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ALPROSTADIL INTSEL CHIMOS 0,5 mg/ml, solution injectable - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 20/02/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

ALPROSTADIL INTSEL CHIMOS 0,5 mg/ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Alprostadil ................................................................................................................................. 0,5 mg

Pour 1 ml de solution injectable.

Excipient(s) à effet notoire : Ethanol

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution injectable en ampoule.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Maintien temporaire de la perméabilité du canal artériel jusqu'à l'intervention curative ou palliative chez les enfants porteurs d'une cardiopathie congénitale ducto-dépendante, notamment:

Obstacles droits:

· Sténose ou atrésie pulmonaire,

· Atrésie tricuspide,

· Tétralogie de Fallot,

· Transposition des gros vaisseaux.

Obstacles gauches:

· Coarctation de l'aorte,

· Interruption de la crosse de l'aorte,

· Transposition des gros vaisseaux avec septum inter-ventriculaire intact.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Important : NE JAMAIS ADMINISTRER LE PRODUIT PAR VOIE INTRA-VEINEUSE DIRECTE ET TOUJOURS DILUER PREALABLEMENT.

La voie d'administration recommandée pour Alprostadil INTSEL CHIMOS est une perfusion intraveineuse dans une grosse veine. Une autre possibilité est celle d'un cathéter dont l'embout est placé en regard de l'abouchement du canal artériel, par l'intermédiaire de l'artère ombilicale.

Posologie

La posologie initiale est de 0,1 microgramme d'alprostadil par kilogramme de poids corporel par minute (0,1 μg/kg/min). Lorsqu'une réponse est obtenue (augmentation de la PaO2 dans les obstacles droits, de la pression artérielle systémique et du pH sanguin dans les obstacles gauches), réduire la posologie minimale permettant le maintien d'une réponse thérapeutique. Ainsi le débit de perfusion peut être réduit de 0,1 à 0,05, puis 0,025 et 0,01 microgramme/kg/min. Si la réponse obtenue à la posologie de 0,01 μg/kg/min est insuffisante, le débit peut être réaugmenté jusqu'à 0,4 μg/kg/min, bien que, en général, des débits de perfusion plus élevés ne produisent pas d'effets plus marqués.

La perfusion est poursuivie jusqu'à ce que l'acte chirurgical puisse être réalisé, ce qui n'est, en général, qu'une question d'heures.

L'alprostadil est recommandé chez des enfants âgés de moins de dix jours. Des exceptions peuvent être envisagées si l'utilisation d'un tel traitement paraît justifiée aux yeux du médecin utilisateur.

Jusqu'à présent, aucun fait ne permet de penser que l'évolution de lésions inopérables, telles qu'une hypoplasie du ventricule gauche, puisse être aggravée par l'utilisation d'alprostadil.

Mode d’administration

Diluer 1 ml de solution injectable de Alprostadil INTSEL CHIMOS (500 μg d'alprostadil) dans du soluté isotonique stérile de chlorure de sodium ou de glucose.

La dilution et le débit de perfusion pour apporter 0,1 μg/kg/min se font selon le tableau ci-dessous:

Volume dans lequel sont dilués 500 μg d'alprostadil (ml)

Concentration approximative obtenue (μg/ml)

Débit de perfusion (ml/kg/min)

250

2

0,05

100

5

0,02

50

10

0,01

25

20

0,005

Exemple : pour apporter 0,1 μg/kg/min à un enfant pesant 2,5 kg, par l'intervention d'une solution de 1 ml de Alprostadil INTSEL CHIMOS diluée dans 100 ml de sérum isotonique :

Débit de perfusion:

0,02 ml/kg/min x 2,5 kg = 0,05 ml/min ou 3,0 ml/heure de solution contenant 5 μg/ml d'alprostadil.

Réduire la posologie de 0,1 μg/kg/min à 0,05 μg/kg/min en réduisant le débit de la pompe lorsque l'effet désiré sur le canal artériel est obtenu.

NE PAS UTILISER LA PREPARATION OBTENUE APRES 24 HEURES.

Tableau de posologie apportant 0,1 microgramme par kg par minute (0,1μg/kg/min) de Alprostadil INTSEL CHIMOS

Poids du nouveau-né (en kg)

Microgramme d’Alprostadil INTSEL CHIMOS par minute (μg/min)

Microgramme d’Alprostadil INTSEL CHIMOS par heure (μg/heure)

Débit de perfusion de 5 μg/ml d’Alprostadil INTSEL CHIMOS en solution (ml/heure)

0,5

0,05

3

0,6

1

0,10

6

1,2

1,5

0,15

9

1,8

2

0,20

12

2,4

2,5

0,25

15

3

3

0,30

18

3,6

3,5

0,35

21

4,2

4

0,40

24

4,8

4,5

0,45

27

5,4

5

0,50

30

6

5,5

0,55

33

6,6

Tableau de posologie apportant 0,05 microgramme par kg par minute (0,05 μg/kg/min) de Alprostadil INTSEL CHIMOS

Poids du nouveau-né (en kg)

Microgramme d’Alprostadil INTSEL CHIMOS par minute (μg/min)

Microgramme d’Alprostadil INTSEL CHIMOS par heure (μg/heure)

Débit de perfusion de 5 μg/ml d’Alprostadil INTSEL CHIMOS en solution (ml/heure)

0,5

0,025

1,5

0,3

1

0,050

3

0,6

1,5

0,075

4,5

0,9

2

0,100

6

1,2

2,5

0,125

7,5

1,5

3

0,150

9

1,8

3,5

0,175

10,5

2,1

4

0,200

12

2,4

4,5

0,225

13,5

2,7

5

0,250

15

3

5,5

0,275

16,5

3,3

L'efficacité de l'alprostadil sera appréciée de la façon suivante :

Pour les obstacles droits :

· une augmentation de la PaO2,

· l'observation de l'ouverture du canal artériel lors de la chirurgie ou, éventuellement, l'angiocardiographie.

Pour les obstacles gauches :

· une diminution du gradient de pression entre l'artère pulmonaire et l'aorte,

· une augmentation des pouls fémoraux,

· une diminution de l'acidose,

· une augmentation de la diurèse,

· une amélioration de l'insuffisance cardiaque congestive,

· une confirmation de la dilatation du canal artériel par angiocardiographie et/ou chirurgie.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Alprostadil INTSEL CHIMOS ne doit être administré que par des professionnels de santé avisés, et dans une structure disposant d’une unité de soins intensifs pédiatriques.

Une apnée peut survenir chez 10-12% des nouveau-nés porteurs d'une cardiopathie congénitale traités par de l’alprostadil (PGE1). L’apnée est le plus souvent observée chez les nouveau-nés cyanosés, en particulier ceux ayant un poids de naissance inférieur à 2.0 kg, et apparait en général au cours de la première heure de perfusion. Par conséquent, l'alprostadil (PGE1) ne doit être utilisé qu'en présence de moyens de réanimation respiratoire.

Alprostadil INTSEL CHIMOS doit être administré pendant la durée la plus courte possible et à la posologie la plus faible permettant la réponse thérapeutique attendue. Les risques d’une perfusion d’alprostadil prolongée devront être évalués en tenant compte des bénéfices possibles pour les nouveau-nés, en raison de leur situation critique.

Des études menées chez des nouveau-nés présentant un ductus arteriosus et des artères pulmonaires pathologiques, traités par prostaglandine E1, ont montré des modifications histologiques liées à un effet d’affaiblissement de ces structures. La pertinence spécifique ou clinique de ces résultats n’est pas démontrée.

Il peut y avoir également une diminution de la musculature de l’artère pulmonaire après des perfusions prolongées de PGE1, lesquelles peuvent être la cause de problèmes lors de l’intervention chirurgicale.

Une prolifération corticale des os longs a été rapportée chez les nouveau-nés, lors d’une injection à long terme d’alprostadil (PGE1). Chez les enfants, cette prolifération corticale est réversible à l’arrêt du traitement. Toute perfusion durant plus de 7 jours est à éviter.

En raison de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire par les prostaglandines E1. Alprostadil INTSEL CHIMOS doit être utilisée avec précaution chez les nouveau-nés (et les enfants en bas-âge) à risques hémorragiques.

Alprostadil INTSEL CHIMOS ne doit pas être utilisé chez les nouveau-nés (et les enfants en bas-âge) souffrant d'insuffisance respiratoire (maladie des membranes hyalines). Un diagnostic différentiel devra toujours être effectué entre insuffisance respiratoire et cardiopathies cyanogènes (débit pulmonaire sanguin diminué).

Si le diagnostic complet n’est pas disponible immédiatement, il devra s’orienter sur la présence d’une cyanose (PaO2 inférieure à 40 Torr) et la confirmation d’une diminution du débit pulmonaire sanguin par rayon X.

La pression artérielle devra être contrôlée par un cathéter placé dans l'artère ombilicale, par auscultation ou par Doppler. En cas de chute importante de la pression artérielle, le débit de perfusion sera réduit immédiatement.

Un affaiblissement de la paroi du ductus arteriosus et de l’artère pulmonaire a été rapporté principalement lors d’une administration prolongée de PGE1.

L’administration d’alprostadil chez les nouveau-nés (ou les enfants en bas-âge) peut entrainer une occlusion gastrique secondaire à une hyperplasie antrale. Cet effet serait lié à la durée du traitement ainsi qu’à la dose cumulative de produit. Il conviendra de surveiller étroitement les nouveau-nés (ou enfants en bas-âge) recevant de l’alprostadil pendant plus de 120 heures aux posologies recommandées pour détecter l’apparition d’une hyperplasie antrale et d’une obstruction gastrique.

Chez les nouveau-nés (ou les enfants en bas-âge) ayant un débit pulmonaire diminué, l'augmentation de l'oxygénation du sang est inversement proportionnelle à la PaO2 initiale. Ainsi, les patients ayant une PaO2 basse (inférieure à 40 mmHg) répondent mieux à l'alprostadil, alors que ceux ayant une PaO2 élevée (supérieure à 40 mmHg) présentent généralement une réponse faible. Chez les nouveau-nés (ou les enfants en bas-âge) ayant un débit pulmonaire diminué, l’efficacité de l’aprostadil est mesurée par la surveillance de l’augmentation de l'oxygénation du sang. Chez les nouveau-nés (ou les enfants en bas-âge) présentant une diminution du débit systémique, l'action de l'alprostadil est mesurée en surveillant l’élévation de la pression artérielle systémique et du pH sanguin.

Ce médicament contient de l’éthanol. Ce médicament contient 99,9% de volume d’éthanol (alcool), c’est-à-dire jusqu’à 788 mg par dose.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Aucune interaction pouvant survenir entre l’aprostadil et les thérapies standard utilisées chez les nouveau-nés (ou les enfants en bas-âge) porteurs d'une cardiopathie congénitale n’a été rapportée.

Les thérapies standard comprennent des antibiotiques, tels que la pénicilline ou la gentamicine, des vasopresseurs, tels que la dopamine ou l’isoprotérénol, des glycosides cardiotoniques, et des diurétiques tels que le furosémide.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Alprostadil INTSEL CHIMOS n’a pas d’indication chez la femme enceinte. Par analogie avec les autres prostaglandines, Alprostadil INTSEL CHIMOS ne doit pas être administré au cours de la grossesse.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables les plus fréquents, concomitants à la perfusion d'alprostadil, observés chez les nouveau-nés (ou les enfants en bas-âge) porteurs d'une cardiopathie congénitale ducto-dépendante étaient dus aux effets pharmacologiques du produit.

Les événements indésirables ont été observés et rapportés au cours du traitement par l’alprostadil (436 nouveau-nés traités) selon les fréquences suivantes : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000).

Classe de systèmes d’organes

Fréquence

Effets indésirables

Affections du système nerveux

Fréquent

Crises d’épilepsie, apoplexie

Affections cardiaques

Fréquent

Bradycardie, hypotension, tachycardie, arrêt cardiaque, oedème

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent

Apnée* (voir rubrique 4.4)

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Diarrhée

Peu fréquent

Occlusion gastrique, hypertrophie de la muqueuse gastrique.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent

Exostose

Affections vasculaires

Peu fréquent

Fragilité vasculaire

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent

Coagulation intra-vasculaire disséminée

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Hypokaliémie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent

Fièvre transitoire

Fréquent

Vasodilatation cutanée (flush)**

* : observée le plus souvent chez les nouveau-nés cyanosés, particulièrement ceux ayant un poids de naissance inférieur à 2 kg, et apparaissant généralement au cours de la première heure de perfusion. Ainsi, l’alprostadil ne doit être utilisé qu’en présence de moyens de réanimation respiratoire.

** : il s’agit du seul effet indésirable directement lié à la voie d’administration, davantage fréquent lors d’une administration par voir intra-artérielle.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Apnée, bradycardie, fièvre, hypotension et flush peuvent être les symptômes d'un surdosage par Alprostadil INTSEL CHIMOS. Si une apnée ou une bradycardie apparaît, la perfusion devra être interrompue et un traitement approprié sera mis en route. Des précautions seront prises si la perfusion est reprise. Si une fièvre ou une hypotension apparaît, le débit de la perfusion sera réduit jusqu'à ce que les symptômes régressent. Le flush est en général dû au mauvais positionnement du cathéter intra-artériel, mais s’apaise lors du repositionnement de l’embout du cathéter.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Prostaglandines E1, code ATC : C01EA01

L'alprostadil (ou prostaglandine E1) appartient à une famille d'acides gras naturels ayant des effets pharmacologiques variés. La vasodilatation, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire et la stimulation des muscles lisses de l'intestin et de l'utérus sont parmi les effets les plus notables.

Des injections intraveineuses de 1 à 10 μg d'alprostadil par kg de poids corporel abaissent la pression sanguine chez les mammifères en réduisant la résistance périphérique. La baisse de la pression artérielle s'accompagne d'une augmentation réflexe du débit cardiaque. Le muscle lisse du canal artériel est spécialement sensible à l'alprostadil et des lambeaux de ductus d'agneau se relâchent sensiblement en présence du produit. En outre, l'administration d'alprostadil rouvre le ductus déjà fermé chez les rats, lapins et agneaux nouveau-nés.

Ces observations ont entraîné des recherches chez des enfants ayant des malformations congénitales conduisant à une baisse du débit sanguin pulmonaire ou général et qui nécessitent la présence d'un canal artériel perméable pour obtenir une oxygénation sanguine suffisante et l'irrigation des muscles inférieurs. Chez les nouveau-nés ayant un débit pulmonaire diminué, l'augmentation de l'oxygénation du sang est inversement proportionnelle à la PaO2 initiale.Ainsi, les enfants ayant une PaO2 basse (inférieure à 40 Torr) répondent le mieux à l'alprostadil, alors que ceux ayant une PaO2 élevée (supérieure à 40 Torr) présentent généralement une réponse faible. Chez les nouveau-nés ayant une diminution du débit systémique, l'action de l'alprostadil conduit à une diminution du rapport pression artère pulmonaire/pression aortique, une élévation du pH lorsqu'existent une acidose et une élévation de la pression artérielle systémique.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

L'alprostadil, administré par voie orale, n'est pas retrouvé dans la circulation générale ; il est dégradé en partie dans la lumière intestinale ; la fraction absorbée est captée au premier passage dans le foie.

Administré par voie intraveineuse, l'alprostadil disparaît rapidement de la circulation générale avec une demi-vie de l'ordre de cinq minutes.

L'alprostadil est fixé à plus de 95 % aux protéines plasmatiques mais cette fixation protidique à relativement faible affinité ne limite pas le captage tissulaire, puisqu'au premier passage, les poumons captent 70 % de l'alprostadil.

L'alprostadil se fixe fortement au niveau du myomètre.

L'alprostadil est éliminé complètement par biotransformation au niveau de différents organes, dont les poumons, qui dégradent rapidement l'alprostadil qu'ils ont capté.

Les métabolites sont pharmacologiquement inactifs et excrétés en majorité par voie rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Les études de cancérogénèse à long terme n’ont pas été réalisées. Les tests de mutagénèse n’ont révélé aucun pouvoir mutagène ou génotoxique à l’alprostadil.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Ethanol déshydraté

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver au réfrigérateur à une température comprise entre 2°C et 8°C.

Après dilution, la solution doit être utilisée dans les 24 heures suivant sa préparation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

1 ml en ampoule (verre brun). Boîte de 1.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

INTSEL CHIMOS

1 RUE ROYALE

BUREAUX DE LA COLLINE

BATIMENT D, 9EME ETAGE

92210 SAINT CLOUD

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

34009 573 858 4 2: 1 ml en ampoule (verre brun). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier,

Prescription réservée aux services de réanimation et de chirurgie néonatale.


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