ANSM - Mis à jour le : 22/02/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ORLISTAT EG 120 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Orlistat................................................................................................................................. 120 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Gélule.

Gélule avec une tête et un corps bleus.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

ORLISTAT EG est indiqué est indiqué en association à un régime modérément hypocalorique, dans le traitement de l'obésité (Indice de Masse Corporelle [IMC] supérieur ou égal à 30 kg/m²), ou du surpoids (IMC supérieur ou égal à 28 kg/m²) associé à des facteurs de risque.

Le traitement par l'orlistat doit être arrêté après 12 semaines si les patients n'ont pas perdu au moins 5 % du poids initial mesuré au début du traitement.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Adultes

La posologie recommandée pour orlistat est d'une gélule de 120 mg, prise avec de l'eau, immédiatement avant, pendant ou jusqu'à une heure après chacun des principaux repas. Si un repas est sauté ou ne contient pas de graisses, la prise d'orlistat doit être supprimée.

Le patient doit suivre un régime modérément hypocalorique, bien équilibré sur le plan nutritionnel et contenant environ 30 % de l'apport calorique sous forme de graisses. Il est recommandé que le régime soit riche en fruits et légumes. L'apport journalier en lipides, glucides et protéines doit être réparti sur les trois repas principaux.

Des posologies supérieures à 120 mg trois fois par jour n'apportent pas de bénéfice supplémentaire.

L'orlistat entraîne une augmentation de la quantité de graisse dans les selles 24 à 48 heures après la prise. A l'arrêt du traitement, le contenu des selles en graisses revient habituellement aux valeurs initiales en 48 à 72 heures.

Populations spéciales :

Population pédiatrique

Les effets de l'orlistat n'ont pas été étudiés chez les enfants.

Il n'y a pas d'indication pertinente pour l'utilisation d'ORLISTAT EG chez les enfants.

Sujets âgés (> 65 ans)

Les effets de l'orlistat n'ont pas été étudiés chez les sujets âgés.

Insuffisants hépatiques et rénaux

Les effets de l'orlistat n'ont pas été étudiés chez des insuffisants hépatiques et/ou rénaux.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Syndrome de malabsorption chronique.

· Cholestase.

· Allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Médicaments antidiabétiques

La perte de poids sous orlistat observée au cours des études cliniques, était inférieure chez les patients présentant un diabète de type 2 à celle observée chez les patients non diabétiques. Les traitements médicaux antidiabétiques peuvent nécessiter une surveillance étroite lors de l'association à l'orlistat.

Ciclosporine

L'association de l’orlistat à la ciclosporine est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Symptômes gastro-intestinaux

Il est conseillé aux patients de suivre les recommandations diététiques qui leur sont données (voir rubrique 4.2).

La possibilité de voir apparaître des effets indésirables gastro-intestinaux (voir rubrique 4.8) peut augmenter si l'orlistat est pris avec un régime riche en graisses (exemple : dans le cas d'un régime de 2 000 kCal/jour, > 30 % de calories d'origine lipidique équivalent à > 67 g de graisses). L'apport quotidien en graisses doit être réparti sur les trois principaux repas. Si l'orlistat est pris avec un repas très riche en graisses, la possibilité d'effets indésirables gastro-intestinaux peut augmenter.

Hémorragie rectale

Des cas d'hémorragie rectale ont été rapportés avec ORLISTAT EG. Les prescripteurs doivent faire des examens complémentaires approfondis en cas de symptômes sévères et/ou persistants.

Contraceptifs oraux

Afin de prévenir l'échec possible de la contraception orale, qui pourrait survenir en cas de diarrhées sévères, l'utilisation d'une méthode de contraception complémentaire est recommandée (voir rubrique 4.5).

Anticoagulants oraux

Les paramètres de la coagulation doivent être surveillés chez les patients sous traitement concomitant par des anticoagulants oraux (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Hyperoxalurie et néphropathie à l’oxalate

L'utilisation de l'orlistat peut être associée à une hyperoxalurie et à une néphropathie à l'oxalate pouvant conduire à une insuffisance rénale. Ce risque est augmenté chez les patients présentant une maladie rénale chronique sous-jacente et/ou une déplétion du volume plasmatique (voir rubrique 4.8).

Hypothyroïdie

De rares hypothyroïdies et/ou diminutions du contrôle d'une hypothyroïdie peuvent survenir. Le mécanisme, bien que non clairement établi, pourrait faire intervenir une diminution de l'absorption des sels iodés et/ou de la lévothyroxine (voir rubrique 4.5).

Patients prenant des antiépileptiques

L'orlistat peut déséquilibrer le traitement anticonvulsivant en diminuant l'absorption des médicaments antiépileptiques, conduisant à des convulsions (voir rubrique 4.5).

Antirétroviraux pour le VIH

L’orlistat peut potentiellement réduire l’absorption des médicaments antirétroviraux utilisés dans le traitement de l’infection par le VIH, et peut avoir une incidence négative sur leur efficacité (voir rubrique 4.5).

Excipients :

Ce médicament contient moins de 1mmol (23mg) de sodium, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Ciclosporine

Une diminution des taux plasmatiques de ciclosporine a été observée dans une étude d'interaction médicamenteuse et également rapportée dans plusieurs cas lorsque l'orlistat est administré en association à la ciclosporine. Cela peut conduire à une diminution de l'efficacité immunosuppressive. En conséquence, l'association n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Cependant, si une administration concomitante est indispensable, une surveillance plus fréquente du taux de ciclosporine sanguin doit être réalisée à la fois après l'addition d'orlistat et jusqu'à l'arrêt de celui-ci. Le taux de ciclosporine sanguin doit être surveillé jusqu'à stabilisation.

Acarbose

En l'absence d'études d'interactions pharmacocinétiques, l'administration concomitante de l'orlistat avec l'acarbose doit être évitée.

Anticoagulants oraux

Lorsque la warfarine ou d'autres anticoagulants sont associés à l'orlistat, un contrôle de l'INR (International Normalised Ratio) doit être réalisé (voir rubrique 4.4).

Vitamines liposolubles

Le traitement par l’orlistat peut potentiellement diminuer l'absorption des vitamines liposolubles (A, D, E et K).

Au cours des essais cliniques, chez la plupart des patients traités par orlistat jusqu'à quatre ans, les concentrations plasmatiques des vitamines A, D, E et K et du bêta-carotène sont restées dans les limites de la normale. Afin d'obtenir un équilibre nutritionnel adéquat, une alimentation riche en fruits et en légumes doit être conseillée aux patients qui suivent un régime. Une supplémentation multivitaminique peut être envisagée. Si une supplémentation multivitaminique est recommandée, elle doit être prise au moins deux heures après l'administration d'orlistat ou au moment du coucher.

Amiodarone

Une légère diminution de la concentration plasmatique d'amiodarone a été observée chez un nombre limité de volontaires sains après l'administration d'une dose unique d'amiodarone en association avec l’orlistat. Chez les patients traités par l'amiodarone, la pertinence clinique de cet effet n'est pas connue mais peut devenir cliniquement significative dans certains cas. Chez les patients traités par l'amiodarone en association avec l’orlistat, il est conseillé de renforcer la surveillance clinique et électrocardiographique (ECG).

Médicaments antiépileptiques

Des convulsions ont été rapportées chez des patients traités à la fois par l'orlistat et par des antiépileptiques (ex : valproate, lamotrigine), pour lesquelles une relation de causalité avec une interaction médicamenteuse ne peut être exclue. De ce fait, ces patients doivent être surveillés quant à une possible modification de la fréquence et/ou de la sévérité des convulsions (voir rubrique 4.4).

Lévothyroxine

De rares hypothyroïdies et/ou diminutions du contrôle d'une hypothyroïdie peuvent survenir. Le mécanisme, bien que non clairement établi, pourrait faire intervenir une diminution de l'absorption des sels iodés et/ou de la lévothyroxine (voir rubrique 4.4).

Absence d'interaction

Aucune interaction avec l'amitriptyline, l'atorvastatine, les biguanides, la digoxine, les fibrates, la fluoxétine, le losartan, la phénytoïne, la phentermine, la pravastatine, la nifédipine par dispositif de délivrance gastro-intestinale, la nifédipine à libération retardée, la sibutramine ou l'alcool n'a été observée. L'absence d'interaction a été démontrée au cours d'études d'interaction médicamenteuse spécifiques.

L'absence d'interaction entre les contraceptifs oraux et l'orlistat a été démontrée lors d'études d'interaction médicamenteuse spécifiques. Toutefois, l'orlistat pourrait réduire indirectement la biodisponibilité des contraceptifs oraux et conduire à des grossesses non souhaitées dans certains cas. Une méthode de contraception complémentaire est recommandée en cas de diarrhées sévères (voir rubrique 4.4).

Il a été observé des cas de diminution de l’efficacité des antirétroviraux indiqués dans le traitement de l’infection par le VIH, des antidépresseurs, des antipsychotiques (incluant le lithium) et des benzodiazépines, coïncidant à l’initiation d’un traitement par l’orlistat chez des patients préalablement bien stabilisés. Par conséquent, le traitement par l’orlistat doit être débuté seulement après avoir évalué attentivement l’impact possible chez ces patients.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'orlistat chez la femme enceinte.

Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, la mise bas ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).

ORLISTAT EG devrait être prescrit avec prudence chez la femme enceinte.

Allaitement

Le passage dans le lait maternel n'étant pas connu, l'orlistat est contre-indiqué en période d'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

L'orlistat n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables de l'orlistat sont essentiellement d'ordre gastro-intestinal. L'incidence des effets indésirables diminue lors de l'utilisation prolongée d'orlistat.

Les événements indésirables sont listés ci-dessous par classe de systèmes d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000) qui inclut les cas isolés.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau des événements indésirables (première année de traitement) survenus avec une fréquence > 2 % et une incidence ≥ 1 % par rapport au groupe placebo, au cours des études cliniques d'une durée de 1 et 2 ans.

*seuls événements indésirables survenus avec une fréquence > 2 % et une incidence ≥ 1 % par rapport au groupe placebo chez les patients obèses diabétiques de type 2.

Dans une étude clinique d'une durée de 4 ans, le profil général des événements indésirables était similaire à celui rapporté dans les études d'une durée de 1 et 2 ans. L'incidence des événements gastro-intestinaux rapportés durant la première année a diminué d'année en année au cours des quatre ans.

Tableau des effets indésirables rapportés spontanément depuis la commercialisation, dont la fréquence est par conséquent indéterminée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

4.9. Surdosage  

Aucun événement indésirable significatif n'a été mis en évidence chez des sujets de poids normal et des sujets obèses exposés à des doses uniques de 800 mg d'orlistat et des doses multiples allant jusqu'à 400 mg trois fois par jour pendant 15 jours. De plus, des doses de 240 mg trois fois par jour ont été administrées à des patients obèses pendant 6 mois. Dans la majorité des cas de surdosage avec l'orlistat notifiés depuis la commercialisation, il n'a été rapporté soit aucun événement indésirable, soit des événements indésirables similaires à ceux observés à la posologie recommandée.

En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient pendant 24 heures. D'après les études réalisées chez l'animal et chez l'Homme, tout effet systémique attribuable aux propriétés d'inhibition des lipases de l'orlistat devrait être rapidement réversible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Préparations contre l’obésité, produits de régime exclus, Médicaments contre l’obésité à action périphérique, code ATC : A08AB01.

L'orlistat est un inhibiteur puissant, spécifique et d'action prolongée des lipases gastro-intestinales. Il exerce son activité thérapeutique dans la lumière de l'estomac et de l'intestin grêle en formant une liaison covalente avec le site sérine actif des lipases gastriques et pancréatiques. L'enzyme inactivée ne peut donc plus hydrolyser les triglycérides d'origine alimentaire en acides gras libres et monoglycérides absorbables.

Dans les études à 2 ans et dans l'étude à 4 ans, un régime hypocalorique était associé au traitement, à la fois dans les groupes orlistat et placebo.

Les résultats combinés de 5 études menées sur 2 ans avec orlistat et un régime hypocalorique ont montré que 37 % des patients traités par orlistat et 19 % des patients sous placebo ont présenté après 12 semaines de traitement une perte de poids d'au moins 5 % par rapport à leur poids à l'inclusion. Parmi ces patients, à un an, 49 % des patients traités par orlistat et 40 % des patients sous placebo ont présenté une perte de poids ≥ 10 % par rapport à leur poids à l'inclusion. Inversement, parmi les patients n'ayant pas présenté une perte de poids de 5 % par rapport à leur poids à l'inclusion après 12 semaines de traitement, seulement 5 % des patients traités par orlistat et 2 % des patients sous placebo ont présenté une perte de poids ≥ 10 % à un an par rapport à leur poids à l'inclusion. Globalement, après 1 an de traitement, 20 % des patients traités par orlistat 120 mg ont perdu au moins 10 % de leur poids, contre 8 % des patients sous placebo. La différence moyenne de perte de poids entre le groupe traité et le groupe placebo était de 3,2 kg.

Les résultats de l'étude à quatre ans XENDOS ont montré que 60 % des patients traités par orlistat et 35 % des patients sous placebo ont présenté après 12 semaines de traitement une perte de poids d'au moins 5 % par rapport à leur poids à l'inclusion. Parmi ces patients, à un an, 62 % des patients traités par orlistat et 52 % des patients sous placebo ont présenté une perte de poids ≥ 10 % par rapport à leur poids à l'inclusion. Inversement, parmi les patients n'ayant pas présenté une perte de poids de 5 % par rapport à leur poids à l'inclusion après 12 semaines de traitement, seulement 5 % des patients traités par orlistat et 4 % des patients sous placebo ont présenté une perte de poids ≥ 10 % à un an par rapport à leur poids à l'inclusion. Après 1 an de traitement, 41 % des patients traités par orlistat contre 21 % des patients sous placebo ont perdu ≥ 10 % de leurs poids avec une différence moyenne de 4,4 kg entre les deux groupes. Après 4 ans de traitement, 21 % des patients traités par orlistat contre 10 % des patients sous placebo ont perdu ≥ 10 % de leur poids, avec une différence moyenne de 2,7 kg.

Par rapport aux cinq études menées sur 2 ans, dans l'étude XENDOS, un plus grand nombre de patients traités par orlistat ou par placebo ont présenté une perte de poids d'au moins 5 % à 12 semaines ou 10 % à un an par rapport à leur poids à l'inclusion. Cette différence s'explique par le fait que les cinq études menées sur 2 ans incluent la période de régime seul de 4 semaines au cours de laquelle les patients ont perdu en moyenne 2,6 kg avant de débuter le traitement.

Les résultats de l'étude à 4 ans ont également suggéré que la perte de poids obtenue avec orlistat avait retardé le développement du diabète de type 2 au cours de l'étude (incidence cumulée des cas de diabète : 3,4 % dans le groupe orlistat contre 5,4 % dans le groupe placebo). La grande majorité des cas de diabète provenait du sous-groupe de patients présentant une intolérance au glucose à l'inclusion, ce qui représentait 21 % des patients randomisés. Le bénéfice clinique à long terme de ces résultats n'est pas connu.

Chez les patients obèses diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par un traitement antidiabétique, les données de quatre études cliniques d'une durée de un an ont montré que le pourcentage de patients répondeurs (perte de poids ≥ 10 %) était de 11,3 % avec orlistat comparé à 4,5 % avec le placebo. Chez les patients traités par orlistat, la différence moyenne de perte de poids par rapport au placebo était de 1,83 kg à 3,06 kg et la réduction moyenne de l'HbA1c par rapport au placebo était de 0,18 % à 0,55 %. Il n'a pas été démontré que l'effet sur l'HbA1c était indépendant de la perte de poids.

Dans une étude multicentrique (USA, Canada), en groupes parallèles, en double aveugle, versus placebo, 539 adolescents obèses ont été randomisés pour recevoir soit 120 mg d'orlistat (n = 357) soit un placebo (n = 182), 3 fois par jour pendant 52 semaines, en association à un régime hypocalorique et à une activité physique. Les deux groupes de patients ont reçu une supplémentation en vitamines. Le critère principal d'évaluation était la variation de l'IMC (Indice de Masse Corporelle) entre la date d'inclusion et la fin de l'étude.

Les résultats étaient significativement supérieurs dans le groupe orlistat (différence d'IMC de 0,86 kg/m² en faveur d'orlistat). 9,5 % des patients traités par orlistat contre 3,3 % des patients sous placebo ont perdu ≥ 10 % de leur poids à 1 an avec une différence moyenne de 2,6 kg entre les deux groupes. La différence était principalement liée au résultat obtenu dans le groupe de patients ayant perdu ≥ 5 % de leur poids après 12 semaines de traitement par orlistat, qui représentait 19 % de la population initiale. Les effets indésirables étaient globalement similaires à ceux observés chez les adultes. Cependant, une augmentation inexpliquée de l'incidence des fractures osseuses (6 % contre 2,8 % respectivement dans les groupes orlistat et placebo) a été observée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Des études réalisées chez des volontaires de poids normal et obèses ont montré que l'absorption de l'orlistat est très faible. Huit heures après l'administration orale d'orlistat, les concentrations plasmatiques d'orlistat sous forme inchangée ne sont pas mesurables (< 5 ng/ml).

En général, aux doses thérapeutiques, la détection plasmatique d'orlistat sous forme inchangée est sporadique et les concentrations extrêmement faibles (< 10 ng/ml ou 0,02 µmol), sans signe d'accumulation, ce qui est compatible avec une absorption très faible.

Distribution

Le volume de distribution n'a pas été mesuré, le médicament étant très peu absorbé et n'ayant pas de pharmacocinétique systémique définie. In vitro, le pourcentage de fixation de l'orlistat aux protéines plasmatiques (les lipoprotéines et l'albumine sont les principales protéines de liaison) est supérieur à 99 %. La distribution de l'orlistat dans les érythrocytes est négligeable.

Biotransformation

D'après les études effectuées chez l'animal, il semble que le métabolisme de l'orlistat ait lieu principalement dans la paroi gastro-intestinale. D'après une étude chez des patients obèses, pour la très faible fraction de la dose absorbée au niveau systémique, les deux métabolites principaux, M1 (hydrolysation du cycle lactone à 4 atomes) et M3 (M1 avec clivage de la fraction N-formyl de la leucine) représentent au total environ 42 % de la concentration plasmatique totale.

M1 et M3 ont un cycle bêta-lactone ouvert et une activité d'inhibition des lipases extrêmement faible (respectivement 1 000 à 2 500 fois inférieures à celle de l'orlistat). Compte-tenu de cette faible activité inhibitrice et des faibles concentrations plasmatiques aux doses thérapeutiques (en moyenne, 26 ng/ml et 108 ng/ml, respectivement), ces métabolites sont considérés comme dépourvus d'effet pharmacologique.

Élimination

Les études réalisées chez des sujets de poids normal et obèses ont montré que la principale voie d'élimination du produit non absorbé se fait par voie fécale. Environ 97 % de la dose administrée est excrétée dans les selles, dont 83 % sous forme inchangée.

L'excrétion rénale totale de l'orlistat et de ses métabolites est inférieure à 2 % de la dose administrée. L'élimination totale (fécale et urinaire) se fait en 3 à 5 jours. L'élimination de l'orlistat semble similaire chez les volontaires de poids normal et obèses. L'orlistat et ses métabolites M1 et M3 sont excrétés par voie biliaire.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme.

Aucun effet tératogène n'a été observé dans les études de reproduction réalisées chez l'animal. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, aucune malformation n'est attendue chez l'Homme. En général, les substances actives responsables de malformations chez l'Homme se sont révélées être également tératogènes chez l'animal, dans des essais appropriés réalisés dans deux espèces animales.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Contenu de la gélule : cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique de type A, silice colloïdale hydrophobe, laurilsulfate de sodium.

Enveloppe de la gélule : gélatine, indigotine (E132), dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

21, 42 et 84 gélules sous plaquettes (Aluminium/PVC/PVDC).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

EG LABO – LABORATOIRE EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9-15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 219 344 0 3 : 21 gélules sous plaquettes (Aluminium/PVC/PVDC).

· 34009 219 345 7 1 : 42 gélules sous plaquettes (Aluminium/PVC/PVDC).

· 34009 219 346 3 2 : 84 gélules sous plaquettes (Aluminium/PVC/PVDC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

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