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SIROCTID 0,05 mg/ml, solution injectable ou solution à diluer pour perfusion en seringue préremplie - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 12/10/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

SIROCTID 0,05 mg/ml, solution injectable ou solution à diluer pour perfusion en seringue préremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Octréotide.............................................................................................................................. 50 µg

Sous forme d’acétate d’octréotide Pour un 1ml de solution injectable

Ce médicament contient moins de 1 mmole (23 mg) de sodium pour 1 ml de solution (c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium »).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution injectable en seringue préremplie.

Solution limpide, incolore.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Contrôle symptomatique et abaissement des taux plasmatiques de GH (hormone de croissance) et des taux d'IGF-1 chez des patients atteints d'acromégalie qui ne sont pas suffisamment contrôlés par la chirurgie ou la radiothérapie.

SIROCTID est également indiqué chez les patients acromégales dont l’état de santé ne permet pas une intervention chirurgicale ou qui la refusent, et pendant la période transitoire précédant la complète efficacité de la radiothérapie.

Soulagement des symptômes associés aux tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques (GEP) fonctionnelles, par exemple les tumeurs carcinoïdes avec caractéristiques de syndrome carcinoïde (voir rubrique 5.1).

SIROCTID n’est pas un médicament anticancéreux et n’est pas un traitement curatif pour ces patients.

Prévention des complications après chirurgie pancréatique.

Traitement en urgence, et prévention de la récidive de l’hémorragie des varices gastro-œsophagiennes chez les patients cirrhotiques.

SIROCTID doit être utilisé en association à un traitement spécifique tel que la sclérothérapie endoscopique.

Traitement des adénomes thyréotropes :

· lorsque la sécrétion n’est pas normalisée après chirurgie et/ou radiothérapie ;

· chez les patients ne relevant pas d’un traitement chirurgical ;

· chez les patients irradiés, en attente de l’efficacité de la radiothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Acromégalie

Dose initiale de 0,05 à 0,1 mg toutes les 8 à 12 heures, en injection sous-cutanée (s.c.). L'ajustement posologique doit être fondé sur le dosage mensuel des taux de GH et IGF-1 (objectif : GH < 2,5 ng/ml ; IGF-1 normale), les symptômes cliniques et la tolérance. La posologie journalière optimale est de 0,3 mg chez la plupart des patients.

La dose maximale de 1,5 mg par jour ne doit pas être dépassée. Chez les patients traités par une dose stable de SIROCTID, un dosage du taux de GH et d’IGF-1 doit être réalisé tous les 6 mois.

Si aucune réduction satisfaisante du taux de GH et aucune amélioration des symptômes cliniques n’ont été obtenues dans les 3 mois qui suivent le début du traitement par SIROCTID, celui-ci doit être interrompu.

Tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques

Dose initiale de 0,05 mg, 1 à 2 fois par jour, en injection sous-cutanée (s.c).

En fonction de la réponse clinique, de l’effet sur les taux d’hormones produites par les tumeurs (dans le cas de tumeurs carcinoïdes, sur l’excrétion urinaire d’acide 5-hydroxyindolacétique), et de la tolérance, la posologie peut être progressivement augmentée jusqu’à 0,1 à 0,2 mg 3 fois par jour.

Dans des circonstances exceptionnelles, des doses plus élevées peuvent s’avérer nécessaires. Les doses d'entretien doivent être ajustées au cas par cas.

Pour le traitement des tumeurs carcinoïdes, en l’absence de bénéfice clinique après une semaine de traitement par SIROCTID, à la dose maximale tolérée, le traitement ne doit pas être poursuivi.

Complications après une chirurgie pancréatique

Dose de 0,1 mg, 3 fois par jour pendant 7 jours en injection sous-cutanée, avec administration de la dose initiale le jour de l’intervention au minimum 1 heure avant la laparotomie.

Hémorragies de varices gastro-œsophagiennes

Dose de 25 microgrammes/heure pendant 5 jours en perfusion intraveineuse (i.v.) continue. SIROCTID peut être dilué avec une solution de NaCl à 0,9%.

Chez les patients cirrhotiques présentant une hémorragie des varices gastro-œsophagiennes, SIROCTID a été bien toléré avec une administration par perfusion i.v. continue à des doses allant jusqu'à 50 microgrammes/heure pendant 5 jours.

Traitement des adénomes thyréotropes

Une posologie de 100 microgrammes, 3 fois par jour par injection sous-cutanée (s.c.), est efficace dans la plupart des cas. La dose peut être adaptée en fonction de la réponse de la TSH et des hormones thyroïdiennes. Au minimum 5 jours de traitement sont nécessaires pour juger de l'efficacité.

Population âgée

Il n’existe aucune preuve de diminution de la tolérance ou de nécessité d’ajuster la posologie chez les patients âgés traités avec SIROCTID.

Population pédiatrique

L'expérience de l'utilisation de SIROCTID chez l'enfant est limitée.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une cirrhose hépatique, la demi-vie du médicament peut être augmentée, nécessitant une adaptation de la dose d’entretien.

Insuffisance rénale

L’altération de la fonction rénale n’a pas modifié l’aire sous la courbe (ASC) d’octréotide injecté en sous-cutanée ; de ce fait, aucun ajustement de dose de SIROCTID n'est nécessaire.

Mode d’administration

SIROCTID peut être administré directement par injection sous-cutanée (s.c.) ou en perfusion intraveineuse (i.v.) après dilution. Pour plus d’informations sur la manipulation et la dilution du médicament, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Générales

Les adénomes hypophysaires somatotropes peuvent parfois augmenter de volume, entraînant des complications sévères (par exemple une altération du champ visuel). Il est donc important de surveiller attentivement tous les patients. En cas d’augmentation de volume de l’adénome, des alternatives thérapeutiques devraient être envisagées.

Les bénéfices thérapeutiques d’une réduction du taux d’hormone de croissance (GH) et de la normalisation des taux d’IGF-1 chez les patientes atteintes d'acromégalie peuvent potentiellement restaurer la fertilité. Pour les patientes en âge de procréer il est recommandé d’utiliser une contraception adéquate pendant le traitement par l’octréotide si nécessaire (voir rubrique 4.6).

Un suivi de la fonction thyroïdienne doit être réalisé chez les patients traités au long cours par l'octréotide.

Un suivi de la fonction hépatique doit être réalisé au cours du traitement par l’octréotide.

Effets cardiovasculaires

Des cas fréquents de bradycardie ont été rapportés. Une adaptation posologique de médicaments tels que les bêta-bloquants, les inhibiteurs calciques, ou des agents pour le contrôle de l'équilibre hydro-électrolytique, peut être nécessaire (Voir rubrique 4.5).

Effets sur la vésicule biliaire

La cholélithiase est un événement très fréquent au cours du traitement par SIROCTID et peut être associée à une cholécystite et à une dilatation des canaux biliaires (voir rubrique 4.8).Un 'examen par ultrasons de la vésicule biliaire avant et à intervalles de 6 à 12 mois pendant le traitement par SIROCTID est donc recommandé..

Tumeurs endocrines GEP

Pendant le traitement des tumeurs endocrines GEP, il peut y avoir de rares cas d’échappement soudain au contrôle symptomatique par SIROCTID entraînant une récidive rapide des symptômes sévères. Si le traitement est arrêté, les symptômes peuvent s’aggraver ou réapparaître.

Métabolisme du glucose

En raison de son action inhibitrice sur l'hormone de croissance, sur le glucagon et sur l’insuline, SIROCTID peut altérer la glycorégulation. La tolérance au glucose post-prandial peut être affectée et, dans certains cas, l'état d'hyperglycémie persistante peut être induit à la suite de l'administration chronique. Des cas d’hypoglycémie ont également été rapportés.

Chez les patients ayant un insulinome, l'octréotide peut augmenter l’intensité et la durée de l’hypoglycémie. Ceci s’explique par le fait que l’octréotide inhibe de manière relativement plus importante la sécrétion de GH et du glucagon que celle de l’insuline, et que la durée de son action inhibitrice est plus courte sur l’insuline. Ces patients doivent être étroitement surveillés en début du traitement par SIROCTID et lors de chaque changement de posologie.

Les variations prononcées de la glycémie peuvent être réduites par l’administration plus fréquente de plus petites doses.

L’administration de SIROCTID peut réduire les besoins en insuline chez le diabétique de type I.

Chez les patients non diabétiques et les patients présentant un diabète de type II avec des réserves d’insuline partiellement intacte, l'administration de SIROCTID peut entraîner une augmentation post-prandiale de la glycémie. Il est donc recommandé de suivre régulièrement la glycémie et le traitement antidiabétique.

Varices gastro-œsophagiennes

Puisqu’après des épisodes hémorragiques de varices œsophagiennes il existe un risque plus élevé d’apparition de diabète insulino-dépendant ou des modifications des besoins en insuline chez les patients qui présentent un diabète préexistant, une surveillance adaptée de l’équilibre glycémique est indispensable.

Réactions au site d’injection

Dans une étude de toxicité de 52 semaines chez les rats, surtout chez les mâles, des sarcomes ont été observés au niveau du site d'injection s.c. et seulement à la dose la plus élevée (environ 8 fois la dose maximale chez l'homme basée sur la surface corporelle).

Aucune lésion hyperplasique ou néoplasique n’a eu lieu au niveau du site d’injection sous-cutanée dans une étude de toxicité de 52 semaines chez le chien. Aucune formation de tumeur au niveau du site d'injection n’a été rapportée chez les patients traités par SIROCTID pendant 15 ans. Toutes les informations disponibles à l'heure actuelle indiquent que les résultats chez les rats sont spécifiques à l’espèce et n'ont aucune signification pour l'utilisation du médicament chez l'homme (voir rubrique 5.3).

Nutrition

Chez certains patients, l'octréotide peut diminuer l'absorption des lipides alimentaires.

Chez certains patients traités avec l’octréotide, une diminution du taux de vitamine B12 et un test de Schilling anormal ont été observés. Il est recommandé de contrôler le taux de vitamines B12 pendant le traitement par l’octréotide chez les patients ayant des antécédents de carence en vitamine B12.

Teneur en sodium

SIROCTID contient moins de 1 mmole (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Une adaptation posologique de médicaments tels que bêta-bloquants, inhibiteurs calciques ou substances agissant sur l’équilibre hydro-électrolytique peut être nécessaire lorsqu’ils sont administrés en même temps que SIROCTID (voir rubrique 4.4).

Des adaptations posologiques de l’insuline et des antidiabétiques peuvent être nécessaires en cas d'administration concomitante de SIROCTID (voir rubrique 4.4).

Une diminution de l'absorption intestinale de la ciclosporine et un retard de celle de la cimétidine ont été observés en cas de traitement par SIROCTID.

Une augmentation de la biodisponibilité de la bromocriptine a été observée en cas d'administration concomitante d'octréotide et de bromocriptine.

Des résultats publiés limités montrent que des analogues de somatostatine peuvent diminuer la clairance métabolique de substances connues pour être métabolisées par les enzymes du cytochrome P450, ceci pouvant être dû à l’inhibition de l'hormone de croissance. Cet effet ne pouvant être exclu avec l'octréotide, les médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 et ayant un indice thérapeutique faible doivent être utilisés avec précaution (comme la quinine, la terfénadine).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Les données sur l’exposition de la femme enceinte à l’octréotide sont limitées (moins de 300 grossesses), et dans environ un tiers de ces cas les données sur l’issue des grossesses ne sont pas connues. La majorité des rapports a été reçue après la commercialisation de l’octréotide et plus de 50 % des expositions pendant la grossesse ont été rapportés chez des patientes acromégales. La plupart des femmes a été exposée à l'octréotide au cours du premier trimestre de la grossesse à des doses allant de 100 à 1200 microgrammes/jour de SIROCTID sous-cutané ou 10 à 40 mg/mois de la forme à libération lente d'octréotide.

Des anomalies congénitales ont été rapportées dans environ 4 % des cas de grossesse dont l’issue est connue. Aucun lien de causalité n’a été établi avec la prise d’octréotide pour ces cas.

Les études effectuées chez l'animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de SIROCTID au cours de la grossesse (voir rubrique 4.4).

Allaitement

On ne sait pas si l'octréotide est excrété dans le lait maternel. Des études chez l'animal ont mis en évidence une excrétion de l'octréotide dans le lait maternel. Les patientes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par SIROCTID.

Fertilité

On ne sait pas si l'octréotide a un effet sur la fertilité humaine. Une descente tardive des testicules a été observée chez les descendants mâles des femelles traitées durant la grossesse et l’allaitement. Cependant, l'octréotide n’a pas altéré la fertilité des rats mâles et femelles traités à des doses allant jusqu'à 1 mg/kg de poids corporel par jour (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

SIROCTID n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients devront être incités à la prudence s’ils conduisent des véhicules ou utilisent des machines s’ils ressentent des sensations vertigineuses, de l'asthénie/de la fatigue ou des céphalées au cours d’un traitement par SIROCTID.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Synthèse du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors du traitement par l'octréotide comprennent des troubles gastro-intestinaux, des troubles du système nerveux, des troubles hépato-biliaires et du métabolisme et des troubles nutritionnels.

Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans les essais cliniques avec l'administration de l'octréotide ont été la diarrhée, les douleurs abdominales, les nausées, les flatulences, les maux de tête, la lithiase biliaire, l'hyperglycémie et la constipation. D'autres effets indésirables fréquemment rapportés étaient des étourdissements, des douleurs localisées, des boues biliaires, des dysfonctionnements de la thyroïde (par exemple, diminution de la TSH, diminution de la T4 totale, et diminution de la T4 libre), des selles molles, une intolérance au glucose, des vomissements, de l’asthénie, et de l’hypoglycémie.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants, énumérés dans le tableau 1, ont été rapportés dans des études cliniques avec l'octréotide :

Les effets indésirables (tableau 1) sont classés par ordre décroissant de fréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10000, < 1/1000) et très rare (< 1/10000), y compris cas isolés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Effets indésirables rapportés dans les études cliniques

Affections gastro-intestinales

Très fréquent :

Diarrhées, douleurs abdominales, nausées, constipation, flatulences.

Fréquent :

Dyspepsie, vomissements, ballonnements, stéatorrhée, selles molles, décoloration de selles.

Affections du système nerveux

Très fréquent :

Fréquent :

Céphalées.

Sensations vertigineuses.

Affections endocriniennes

Fréquent :

Hypothyroïdie, troubles de la thyroïde (par exemple, diminution de la TSH, diminution de la T4 totale et diminution de la T4 libre).

Affections hépato-biliaires

Très fréquent :

Fréquent :

Lithiases biliaires.

Cholécystite, boue biliaire, hyperbilirubinémie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent :

Fréquent :

Peu fréquent :

Hyperglycémie.

Hypoglycémie, altération de la tolérance au glucose, anorexie.

Déshydratation.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent :

Fréquent :

Réactions au site d'injection.

Asthénie.

Investigations

Fréquent :

Augmentation du taux de transaminases.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent :

Prurit, rash, alopécie.

Affections respiratoires

Fréquent :

Dyspnée.

Affections cardiaques

Fréquent :

Peu fréquent :

Bradycardie.

Tachycardie.

Post-commercialisation

Les effets indésirables listés dans le tableau 2, ont été rapportés spontanément et il n'est pas toujours possible d’évaluer leur fréquence ou la relation de cause à effet avec l'exposition au médicament.

Tableau 2 : Effets indésirables des médicaments provenant de déclarations spontanées

Affections du système sanguin et lymphatique

Thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire

Anaphylaxie, allergie/réactions d’hypersensibilité.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Urticaire.

Affections hépato-biliaires

Pancréatite aiguë, hépatite aiguë sans cholestase, hépatite cholestatique.

Cholestase, ictère, ictère cholestatique.

Affections cardiaques

Arythmie.

Investigations

Augmentation du taux des phosphatases alcalines, augmentation du taux de gamma-glutamyl-transférase.

Description de certains effets indésirables

Vésicule biliaire et réactions associées

Il a été démontré que les analogues de la somatostatine inhibent la contractilité de la vésicule biliaire et diminuent la sécrétion biliaire, ce qui peut entraîner des anomalies de la vésicule biliaire ou des boues biliaires. Le développement de calculs biliaires a été rapporté chez 15 à 30% des patients recevant de l’octréotide en s.c. au long cours. L'incidence dans la population générale (âgée de 40 à 60 ans) est de 5 à 20%. Si les calculs biliaires se produisent, ils sont généralement asymptomatiques ; les calculs symptomatiques doivent être traités soit par une thérapie de dissolution avec des acides biliaires, soit par chirurgie.

Affections gastro-intestinales

Dans de rares cas, les effets indésirables gastro-intestinaux peuvent évoquer une occlusion intestinale aiguë avec distension abdominale progressive, douleur épigastrique sévère, sensibilité et défense abdominales.

La fréquence des effets indésirables gastro-intestinaux est connue pour décroitre progressivement au cours du traitement.

Les effets indésirables gastro-intestinaux peuvent être atténués en évitant de réaliser l’injection sous-cutanée de SIROCTID au moment des repas, c’est-à-dire en injectant le produit entre deux repas ou avant le coucher.

Hypersensibilité et réactions anaphylactiques

Une hypersensibilité et des réactions allergiques ont été rapportées lors de la surveillance post-commercialisation. Lorsque celles-ci se produisent, elles affectent principalement la peau, rarement la bouche et les voies respiratoires. Des cas isolés de choc anaphylactique ont été signalés.

Réactions au site d’injection

La douleur, les sensations de piqûre, de picotements ou de brûlure au site d’injection sous-cutanée, avec rougeur et gonflement, durent rarement plus de 15 minutes. La gêne locale peut être diminuée en laissant la solution atteindre la température ambiante avant l’injection ou en administrant un plus petit volume à une concentration plus élevée.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Bien que l’excrétion de graisses dans les selles puisse être augmentée, il n’y a pas de preuve à ce jour que le traitement au long cours par l’octréotide puisse conduire à une carence nutritionnelle par malabsorption.

Enzymes pancréatiques

Dans de très rares cas, des pancréatites aiguës ont été rapportées en général, dans les premières heures ou les premiers jours du traitement par SIROCTID s.c. et se sont résolues à l’arrêt du traitement. Par ailleurs, des cas de pancréatites dues à une lithiase biliaire ont été rapportés chez des patients traités au long cours par SIROCTID s.c.

Affections cardiaques

La bradycardie est un effet indésirable fréquent des homologues de la somatostatine. Chez des patients atteints d’acromégalie et de syndromes carcinoïdes, des modifications de l’ECG, telles qu’allongement de l’intervalle QT, déviation axiale, repolarisation précoce, microvoltage, transition R/S, onde R précoce et modifications non spécifiques du segment ST-T ont été observées. La relation entre ces événements et le traitement par acétate d’octréotide n’a pas été établie car de nombreux patients présentaient des pathologies cardiaques associées (voir rubrique 4.4).

Thrombocytopénie

Une thrombocytopénie a été rapportée lors de la surveillance post-commercialisation, en particulier pendant le traitement par octréotide (i.v.) chez les patients atteints de cirrhose du foie. Elle est réversible après l'arrêt du traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Un nombre limité de surdosages accidentels par SIROCTID chez les adultes et les enfants a été rapporté.

Chez les adultes, les doses allaient de 2400 à 6000 microgrammes/jour, administrées en perfusion continue (100-250 microgrammes/heure) ou sous-cutanée (1500 microgrammes trois fois par jour). Les événements indésirables rapportés ont été arythmie, hypotension, arrêt cardiaque, hypoxie cérébrale, pancréatite, stéatose, hépatite, diarrhée, faiblesse, léthargie, perte de poids, hépatomégalie et acidose lactique.

Chez les enfants, les doses allaient de 50 à 3000 microgrammes/jour, administrées en perfusion continue (2,1 à 500 microgrammes/heure) ou sous-cutanée (50-100 microgrammes). Le seul effet indésirable rapporté a été une légère hyperglycémie.

Aucun effet indésirable inattendu n'a été rapporté chez les patients cancéreux recevant SIROCTID à des doses de 3000 à 30000 microgrammes/jour en doses fractionnées par voie sous-cutanée.

Le traitement du surdosage est symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : somatostatine et analogues, code ATC : H01CB02

L'octréotide est un octapeptide synthétique dérivant de la somatostatine naturelle, ayant des effets pharmacologiques identiques mais une durée d'action nettement prolongée.

Il inhibe la sécrétion anormalement augmentée d'hormone de croissance (GH), de peptides et de sérotonine produits dans le système endocrinien GEP.

Chez l'animal, l’octréotide est un inhibiteur de la sécrétion de GH, de glucagon et d'insuline plus puissant que la somatostatine, avec une plus grande sélectivité pour l’inhibition de la GH et du glucagon.

Chez les sujets sains, il a été constaté que SIROCTID inhibait :

· la libération de la GH stimulée par l'arginine, par l'exercice ou par l'hypoglycémie induite par l'insuline ;

· la libération post-prandiale d'insuline, de glucagon, de gastrine et d'autres peptides du système endocrinien GEP, et la libération d'insuline et de glucagon provoquée par l'arginine ;

· la libération d'hormone thyréotrope (TSH) induite par la TRH.

Contrairement à la somatostatine, l'octréotide inhibe la sécrétion de GH préférentiellement à celle de l'insuline et son administration n'est pas suivie d'un rebond d’hypersécrétion hormonale (c.-à-d. de GH chez les patients acromégales).

Chez les patients acromégales, SIROCTID diminue les taux plasmatiques de GH et d’IGF-1. Une réduction de GH de 50 % ou plus se produit chez près de 90 % des patients, et une diminution des taux plasmatiques de GH à des doses inférieures à 5 ng/ml peut être obtenue dans environ la moitié des cas. Chez la plupart des patients, SIROCTID réduit significativement les symptômes cliniques de la maladie tels que : céphalées, gonflement de la peau et des tissus mous, hyperhidrose, arthralgie et paresthésie. Chez les patients présentant un adénome hypophysaire volumineux, SIROCTID peut entraîner une diminution de la masse tumorale.

Chez les patients porteurs de tumeurs fonctionnelles du système endocrinien GEP, SIROCTID, en raison de ses divers effets endocriniens, modifie de nombreux paramètres cliniques. Une amélioration clinique et un bénéfice sur les symptômes sont observés chez des patients qui présentent des symptômes dus à leurs tumeurs persistant malgré des traitements antérieurs, notamment chirurgie, embolisation de l'artère hépatique, et diverses chimiothérapies telles que la streptozocine et le 5-fluoro-uracile.

Les effets de SIROCTID dans les différents types de tumeurs sont les suivants :

Tumeurs carcinoïdes

L’administration de SIROCTID peut entraîner une amélioration des symptômes, notamment des « flush » et de la diarrhée. Dans de nombreux cas, cela s’accompagne d’une diminution des taux plasmatiques de sérotonine et de l’excrétion urinaire d’acide 5-hydroxy-indole acétique.

VIPomes

La caractéristique biologique de ces tumeurs est une surproduction de peptide intestinal vasoactif (VIP). Dans la plupart des cas, l’administration de SIROCTID permet un soulagement de la diarrhée sécrétoire sévère typique de cette affection, et améliore de ce fait la qualité de vie des patients. Cet effet s'accompagne d'une amélioration des troubles électrolytiques associés tels que l’hypokaliémie, ce qui permet de suspendre les apports hydro-électrolytiques par voies entérale et parentérale.

Chez certains patients, la tomodensitométrie suggère un ralentissement ou un arrêt de la progression de la tumeur, voire une réduction de la tumeur, en particulier des métastases hépatiques. L'amélioration clinique est généralement accompagnée d'un abaissement des taux plasmatiques de VIP, voire d'une normalisation des taux.

Glucagonomes

L’administration de SIROCTID entraîne dans la plupart des cas une amélioration non négligeable de l'érythème migratoire nécrolytique, caractéristique de cette pathologie. En cas de diabète sucré, souvent associé, mais modéré, l'effet du SIROCTID est peu important et n’est généralement pas suffisant pour entraîner une diminution des besoins en insuline ou en antidiabétiques oraux. Chez les patients atteints de cette pathologie, SIROCTID entraîne une amélioration de la diarrhée, et de ce fait un gain de poids. L'administration de SIROCTID entraîne souvent une diminution immédiate des taux plasmatiques de glucagon ; cette diminution ne se maintient généralement pas en cas d'administration prolongée, malgré la persistance de l'amélioration symptomatique.

Gastrinomes/syndrome de Zollinger-Ellison

Le traitement par inhibiteurs de la pompe à protons ou des antagonistes des récepteurs H2 permet généralement de contrôler l'hypersécrétion d'acide gastrique. Cependant, il est possible que la diarrhée, qui est aussi un symptôme majeur, ne soit pas soulagée de manière adéquate par les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H2. SIROCTID peut aider à réduire davantage l'hypersécrétion d'acide gastrique et à soulager les symptômes, y compris la diarrhée, dans la mesure où elle permet de réduire les taux élevés de gastrine de certains patients.

Insulinomes

L'administration de SIROCTID entraîne une chute de l'insuline immunoréactive circulante, mais cette baisse peut être de courte durée (2 h environ). Chez les patients porteurs de tumeurs opérables, SIROCTID peut contribuer à rétablir et à maintenir une glycémie normale avant l'intervention. Chez les patients porteurs de tumeurs bénignes inopérables ou malignes, le contrôle de la glycémie peut être amélioré même en l’absence d’une réduction concomitante et durable des taux circulants d'insuline.

Complications après une chirurgie pancréatique

Chez les patients subissant une chirurgie pancréatique, l'administration péri et postopératoire de SIROCTID diminue l'incidence de complications postopératoires typiques (par ex fistule pancréatique, abcès et septicémie consécutive, pancréatite aiguë postopératoire).

Hémorragie des varices gastro-œsophagiennes

Chez les patients présentant des hémorragies des varices gastro-œsophagiennes dues à une cirrhose, l'administration de SIROCTID en association à un traitement spécifique (par ex : la sclérothérapie) est associée à un meilleur contrôle des saignements et de leurs récidives précoces, des besoins réduits en transfusion et une amélioration de la survie à 5 jours. Bien que le mode d’action précis de SIROCTID ne soit pas complètement élucidé, il est supposé que SIROCTID réduit le débit sanguin splanchnique par inhibition des hormones vasoactives (par ex VIP, glucagon).

Adénomes hypophysaires thyréotropes

Les effets du traitement par SIROCTID ont été prospectivement observés chez 21 patients et mis en commun avec des séries de 37 cas publiés. Parmi 42 patients dont les données biochimiques sont évaluables, il y avait 81 % des patients (n = 34) avec des résultats satisfaisants (réduction d'au moins 50 % de la TSH et réduction substantielle des hormones thyroïdiennes), tandis que 67 % (n = 28) avait des taux de TSH et d’hormones thyroïdiennes qui s’étaient normalisés. Chez ces patients, la réponse a été maintenue pendant toute la durée du traitement (jusqu'à 61 mois, moyenne 15,7 mois).

En ce qui concerne les symptômes cliniques, une nette amélioration a été observée chez 19 patients sur 32 souffrant d'hyperthyroïdie clinique. Une réduction du volume de la tumeur supérieure à 20 % a été observée dans 11 cas (41 %) avec une diminution supérieure à 50 % dans 4 cas (15 %). La réduction la plus précoce a été rapportée après 14 jours de traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

Après injection s.c, SIROCTID est rapidement et totalement absorbé. Les pics de concentration plasmatiques sont atteints dans les 30 minutes.

Distribution

Le volume de distribution est de 0,27 l/kg et la clairance corporelle totale est de 160 ml/min. La liaison aux protéines plasmatiques s’élève à 65 %. La quantité de SIROCTID liée aux hématies est négligeable.

Élimination

La demi-vie d'élimination après administration s.c est de 100 minutes.

Après injection i.v l'élimination est biphasique avec des demi-vies de 10 et 90 minutes. La majeure partie du peptide est éliminée dans les selles ; approximativement 32 % du produit sont excrétés sous forme inchangée dans les urines.

Populations particulières

L’insuffisance rénale n’a pas modifié l’aire sous la courbe (ASC) à l'octréotide administré par injection sc. L'élimination peut être diminuée chez les patients atteints de cirrhose du foie, mais pas chez les patients atteints de stéatose hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Les études de toxicité aigüe et répétée, de génotoxicité, de cancérogénèse et de toxicité sur la reproduction chez l'animal n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Les études sur la reproduction menées chez l'animal n'ont mis en évidence aucun effet tératogène, embryo/fœtotoxique ou délétère sur la reproduction après administration de l'octréotide aux parents à des doses allant jusqu'à 1 mg/kg/jour. Un ralentissement de la croissance physiologique a été noté dans la descendance du rat, mais ce ralentissement était transitoire et imputable à l'inhibition de la GH due à une activité pharmacodynamique excessive (voir rubrique 4.6).

Aucune étude spécifique n'a été menée chez le rat jeune. Lors des études de développement pré- et post-natal, un retard de croissance et de maturation a été observé chez les sujets de la génération F1 après administration d'octréotide à la mère pendant toute la durée de la grossesse et la période de lactation. Une descente tardive des testicules a été observée pour les descendants mâles de la génération F1, mais aucun effet délétère n’a été observé sur la fertilité des mâles de la génération F1 touchés. Ainsi, les effets mentionnés ci-dessus ont été temporaires et considérés comme consécutifs à l'inhibition de la GH.

Cancérogénicité/toxicité chronique

Chez les rats recevant de l’acétate d’octréotide à des doses journalières allant jusqu'à 1,25 mg/kg de poids corporel, des fibrosarcomes ont été observés au site d’injection sous-cutané après 52, 104 et 113/116 semaines, principalement chez les mâles. Des tumeurs locales sont également apparues chez les rats témoins mais le développement de ces tumeurs a été attribué à une fibroplasie anormale produite par des effets irritants soutenus aux sites d’injection, majorée par le véhicule acide lactique/mannitol. Cette réaction tissulaire non spécifique semble être particulière aux rats. Aucune lésion néoplasique n’a été observée chez les souris recevant des injections s.c. quotidiennes d’octréotide à des doses allant jusqu'à 2 mg/kg pendant 98 semaines ou chez les chiens traités quotidiennement par des doses s.c. de ce médicament pendant 52 semaines.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Acide (S)-lactique, chlorure de sodium, hydroxyde de sodium pour ajustement du pH, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

Conditions de conservation après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % dans les flacons en verre :

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à 25°C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. Dans le cadre d’une utilisation journalière, le produit peut être conservé à une température ne dépassant pas 30°C pendant 30 jours maximum.

Ne pas congeler. Conserver les seringues préremplies dans le blister afin de protéger le produit de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

SIROCTID 0,05mg/ml, solution injectable en seringue préremplie.

1 ml de solution dans une seringue en verre de type I avec aiguille et manchon d'aiguille avec obturateur de piston (bromobutyle). 5, 6 ou 30 seringues préremplies sont conditionnées sous blister blanc opaque en PVC, revêtu d'une feuille d'aluminium.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Avant administration, la solution doit être inspectée visuellement pour détecter les changements de couleur ou les particules solides.

Il est recommandé de ne pas mélanger ou diluer SIROCTID, solution injectable à l'exception d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 %.

Pour usage unique exclusivement.

Administration par voie sous-cutanée :

Il est préférable d'administrer SIROCTID par voie sous-cutanée, sans reconstitution ou dilution.

Administration par voie intraveineuse :

Tumeurs GEP : nécessitant une réponse rapide (administration i.v. en bolus), SIROCTID doit être dilué avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (m/v) dans un rapport ne dépassant pas 1:100.

Hémorragie de varices gastro-œsophagiennes :

Lorsque le produit doit être administré par perfusion i.v. le contenu d'une seringue de 500 microgrammes doit être dilué dans 60 ml de solution de chlorure de sodium et la solution doit être administrée au moyen d'une pompe à perfusion. Cette procédure doit être répétée autant de fois que nécessaire jusqu'à la fin de la durée du traitement prescrit. L'octréotide peut être perfusé à des concentrations plus faibles.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

CHEMI S.P.A

VIA DEI LAVORATORI 54

20092 CINISELLO BALSAMO

ITALIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 395 353 9 5 : 1 ml de solution injectable en seringue (verre). Boîte de 5.

· 34009 395 354 5 6 : 1 ml de solution injectable en seringue (verre). Boîte de 6.

· 34009 395 355 1 7 : 1 ml de solution injectable en seringue (verre). Boîte de 30.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Prescription initiale hospitalière annuelle

Liste I


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