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FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 31/10/2023
FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Fluorouracile......................................................................................................................... 50 mg
Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.
Un flacon de 5 ml contient 250 mg de fluorouracile.
Un flacon de 10 ml contient 500 mg de fluorouracile.
Un flacon de 20 ml contient 1000 mg de fluorouracile.
Un flacon de 50 ml contient 2500 mg de fluorouracile.
Un flacon de 100 ml contient 5000 mg de fluorouracile.
Excipient à effet notoire : 1 ml de solution contient 8.25 mg (0.360 mmol) de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
Solution à diluer pour perfusion.
Solution claire, incolore à légèrement jaune, présentée dans un flacon en verre transparent. Lorsqu'elle est examinée dans des conditions de visibilité appropriées, elle doit être pratiquement exempte de particules.
4.1. Indications thérapeutiques
· Adénocarcinomes digestifs évolués ou pour les cancers colorectaux après résection en situation adjuvante.
· Adénocarcinomes mammaires après traitement locorégional ou lors des rechutes
· Adénocarcinomes ovariens.
· Carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures et œsophagiennes.
4.2. Posologie et mode d'administration
Conditions d’utilisation
L'utilisation du fluorouracile doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et le fluorouracile doit être administré sous contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses (voir la rubrique 4.4 et 6.6.).
La formule sanguine sera contrôlée régulièrement pendant la phase initiale, puis toutes les semaines ou tous les quinze jours en période d'entretien (voir rubrique 4.4).
Chez les patients présentant des antécédents cardiaques, alcooliques et/ou tabagiques, il conviendra de pratiquer une surveillance cardiaque intensive et continue au cours des 3 premières cures de 5 FU, lors d'une perfusion I.V continue (voir rubrique 4.4).
Posologie
· En monothérapie :
Posologie moyenne de 400 à 600 mg/m2/j, 3 à 6 jours par mois en perfusion I.V d'une heure environ
· En association à d'autres cytotoxiques :
300 à 600 mg/m2/j, 2 à 5 jours par cycles espacés de 3 à 4 semaines.
· Plus exceptionnellement :
o le Fluorouracile peut être administré en perfusion intra-artérielle hépatique lente (4 à 6 heures) à la posologie de 600 mg/m2 de façon hebdomadaire;
o le Fluorouracile est parfois utilisé en perfusion veineuse continue à la posologie de 700 mg à 1 g/m2 sur 3 à 5 jours consécutifs.
Ces modes d'administration doivent être réservés aux services spécialisés.
La dose de 1 g/m2 par injection ne doit pas être dépassée dans la majorité des indications.
La posologie devra être diminuée de moitié ou du tiers dans les cas suivants :
· intervention chirurgicale dans les 30 jours précédant le traitement,
· troubles graves de la fonction hépatique,
· lorsque les troubles de l'hématopoïèse se manifestent par une granulopénie de 2 000 à 3 000 globules blancs par mm3 ou de thrombopénie au-dessous de 100 000 plaquettes par mm3.
Le déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) doit également être considéré comme un paramètre à prendre en compte en association à d’autres mesures courantes de réduction de la dose. Une dose initiale réduite peut être proposée chez les patients présentant un déficit partiel en DPD. La réduction initiale de la dose peut altérer l’efficacité du traitement. En l’absence de toxicités graves, les doses suivantes pourront être augmentées, et ce, sous surveillance attentive (voir rubrique 4.4).
Suivi thérapeutique pharmacologique (STP) du 5-fluorouracile
Le STP du 5-fluorouracile peut améliorer le pronostic clinique chez les patients recevant des perfusions continues de 5-fluorouracile en réduisant les effets indésirables et en améliorant l’efficacité. L’ASC est supposée être comprise entre 20 et 30 mg x h/L (voir rubrique 4.4).
Ajustements posologiques en cours de traitement
Généralités
La nécessité d’un ajustement posologique ou d’un arrêt de traitement dépend de la survenue des effets indésirables.
La réintroduction du traitement pourra être envisagée en fonction des paramètres biologiques et cliniques.
Pendant la perfusion
La survenue de manifestations cardiaques (ex. douleurs thoraciques) pendant l’administration doit conduire à l'arrêt immédiat de la perfusion continue de fluorouracile. Dans ce cas, sa réintroduction ne doit pas être envisagée (voir rubrique 4.4).
Hématologie
Une interruption de traitement doit être envisagée en cas de toxicité hématologique, telle qu’une granulopénie au-dessous de 2 000 globules blancs par mm3 ou de thrombopénie au-dessous de 80 000 plaquettes par mm3 (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique et/ou rénale
Le fluorouracile doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique et/ou rénale, notamment en raison d’un risque accru d’hyperammoniémie et d’encéphalopathie hyperammoniémique. Une réduction de dose peut être envisagée chez ces patients (voir rubrique 4.4).
Stomatite et/ou diarrhées
La survenue de stomatite et surtout de diarrhée doit imposer un arrêt du traitement jusqu'à disparition des symptômes ; il en est de même si l'on constate la formation d'ulcération gastro-intestinale ou la survenue d'hémorragie quelle qu'en soit la localisation (voir rubrique 4.4).
Encéphalopathie
En cas de survenue d’une encéphalopathie, interrompre immédiatement le traitement (voir rubrique 4.4).
Mode d'administration
Voie intraveineuse.
Exceptionnellement, en perfusion intra-artérielle hépatique lente.
En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.
Pour les modalités de dilution, voir la rubrique 6.6.
Ne pas administrer par voie intramusculaire.
Ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE dans les cas suivants :
· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,
· Déficit complet avéré en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir rubrique 4.4),
· Grossesse,
· Allaitement,
· Malades en mauvais état nutritionnel,
· Hypoplasie médullaire,
· Infection potentiellement sévère,
· En association avec :
o les vaccins vivants atténués (contre la fièvre jaune varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie) (voir rubrique 4.5)
o traitement à base de brivudine dans les quatre semaines avant ou après le traitement par 5-fluorouracile, en raison d’une interaction potentiellement fatale (voir section 4.5)
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mises en garde spéciales
Le fluorouracile doit être prescrit et administré par un médecin qualifié et expérimenté dans l’utilisation des anti-cancéreux, et en capacité d’instaurer un suivi régulier des paramètres cliniques, biochimiques, hématologiques pendant et après l’administration (voir rubrique 4.2).
La survenue de stomatite et surtout de diarrhée doit imposer un arrêt du traitement jusqu'à disparition des symptômes; il en est de même si l'on constate la formation d'ulcération gastro-intestinale ou la survenue d'hémorragies quelle qu'en soit la localisation (voir rubrique 4.2).
Le traitement sera arrêté en cas de granulopénie au-dessous de 2 000 globules blancs par mm3 ou de thrombopénie au-dessous de 80 000 plaquettes par mm3 (voir rubrique 4.2).
Les plus grandes précautions doivent être prises lors de l'utilisation du fluorouracile chez le malade débilité, chez ceux ayant subi antérieurement une irradiation pelvienne à hautes doses, chez ceux ayant été traité préalablement par des agents alkylants, en présence d'un envahissement de la moelle osseuse par des tumeurs métastatiques ou encore chez l'insuffisant hépatique ou rénal (voir rubrique 4.2).
Cardiotoxicité
Une cardiotoxicité a été associée au traitement par fluoropyrimidine, y compris l’infarctus du myocarde, l’angine de poitrine, les arythmies, la myocardite, le choc cardiogénique, la mort subite, la cardiomyopathie provoquée par le stress (syndrome de Takotsubo) et les modifications électrocardiographiques (y compris de très rares cas d’allongement de l’intervalle QT). Ces effets indésirables sont plus fréquents chez les patients recevant une perfusion continue de 5-FU plutôt qu’une injection en bolus. Des antécédents de maladie coronarienne peuvent constituer un facteur de risque pour certains effets indésirables cardiaques. Il convient donc de faire preuve de prudence dans le traitement des patients qui ont ressenti des douleurs thoraciques au cours du traitement, ou des patients ayant des antécédents de maladie cardiaque. La fonction cardiaque doit être surveillée régulièrement pendant le traitement par fluorouracile. En cas de cardiotoxicité sévère, le traitement doit être interrompu.
La survenue de manifestations cardiaques (ex. douleurs thoraciques) pendant l’administration doit conduire à l'arrêt immédiat de la perfusion continue de 5-FU. Dans ce cas, sa réintroduction ne doit pas être envisagée (voir rubrique 4.2).
Encéphalopathie
Des cas d’encéphalopathies (dont l’encéphalopathie hyperammoniémique, la leucoencéphalopathie, le syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible [SEPR]) associés au traitement par 5-fluorouracile ont été rapportés depuis la mise sur le marché. Les signes ou symptômes de l’encéphalopathie sont une altération de l’état mental, la confusion, la désorientation, le coma ou l’ataxie. Si un patient présente l’un de ces symptômes, suspendre le traitement et tester immédiatement les taux sériques d’ammoniaque. En cas de taux sériques d’ammoniaque élevés, instaurer un traitement visant à abaisser le taux d’ammoniaque. L’encéphalopathie hyperammoniémique survient souvent en même temps qu’une acidose lactique.
Syndrome de lyse tumorale
Des cas de syndrome de lyse tumorale associés au traitement par fluorouracile ont été rapportés depuis la mise sur le marché. Les patients présentant un risque accru de syndrome de lyse tumorale (par exemple, présentant une insuffisance rénale, une hyperuricémie, une charge tumorale élevée, une progression rapide) doivent être étroitement surveillés. Des mesures préventives (par exemple, hydratation, correction des taux élevés d’acide urique) doivent être envisagées.
La prudence s’impose lorsque le fluorouracile est administré à des patients atteints d’insuffisance rénale et/ou hépatique. Les patients insuffisants rénaux et/ou hépatiques sont susceptibles d’être exposés à un risque accru d’hyperammoniémie et d’encéphalopathie hyperammoniémique (voir rubrique 4.2).
Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
L’activité de la DPD est dose-limitante dans le catabolisme du 5-fluorouracile (voir rubrique 5.2). Les patients présentant un déficit en DPD sont par conséquent exposés à un risque accru d’effets indésirables liés aux fluoropyrimidines, notamment, par exemple : stomatite, diarrhées, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité.
Les effets indésirables liés à un déficit en DPD surviennent généralement au cours du premier cycle de traitement ou après une augmentation de la posologie.
Déficit complet en DPD
Déficit partiel en DPD
Entre 3 et 9 % de la population caucasienne présenterait un déficit partiel en DPD. Les patients présentant un déficit partiel en DPD sont exposés à un risque accru d’effets indésirables graves et engageant potentiellement le pronostic vital. Une dose initiale réduite devra être envisagée pour limiter ces effets indésirables. Le déficit en DPD doit également être considéré comme un paramètre à prendre en compte en association à d’autres mesures courantes de réduction de la dose. La réduction initiale de la dose peut altérer l’efficacité du traitement. En l’absence de toxicités graves, les doses suivantes pourront être augmentées, et ce, sous surveillance attentive.
Recherche de déficit en DPD
Il est recommandé de procéder à une analyse du phénotype et/ou du génotype avant d'instaurer un traitement par FLUOROURACILE ACCORD, malgré les incertitudes relatives aux méthodologies d’analyse avant le traitement. Les directives cliniques applicables devront être prises en compte.
Caractérisation génotypique du déficit en DPD
La recherche de mutations rares dans le gène DPYD, préalablement au traitement, peut identifier les patients présentant un déficit en DPD.
Les quatre variants du gène DPYD, c.1905+1G>A [aussi connu sous le nom DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3 peuvent provoquer une absence complète ou une réduction de l’activité enzymatique. D'autres variants rares peuvent également être associés à un risque accru d’effets indésirables sévères ou engageant le pronostic vital.
Certaines mutations homozygotes ou hétérozygotes composites dans le locus génétique DPYD (par ex., des combinaisons des quatre variants avec au moins un allèle de c.1905+1G>A ou de c.1679T>G) sont avérées provoquer une absence complète ou pratiquement complète d’activité enzymatique de la DPD.
Les patients qui sont porteurs de certains variants de DPYD hétérozygotes (dont les variants c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont exposés à un risque accru d’effets indésirables graves lorsqu’ils sont traités par des fluoropyrimidines.
La fréquence du génotype hétérozygote c.1905+1G>A dans le gène DPYD chez des patients caucasiens est d’environ 1 %, 1,1 % pour le variant c.2846A>T, de 2,6 à 6,3 % pour le variant c.1236G>A/HapB3 et de 0,07 à 0,1 % pour c.1679T>G.
Les données sur la fréquence des quatre variants du gène DPYD dans d’autres populations que la population caucasienne sont limitées. On considère actuellement que les quatre variants du gène DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont pratiquement absents dans les populations d’origine africaine, afro-américaine ou asiatique.
Caractérisation phénotypique du déficit en DPD
Pour la caractérisation phénotypique du déficit en DPD, il est recommandé de mesurer les taux plasmatiques pré-thérapeutiques d’uracile (U), le substrat endogène de la DPD.
Des concentrations élevées en uracile avant le traitement sont associées à un risque accru d’effets indésirables. Malgré les incertitudes relatives aux seuils d’uracile permettant de définir un déficit partiel en DPD, une concentration sanguine en uracile ≥ 16 ng/ml et < 150 ng/ml doit être considérée comme une indication d'un déficit partiel en DPD et être associée à un risque accru d’effets indésirables provoqués par les fluoropyrimidines. Un taux sanguin d’uracile ≥ 150 ng/ml doit être considéré comme une indication d’un déficit complet en DPD et être associé à un risque d’effets indésirables engageant le pronostic vital ou d’évolution fatale provoqués par les fluoropyrimidines.
Suivi thérapeutique pharmacologique (STP) du 5-fluorouracile
Le STP du 5-fluorouracile peut améliorer le pronostic clinique chez les patients recevant des perfusions continues de 5-fluorouracile en réduisant les effets indésirables et en améliorant l’efficacité. L’ASC est supposée être comprise entre 20 et 30 mg x h/L (voir rubrique 4.2).
Utilisation concomitante à risque
La brivudine ne doit pas être administrée concomitamment avec le fluorouracile. Des cas d’issue fatale ont été rapportés à la suite de cette interaction médicamenteuse. Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par le fluorouracile. Le traitement par la brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de fluorouracile (voir rubriques 4.3 et 4.5). En cas d’administration accidentelle de brivudine à des patients traités par fluorouracile, tous les traitements doivent être arrêtés et des mesures efficaces doivent être prises pour réduire la toxicité du fluorouracile. Une hospitalisation immédiate est recommandée. Toutes les mesures doivent être prises pour prévenir les infections systémiques et la déshydratation.
Ce médicament est déconseillé en association avec les antivitamines K, l’olaparib et la phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne). Si l'association avec les antivitamines K ne peut pas être évitée, contrôler plus fréquemment l’INR, et adapter la posologie de l’antivitamine K pendant le traitement par le cytotoxique et jusqu’à au moins 8 jours après son arrêt (voir rubrique 4.5).
Précautions d'emploi
La formule sanguine sera contrôlée régulièrement pendant la phase initiale, puis toutes les semaines ou tous les quinze jours en période d'entretien.
Chez les patients présentant des antécédents cardiaques, alcooliques et/ou tabagiques, il conviendra de pratiquer une surveillance cardiaque intensive et continue au cours des 3 premières cures de 5 FU, lors d'une perfusion I.V continue (voir rubrique 4.2).
Excipient :
Sodium
Ce médicament contient 8,25 mg de sodium par mL. Pour une posologie maximale journalière de 600 mg/m2 et pour une surface corporelle moyenne de 1.8 m2, ce médicament contient 178,2 mg de sodium, ce qui équivaut à 8.88% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2g de sodium pour un adulte. Cela doit être pris en considération chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Associations contre-indiquées
+ Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe)
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. CONTRE-INDICATION et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie (voir section 4.3)
+ Brivudine
Une interaction cliniquement significative (et potentiellement fatale) entre brivudine et les fluoropyrimidines a été décrite. Cette interaction qui entraîne une augmentation du risque de toxicité aux fluoropyrimidines, est potentiellement fatale.
La brivudine, la sorivudine ou leurs analogues chimiques inhibent irréversiblement la DPD, entraînant une augmentation significative de l’exposition au fluorouracile.
Par conséquent, un autre traitement antiviral devra être utilisé ou un intervalle d'au moins 4 semaines devra être respecté entre l'administration de la brivudine, la sorivudine, ou de leurs analogues et l’initiation du traitement par le fluorouracile.
En cas d'administration accidentelle de brivudine chez des patients traités par le fluorouracile, des mesures efficaces devront être prises afin de réduire la toxicité du fluorouracile (voir section 4.3 et 4.4).
Associations déconseillées
+ Antivitamines K
Augmentation importante de l'effet de l’antivtamine K et du risque hémorragique. De surcroît, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie.
Si l'association ne peut pas être évitée, contrôler plus fréquemment l’INR, et adapter la posologie de l’antivitamine K pendant le traitement par le cytotoxique et jusqu’à au moins 8 jours après son arrêt.
+ Olaparib
Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du cytotoxique.
+ Phénytoïne (et par extrapolation fosphenytoïne)
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique ou risque d'augmentation de la majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
Associations à prendre en compte
+ Immunosuppresseurs
Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
+ Flucytosine
Augmentation du risque de toxicité hématologique.
+ Métronidazole, ornidazole
Augmentation de la toxicité du fluorouracile par diminution de sa clairance
+ Acide folinique
Potentialisation des effets, à la fois cytotoxiques et indésirables de fluorouracile.
+ Interferon alpha
Augmentation de la toxicité gastro-intestinale du fluorouracile.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Contraception chez les femmes et les hommes
Le fluorouracile peut avoir des effets délétères sur le fœtus quand il est administré chez la femme enceinte. Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter de tomber enceintes et d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose.
Le fluorouracile peut avoir des effets délétères sur la spermatogénèse. Il faut conseiller aux hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par le fluorouracile et pendant au moins 3 mois après la dernière dose.
Grossesse
Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation du fluorouracile chez les femmes enceintes. Cependant, en considérant son mécanisme d'action, le fluorouracile peut avoir des effets délétères sur le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte.
L'utilisation de fluorouracile est contre-indiquée chez la femme enceinte (voir rubrique 4.3).
Allaitement
Le passage du fluorouracile et de ses métabolites dans le lait maternel n’est pas connu. Un risque chez le nouveau-né ne peut être exclu.
L’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement au fluorouracile (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Les effets du fluorouracile sur la fertilité ne sont pas connus. Cependant, en considérant son mécanisme d'action, le fluorouracile est susceptible d’interférer avec la gamétogenèse.
Il doit être conseillé aux hommes de ne pas concevoir d'enfant durant leur traitement par fluorouracile et dans les 6 mois qui suivent son arrêt. Une conservation de sperme peut être conseillée aux hommes avant de débuter le traitement en raison du risque de stérilité irréversible.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sans objet.
Les fréquences sont définies à l’aide de la convention suivante :
· Très fréquent (≥1/10),
· Fréquent (≥ 1/100 to < 1/10),
· Peu fréquent (≥ 1/1000 to < 1/100),
· Rare (≥ 1/10000 to < 1/1000),
· Très rare (< 1/10000),
· Fréquence inconnue (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Très fréquent
Myélodépression (Début : 7-10 jours, Nadir : 9-14 jours, Récupération : 21-28 jours), neutropénie, neutropénie fébrile, thrombocytopénie, leucopénie, agranulocytose, anémie et pancytopénie.
Affections du système immunitaire :
Très fréquent
Bronchospasme, immunosuppression avec risque accru d’infection.
Rare
Réactions allergiques généralisées, anaphylaxie, choc anaphylactique.
Infections et infestations :
Très fréquent
Infections.
Affections endocriniennes :
Rare
Augmentation de la T4 (thyroxine totale), augmentation de la T3 (triiodothyronine totale).
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Très fréquent
Hyperuricémie.
Fréquence indéterminée
Acidose lactique, syndrome de lyse tumorale.
Affections psychiatriques :
Peu fréquent
Euphorie
Rare
Un état de confusion mentale réversible peut se produire.
Très rare
Désorientation
Affections du système nerveux :
Peu fréquent
Nystagmus, céphalées, étourdissement, symptômes parkinsoniens, signes pyramidaux, euphorie, somnolence
Très rare
Symptômes de leucoencéphalopathie y compris ataxie, syndrome cérébelleux aigu, dysarthrie, confusion, désorientation, myasthénie, aphasie, convulsions ou coma, insuffisance rénale.
Fréquence indéterminée
Une neuropathie périphérique peut survenir, encéphalopathie hyperammoniémique, syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR).
Affections oculaires :
Le traitement systémique par fluorouracile a été associé à divers types de toxicité oculaire.
Peu fréquent
Larmoiement excessif, vision trouble, perturbation des mouvements oculaires, névrite optique, diplopie, baisse de l’acuité visuelle, photophobie, conjonctivite, blépharite, ectropion, dacryosténose
Affections cardiaques :
Très fréquent
Anomalies ischémiques de l’ECG.
Fréquent
Douleurs thoraciques similaires à l’angor.
Peu fréquent
Arythmies, infarctus du myocarde, ischémie myocardique, myocardite, insuffisance cardiaque, cardiomyopathie dilatée, choc cardiaque.
Très rare
Arrêt cardiaque, mort cardiaque subite
Les événements indésirables cardiotoxiques surviennent le plus souvent pendant le premier cycle de traitement ou dans les heures qui suivent celui-ci. Il existe un risque accru de cardiotoxicité chez les patients ayant des antécédents de coronaropathie ou de cardiomyopathie.
Fréquence indéterminée
Tachycardie, essoufflement, péricardite, cardiomyopathie provoquée par le stress (syndrome de Takotsubo).
Affections vasculaires :
Rare
Ischémie cérébrale, intestinale et périphérique, syndrome de Raynaud, thromboembolie, thrombophlébite/veines endommagées (tracking),
Peu fréquent
Hypotension
Affections gastro-intestinales :
Très fréquent
Les événements indésirables gastro-intestinaux sont très fréquents et peuvent mettre en danger le pronostic vital. Mucite (stomatite, oesophagite, pharyngite, proctite), anorexie, diarrhée aqueuse, nausées, vomissements.
Peu fréquent
Déshydratation, septicémie, ulcère et saignement gastro-intestinal (peut conduire à l’arrêt du traitement), desquamation.
Fréquence indéterminée
Pneumatose intestinale.
Affections hépatobiliaires :
Peu fréquent
Lésions cellulaires hépatiques
Très rare
Nécrose hépatique (d’évolution fatale dans certains cas), sclérose biliaire, cholécystite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très fréquent
Une alopécie peut être observée dans un nombre important de cas, en particulier chez les femmes, mais elle est réversible.
Un syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome main-pied) a été observé avec les perfusions prolongées et continues de fortes doses. Ce syndrome débute avec une dysesthésie des paumes des mains et des plantes des pieds dont la progression se manifeste par des douleurs et une sensibilité. Ces symptômes s’accompagnent d’un gonflement symétrique et d’érythème de la main et du pied.
Peu fréquent
Dermatite, altérations cutanées (par exemple, sécheresse cutanée, érosion caractérisée par des fissures, érythème, éruption maculopapulaire prurigineuse), exanthème, urticaire, photosensibilité, hyperpigmentation de la peau, stries hyperpigmentées ou dépigmentation sur le trajet veineux. Changements au niveau des ongles (par exemple, pigmentation bleue superficielle diffuse, hyperpigmentation, dystrophie unguéale, douleur et épaississement du lit unguéal, paronychie) et onycholyse.
Fréquence indéterminée
Lupus érythémateux cutané.
Affections du système reproducteur et des seins :
Peu fréquent
Troubles de la spermatogenèse et de l’ovulation
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Très fréquent
Cicatrisation lente des plaies, épistaxis, malaise, faiblesse, fatigue.
Fréquence indéterminée
Fièvre, décoloration de la veine à proximité des sites d’injection
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: https://signalement.social-sante.gouv.fr
Le surdosage se traduit par une majoration des effets secondaires et en particulier des troubles digestifs et hématologiques. Le traitement par le Fluorouracile sera impérativement arrêté.
Le triacétate d'uridine est un antidote spécifique pour le traitement du surdosage par 5-fluorouracile ou pour le traitement des toxicités sévères précoces. Il doit être administré dans les 96 heures suivant la fin de la perfusion de 5-fluorouracile. Si le triacétate d'uridine n'est pas disponible, le traitement est symptomatique et accompagné de soins de support.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : ANTIMETABOLITES (L: Antinéoplasiques et immunomodulateurs), Code ATC: L01BC02
Antineoplasique cytostatique de la classe des antimétabolites (antipyrimidine). Afin de mieux comprendre l'activité du Fluorouracile, il faut rappeler que l'uracile joue un double rôle fondamental dans les tissus à croissance rapide: d'une part, en étant le précurseur (via la thymidilate-synthétase) de la thymine, base nécessaire à la synthèse d'ADN qui préside à la division cellulaire: d'autre part en entrant dans la composition des ARNs qui président à la synthèse des protéines et des enzymes cellulaires.
Ainsi, le Fluorouracile exerce plusieurs effets antimétabolites :
· tout d'abord, il est métabolisé en 5-fluorodéoxyuridine 5' - monophosphate (FdUMP) qui, en présence de 6-méthylènetétrahydrofolate se lie à la thymidilate-synthetase, bloquant la méthylation de l'uracile en thymine, provoquant ainsi une inhibition de la synthèse d'ADN, qui freine la prolifération cellulaire;
· d'autre part, il est phosphorylé en triphosphate (FUTP) et incorporé à la place de l'uracile dans les ARNs, entraînant des erreurs de lecture du code génétique lors de la synthèse de protéines et d'enzymes, et de la production de co-enzymes inefficaces et de ribosomes immatures;
· enfin, le Fluorouracile inhibe l'uridine-phosphorylase.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Injecté par voie veineuse, le Fluorouracile disparaît rapidement du sang circulant, sa demi-vie étant d'environ six minutes.
Cela tient à la fois à :
· sa diffusion tissulaire, très rapide et très sélective dans les tissus tumoraux et à croissance rapide (moelle, muqueuse intestinale): à la 4ème heure, ces tissus présentent des concentrations six à huit fois supérieures à celles des tissus à croissance normale. Ceux-ci ne contiennent pratiquement plus de Fluorouracile à la 24ème heure, alors que le tissu tumoral contient toujours la même quantité de produit; à noter que le produit diffuse dans le LCR avec des concentrations plus faibles mais plus durables;
· son métabolisme très rapide en produits inactifs (CO2, urée, α-fluoro-β-alanine).
Environ 1.5 % du produit sont éliminés par voie rénale, et 60 à 80 % sont éliminés par voie respiratoire sous forme de CO2.
Compte tenu du faible taux d'excrétion par voie rénale, une réduction de la dose chez les malades rénaux n'est à priori pas nécessaire. En cas d'anurie, procéder à une adaptation de la posologie.
Etant donné que le 5-FU est métabolisé essentiellement dans le foie, une réduction de la dose doit être envisagée chez les patients atteints d'un trouble grave de la fonction hépatique.
Le 5-fluorouracile est catabolisé par l’enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5-fluorouracile (FUH2), qui est bien moins toxique. La dihydropyrimidinase coupe le cycle pyrimidique pour produire de l’acide 5-fluoro-uréido-propionique (FUPA). Enfin, la β-uréido-propionase coupe le FUPA pour produire l’α-fluoro-β- alanine (FBAL) qui est éliminée dans l’urine. L’activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) constitue l’étape limitant la vitesse du processus. Un déficit en DPD peut entraîner une augmentation de la toxicité du 5-fluorouracile (voir rubriques 4.3 et 4.4).
5.3. Données de sécurité préclinique
Sans objet.
Hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.
Une incompatibilité physicochimique a été documentée entre le 5 fluorouracile et les solutions de morphine et de levofolinate de calcium (apparition de précipités).
Il est déconseillé de mélanger le 5 fluorouracile avec d'autres solutions ou médicaments dans la même perfusion à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
Avant ouverture : 2 ans.
Après dilution : La stabilité physicochimique a été démontrée pendant 8 heures.
Toutefois, d'un point de vue microbiologique, une utilisation immédiate est recommandée.
6.4. Précautions particulières de conservation
Avant ouverture : A conserver à une température comprise entre 15°C et 25°C, à l'abri de la lumière.
Une exposition à une température inférieure à 15°C risque de provoquer l’apparition de particules, phénomène réversible par simple réchauffage du flacon.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
· 5 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
· 10 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
· 20 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
· 50 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
· 100 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
S'assurer de la compatibilité du 5 fluorouracile avant de le mélanger ou de l'associer à toute autre substance.
Dilutions :
15 ml de solution injectable peuvent être mélangés à 250 ml de solutions suivantes:
· chlorure de sodium à 0.9 %,
· glucose à 5 %,
· glucose à 10 %,
· glucose à 2,5 % + chlorure de sodium à 0,45 %,
· soluté de Ringer,
· soluté de Hartmann,
· lévulose à 5 % dans du glucose.
Modalité de manipulation :
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La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masque de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champ de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet. |
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 n° 98/188 du mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS
45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX
59000 LILLE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 575 179 7 7: 5 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
· 34009 575 180 5 9: 10 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
· 34009 575 181 1 0: 20 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
· 34009 579 845 1 9: 50 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
· 34009 575 182 8 8: 100 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Surveillance particulière pendant le traitement.
Prescription et délivrance subordonnées à l’obtention du résultat du dépistage d’un déficit en DPD. Le prescripteur mentionne sur la prescription « résultats uracilémie pris en compte » ; le pharmacien vérifie cette mention lors de la dispensation.
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