucune donnée pharmacocinétique concernant CLIMODIENE n’est disponible chez les patientes atteintes d’insuffisance rénale ou hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

VALERATE D’ESTRADIOL : le profil de toxicité de l’estradiol est bien connu. Il n’existe aucune donnée préclinique utile au prescripteur qui ne figure pas dans les autres rubriques du RCP.

DIENOGEST : les données précliniques issues des études de pharmacodynamie, de toxicologie en administration unique ou répétée, de génotoxicité, de cancérogénèse, et d’études de toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Noyau : lactose monohydraté, amidon de maïs, amidon de maïs prégélatinisé, povidone K25 (E1201), stéarate de magnésium (E470b).

Enrobage : saccharose, glucose liquide, carbonate de calcium (E170), povidone K25 (E1201), macrogol 35000, cire de carnauba (E903), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Ce médicament ne requiert pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Plaquette PVC transparent/aluminium de 28 comprimés enrobés.

Boîte de 28 ou 3 x 28 comprimés enrobés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

BAYER HEALTHCARE

220 AVENUE DE LA RECHERCHE

59120 LOOS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 357 623 2 : 28 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium) ; boîte de 1 plaquette

· 34009 357 624 9 : 28 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium) ; boîte de 3 plaquettes

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I


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