Résumé des caractéristiques du produit - ALPROSTADIL INTSEL CHIMOS 0,5 mg/ml, solution injectable

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	ALPROSTADIL INTSEL CHIMOS 0,5 mg/ml, solution injectable - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 29/04/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ALPROSTADIL INTSEL CHIMOS 0,5 mg/ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Alprostadil ................................................................................................................................. 0,5 mg

Pour 1 ml de solution injectable.

Excipient(s) à effet notoire : éthanol

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable en ampoule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Maintien temporaire de la perméabilité du canal artériel jusqu'à l'intervention curative ou palliative chez les enfants porteurs d'une cardiopathie congénitale ducto-dépendante, notamment:

Obstacles droits:

· Sténose ou atrésie pulmonaire,

· Atrésie tricuspide,

· Tétralogie de Fallot,

· Transposition des gros vaisseaux.

Obstacles gauches:

· Coarctation de l'aorte,

· Interruption de la crosse de l'aorte,

· Transposition des gros vaisseaux avec septum inter-ventriculaire intact.

4.2. Posologie et mode d'administration

Important : NE JAMAIS ADMINISTRER LE PRODUIT PAR VOIE INTRA-VEINEUSE DIRECTE ET TOUJOURS DILUER PREALABLEMENT.

La voie d'administration recommandée pour Alprostadil INTSEL CHIMOS est une perfusion intraveineuse dans une grosse veine. Une autre possibilité est celle d'un cathéter dont l'embout est placé en regard de l'abouchement du canal artériel, par l'intermédiaire de l'artère ombilicale.

Posologie

La posologie initiale est de 0,1 microgramme d'alprostadil par kilogramme de poids corporel par minute (0,1 μg/kg/min). Lorsqu'une réponse est obtenue (augmentation de la PaO2 dans les obstacles droits, de la pression artérielle systémique et du pH sanguin dans les obstacles gauches), réduire la posologie minimale permettant le maintien d'une réponse thérapeutique. Ainsi le débit de perfusion peut être réduit de 0,1 à 0,05, puis 0,025 et 0,01 microgramme/kg/min. Si la réponse obtenue à la posologie de 0,01 μg/kg/min est insuffisante, le débit peut être réaugmenté jusqu'à 0,4 μg/kg/min, bien que, en général, des débits de perfusion plus élevés ne produisent pas d'effets plus marqués.

La perfusion est poursuivie jusqu'à ce que l'acte chirurgical puisse être réalisé, ce qui n'est, en général, qu'une question d'heures.

L'alprostadil est recommandé chez des enfants âgés de moins de dix jours. Des exceptions peuvent être envisagées si l'utilisation d'un tel traitement paraît justifiée aux yeux du médecin utilisateur.

Jusqu'à présent, aucun fait ne permet de penser que l'évolution de lésions inopérables, telles qu'une hypoplasie du ventricule gauche, puisse être aggravée par l'utilisation d'alprostadil.

Mode d’administration

Diluer 1 ml de solution injectable de Alprostadil INTSEL CHIMOS (500 μg d'alprostadil) dans du soluté isotonique stérile de chlorure de sodium ou de glucose.

La dilution et le débit de perfusion pour apporter 0,1 μg/kg/min se font selon le tableau ci-dessous:

Volume dans lequel sont dilués 500 μg d'alprostadil (ml)	Concentration approximative obtenue (μg/ml)	Débit de perfusion (ml/kg/min)
250	2	0,05
100	5	0,02
50	10	0,01
25	20	0,005

Exemple : pour apporter 0,1 μg/kg/min à un enfant pesant 2,5 kg, par l'intervention d'une solution de 1 ml de Alprostadil INTSEL CHIMOS diluée dans 100 ml de sérum isotonique :

Débit de perfusion:

0,02 ml/kg/min x 2,5 kg = 0,05 ml/min ou 3,0 ml/heure de solution contenant 5 μg/ml d'alprostadil.

Réduire la posologie de 0,1 μg/kg/min à 0,05 μg/kg/min en réduisant le débit de la pompe lorsque l'effet désiré sur le canal artériel est obtenu.

NE PAS UTILISER LA PREPARATION OBTENUE APRES 24 HEURES.

Tableau de posologie apportant 0,1 microgramme par kg par minute (0,1μg/kg/min) de Alprostadil INTSEL CHIMOS

Poids du nouveau-né (en kg)	Microgramme d’Alprostadil INTSEL CHIMOS par minute (μg/min)	Microgramme d’Alprostadil INTSEL CHIMOS par heure (μg/heure)	Débit de perfusion de 5 μg/ml d’Alprostadil INTSEL CHIMOS en solution (ml/heure)
0,5	0,05	3	0,6
1	0,10	6	1,2
1,5	0,15	9	1,8
2	0,20	12	2,4
2,5	0,25	15	3
3	0,30	18	3,6
3,5	0,35	21	4,2
4	0,40	24	4,8
4,5	0,45	27	5,4
5	0,50	30	6
5,5	0,55	33	6,6

Tableau de posologie apportant 0,05 microgramme par kg par minute (0,05 μg/kg/min) de Alprostadil INTSEL CHIMOS

Poids du nouveau-né (en kg)	Microgramme d’Alprostadil INTSEL CHIMOS par minute (μg/min)	Microgramme d’Alprostadil INTSEL CHIMOS par heure (μg/heure)	Débit de perfusion de 5 μg/ml d’Alprostadil INTSEL CHIMOS en solution (ml/heure)
0,5	0,025	1,5	0,3
1	0,050	3	0,6
1,5	0,075	4,5	0,9
2	0,100	6	1,2
2,5	0,125	7,5	1,5
3	0,150	9	1,8
3,5	0,175	10,5	2,1
4	0,200	12	2,4
4,5	0,225	13,5	2,7
5	0,250	15	3
5,5	0,275	16,5	3,3

L'efficacité de l'alprostadil sera appréciée de la façon suivante :

Pour les obstacles droits :

· une augmentation de la PaO₂,

· l'observation de l'ouverture du canal artériel lors de la chirurgie ou, éventuellement, l'angiocardiographie.

Pour les obstacles gauches :

· une diminution du gradient de pression entre l'artère pulmonaire et l'aorte,

· une augmentation des pouls fémoraux,

· une diminution de l'acidose,

· une augmentation de la diurèse,

· une amélioration de l'insuffisance cardiaque congestive,

· une confirmation de la dilatation du canal artériel par angiocardiographie et/ou chirurgie.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Alprostadil INTSEL CHIMOS ne doit être administré que par des professionnels de santé avisés, et dans une structure disposant d’une unité de soins intensifs pédiatriques.

Une apnée peut survenir chez 10-12% des nouveau-nés porteurs d'une cardiopathie congénitale traités par de l’alprostadil (PGE1). L’apnée est le plus souvent observée chez les nouveau-nés cyanosés, en particulier ceux ayant un poids de naissance inférieur à 2.0 kg, et apparait en général au cours de la première heure de perfusion. Par conséquent, l'alprostadil (PGE1) ne doit être utilisé qu'en présence de moyens de réanimation respiratoire.

Alprostadil INTSEL CHIMOS doit être administré pendant la durée la plus courte possible et à la posologie la plus faible permettant la réponse thérapeutique attendue. Les risques d’une perfusion d’alprostadil prolongée devront être évalués en tenant compte des bénéfices possibles pour les nouveau-nés, en raison de leur situation critique.

Des études menées chez des nouveau-nés présentant un ductus arteriosus et des artères pulmonaires pathologiques, traités par prostaglandine E1, ont montré des modifications histologiques liées à un effet d’affaiblissement de ces structures. La pertinence spécifique ou clinique de ces résultats n’est pas démontrée.

Il peut y avoir également une diminution de la musculature de l’artère pulmonaire après des perfusions prolongées de PGE1, lesquelles peuvent être la cause de problèmes lors de l’intervention chirurgicale.

Une prolifération corticale des os longs a été rapportée chez les nouveau-nés, lors d’une injection à long terme d’alprostadil (PGE1). Chez les enfants, cette prolifération corticale est réversible à l’arrêt du traitement. Toute perfusion durant plus de 7 jours est à éviter.

En raison de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire par les prostaglandines E1. Alprostadil INTSEL CHIMOS doit être utilisée avec précaution chez les nouveau-nés (et les enfants en bas-âge) à risques hémorragiques.

Alprostadil INTSEL CHIMOS ne doit pas être utilisé chez les nouveau-nés (et les enfants en bas-âge) souffrant d'insuffisance respiratoire (maladie des membranes hyalines). Un diagnostic différentiel devra toujours être effectué entre insuffisance respiratoire et cardiopathies cyanogènes (débit pulmonaire sanguin diminué).

Si le diagnostic complet n’est pas disponible immédiatement, il devra s’orienter sur la présence d’une cyanose (PaO2 inférieure à 40 Torr) et la confirmation d’une diminution du débit pulmonaire sanguin par rayon X.

La pression artérielle devra être contrôlée par un cathéter placé dans l'artère ombilicale, par auscultation ou par Doppler. En cas de chute importante de la pression artérielle, le débit de perfusion sera réduit immédiatement.

Un affaiblissement de la paroi du ductus arteriosus et de l’artère pulmonaire a été rapporté principalement lors d’une administration prolongée de PGE1.

L’administration d’alprostadil chez les nouveau-nés (ou les enfants en bas-âge) peut entrainer une occlusion gastrique secondaire à une hyperplasie antrale. Cet effet serait lié à la durée du traitement ainsi qu’à la dose cumulative de produit. Il conviendra de surveiller étroitement les nouveau-nés (ou enfants en bas-âge) recevant de l’alprostadil pendant plus de 120 heures aux posologies recommandées pour détecter l’apparition d’une hyperplasie antrale et d’une obstruction gastrique.

Chez les nouveau-nés (ou les enfants en bas-âge) ayant un débit pulmonaire diminué, l'augmentation de l'oxygénation du sang est inversement proportionnelle à la PaO2 initiale. Ainsi, les patients ayant une PaO2 basse (inférieure à 40 mmHg) répondent mieux à l'alprostadil, alors que ceux ayant une PaO2 élevée (supérieure à 40 mmHg) présentent généralement une réponse faible. Chez les nouveau-nés (ou les enfants en bas-âge) ayant un débit pulmonaire diminué, l’efficacité de l’alprostadil est mesurée par la surveillance de l’augmentation de l'oxygénation du sang. Chez les nouveau-nés (ou les enfants en bas-âge) présentant une diminution du débit systémique, l'action de l'alprostadil est mesurée en surveillant l’élévation de la pression artérielle systémique et du pH sanguin.

Ce médicament contient de l’éthanol.

Ce médicament contient 0.788 mg d’alcool (éthanol) par millilitre.

La quantité par millilitre de ce médicament équivaut à moins de 20 millilitres de bière ou 8 millilitres de vin.

La petite quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'aura aucun effet notable.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune interaction pouvant survenir entre l’alprostadil et les thérapies standard utilisées chez les nouveau-nés (ou les enfants en bas-âge) porteurs d'une cardiopathie congénitale n’a été rapportée.

Les thérapies standard comprennent des antibiotiques, tels que la pénicilline ou la gentamicine, des vasopresseurs, tels que la dopamine ou l’isoprotérénol, des glycosides cardiotoniques, et des diurétiques tels que le furosémide.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Alprostadil INTSEL CHIMOS n’a pas d’indication chez la femme enceinte. Par analogie avec les autres prostaglandines, Alprostadil INTSEL CHIMOS ne doit pas être administré au cours de la grossesse.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents, concomitants à la perfusion d'alprostadil, observés chez les nouveau-nés (ou les enfants en bas-âge) porteurs d'une cardiopathie congénitale ducto-dépendante étaient dus aux effets pharmacologiques du produit.

Les événements indésirables ont été observés et rapportés au cours du traitement par l’alprostadil (436 nouveau-nés traités) selon les fréquences suivantes : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000).

Classe de systèmes d’organes	Fréquence	Effets indésirables
Affections du système nerveux	Fréquent	Crises d’épilepsie, apoplexie
Affections cardiaques	Fréquent	Bradycardie, hypotension, tachycardie, arrêt cardiaque, oedème
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Très fréquent	Apnée* (voir rubrique 4.4)
Affections gastro-intestinales	Fréquent	Diarrhée
Affections gastro-intestinales	Peu fréquent	Occlusion gastrique, hypertrophie de la muqueuse gastrique.
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Peu fréquent	Exostose
Affections vasculaires	Peu fréquent	Fragilité vasculaire
Affections hématologiques et du système lymphatique	Fréquent	Coagulation intra-vasculaire disséminée
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Fréquent	Hypokaliémie
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Très fréquent	Fièvre transitoire
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Fréquent	Vasodilatation cutanée (flush)**

* : observée le plus souvent chez les nouveau-nés cyanosés, particulièrement ceux ayant un poids de naissance inférieur à 2 kg, et apparaissant généralement au cours de la première heure de perfusion. Ainsi, l’alprostadil ne doit être utilisé qu’en présence de moyens de réanimation respiratoire.

** : il s’agit du seul effet indésirable directement lié à la voie d’administration, davantage fréquent lors d’une administration par voir intra-artérielle.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Apnée, bradycardie, fièvre, hypotension et flush peuvent être les symptômes d'un surdosage par Alprostadil INTSEL CHIMOS. Si une apnée ou une bradycardie apparaît, la perfusion devra être interrompue et un traitement approprié sera mis en route. Des précautions seront prises si la perfusion est reprise. Si une fièvre ou une hypotension apparaît, le débit de la perfusion sera réduit jusqu'à ce que les symptômes régressent. Le flush est en général dû au mauvais positionnement du cathéter intra-artériel, mais s’apaise lors du repositionnement de l’embout du cathéter.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Prostaglandines E₁, code ATC : C01EA01

L'alprostadil (ou prostaglandine E₁) appartient à une famille d'acides gras naturels ayant des effets pharmacologiques variés. La vasodilatation, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire et la stimulation des muscles lisses de l'intestin et de l'utérus sont parmi les effets les plus notables.

Des injections intraveineuses de 1 à 10 μg d'alprostadil par kg de poids corporel abaissent la pression sanguine chez les mammifères en réduisant la résistance périphérique.

La baisse de la pression artérielle s'accompagne d'une augmentation réflexe du débit cardiaque. Le muscle lisse du canal artériel est spécialement sensible à l'alprostadil et des lambeaux de ductus d'agneau se relâchent sensiblement en présence du produit. En outre, l'administration d'alprostadil rouvre le ductus déjà fermé chez les rats, lapins et agneaux nouveau-nés.

Ces observations ont entraîné des recherches chez des enfants ayant des malformations congénitales conduisant à une baisse du débit sanguin pulmonaire ou général et qui nécessitent la présence d'un canal artériel perméable pour obtenir une oxygénation sanguine suffisante et l'irrigation des muscles inférieurs. Chez les nouveau-nés ayant un débit pulmonaire diminué, l'augmentation de l'oxygénation du sang est inversement proportionnelle à la PaO₂ initiale.Ainsi, les enfants ayant une PaO₂ basse (inférieure à 40 Torr) répondent le mieux à l'alprostadil, alors que ceux ayant une PaO₂élevée (supérieure à 40 Torr) présentent généralement une réponse faible. Chez les nouveau-nés ayant une diminution du débit systémique, l'action de l'alprostadil conduit à une diminution du rapport pression artère pulmonaire/pression aortique, une élévation du pH lorsqu'existent une acidose et une élévation de la pression artérielle systémique.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

L'alprostadil, administré par voie orale, n'est pas retrouvé dans la circulation générale ; il est dégradé en partie dans la lumière intestinale ; la fraction absorbée est captée au premier passage dans le foie.

Administré par voie intraveineuse, l'alprostadil disparaît rapidement de la circulation générale avec une demi-vie de l'ordre de cinq minutes.

L'alprostadil est fixé à plus de 95 % aux protéines plasmatiques mais cette fixation protidique à relativement faible affinité ne limite pas le captage tissulaire, puisqu'au premier passage, les poumons captent 70 % de l'alprostadil.

L'alprostadil se fixe fortement au niveau du myomètre.

L'alprostadil est éliminé complètement par biotransformation au niveau de différents organes, dont les poumons, qui dégradent rapidement l'alprostadil qu'ils ont capté.

Les métabolites sont pharmacologiquement inactifs et excrétés en majorité par voie rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de cancérogénèse à long terme n’ont pas été réalisées. Les tests de mutagénèse n’ont révélé aucun pouvoir mutagène ou génotoxique à l’alprostadil.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Ethanol déshydraté

6.2. Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur à une température comprise entre 2°C et 8°C.

Après dilution, la solution doit être utilisée dans les 24 heures suivant sa préparation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 ml en ampoule (verre brun). Boîte de 1.