Résumé des caractéristiques du produit - CYTARABINE SANDOZ 100 mg/ml, solution injectable

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	CYTARABINE SANDOZ 100 mg/ml, solution injectable - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 07/07/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CYTARABINE SANDOZ 100 mg/ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Cytarabine............................................................................................................................ 100 mg

Pour 1 ml de solution injectable.

Un flacon de 50 ml contient 5000 mg de cytarabine.

Un flacon de 100 ml contient 10000 mg de cytarabine.

Excipient à effet notoire : sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Leucémies aiguës myéloblastiques de l'adulte et de l'enfant.

· Leucémies aiguës lymphoblastiques et localisation méningée de la maladie.

· Transformation aiguë des leucémies myéloïdes chroniques et des myélodysplasies.

4.2. Posologie et mode d'administration

La cytarabine doit être administrée en milieu hospitalier, sous stricte surveillance médicale.

A ce fort dosage, la cytarabine est administrée en perfusion intraveineuse dans 250 ml de solution isotonique de glucose ou de solution isotonique de chlorure de sodium d'une durée de 1 à 3 heures, à une posologie de 2 à 3 g/m² toutes les 12 heures ; soit 4 à 6 g/m²/24 heures pendant 6 jours (soit 12 doses au total par cure).

ADAPTATION POSOLOGIQUE

· La fréquence des cures est fonction du résultat thérapeutique et de la toxicité hématologique et extra-hématologique.

· Des contrôles répétés, sanguins et médullaires devront être effectués, surtout en début de traitement. Les fonctions hépatiques et rénales seront également surveillées.

· L’adaptation de la posologie se fait en fonction des résultats des examens sanguins et médullaires (myélogramme).

· Habituellement le traitement est interrompu si :

o les plaquettes sont inférieures à 50 000/mm³,

o les polynucléaires neutrophiles sont inférieurs à 1 000/mm³.

· La reprise du traitement se fait dès que les chiffres des numérations le permettent et dès que les cellules blastiques réapparaissent dans le sang ou dans la moelle. Le fait d’attendre la normalisation de la numération pour reprendre le traitement est préjudiciable au contrôle ultérieur de la maladie.

· Les posologies seront aussi modifiées en cas de phénomènes toxiques autres qu’hématologiques et en cas d’association à d’autres agents chimiothérapiques.

· La cytarabine peut être utilisée en monothérapie et en association.

Attention :

Il est extrêmement important de s’assurer que l’administration est intraveineuse. Toute extravasation risquerait de produire une nécrose des tissus environnants. Dans ce cas, il convient d’interrompre immédiatement l’injection.

Modalités de manipulation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Le flacon de cytarabine se présente avec ou sans emballage de protection plastique rigide en polypropylène muni d'un bouchon à vis et d'un système de fixation du flacon (par exemple gaine de protection, Onko-Safe^OS).

Exempt de substances cytotoxiques sur sa surface extérieure, l’Onko-Safe^OS ou la gaine de protection permet de réduire les risques de casse, de fuite et de contamination chimique lors de la manipulation des produits d'oncologie SANDOZ. L’Onko-Safe^OS ou la gaine de protection est décliné en 2 tailles distinctes : 50 ml et 100 ml.

A doses conventionnelles : des présentations plus adaptées sont disponibles.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Celles communes à toute thérapeutique cytotoxique.

· Aplasie médullaire préexistante.

· Encéphalopathies dégénératives et toxiques, notamment après emploi du méthotrexate ou de traitement par les radiations ionisantes.

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

· Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle - zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) et ce pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie (voir rubrique 4.5) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La cytarabine doit être administrée sous stricte surveillance médicale en particulier au cours du traitement d'induction : on pratiquera de façon répétée une numération de la formule sanguine, examens médullaires (myélogramme) afin d'apprécier les résultats thérapeutiques et la toxicité hématologique du traitement.

La cytarabine est un puissant myélosuppresseur : elle peut entrainer une hypoplasie ou une aplasie médullaire dont la sévérité dépend de la dose administrée et du schéma thérapeutique utilisé.

Insuffisance médullaire préexistante : la cytarabine peut être administrée en cas de nécessité absolue. Le traitement doit dans ce cas être initié avec prudence. Les patients recevant ce traitement doivent être placés sous surveillance médicale stricte.

Pendant la phase d’induction une numération des globules blancs et des plaquettes doit être réalisée quotidiennement. Des examens médullaires doivent être réalisés fréquemment une fois que les cellules blastiques ont disparu du sang périphérique.

Il conviendra de considérer la possibilité de suspendre ou de modifier le traitement lorsque l’insuffisance médullaire médicamenteuse entraine une réduction du nombre de plaquettes à moins de 50 000 ou de polynucléaires neutrophiles à moins de 1000/mm³. Il se peut que le nombre d’éléments figurés continue à diminuer après l’arrêt du traitement pour atteindre les valeurs les plus basses après une période sans traitement de 12 à 24 jours. Si cela est indiqué, la reprise du traitement peut se faire lorsque des signes nets de réparation médullaire apparaissent.

Un équipement spécial doit être disponible afin de pouvoir gérer les complications, potentiellement fatales de l’insuffisance médullaire (infections résultant d’une granulopénie et autre diminution des défenses de l’organisme, hémorragies secondaires à la thrombopénie).

On surveillera les fonctions hépatiques et rénales. Les patients ayant une insuffisance hépatique ou rénale présentent un risque plus important de toxicité sur le système nerveux central après administration de fortes doses de cytarabine. Il faudra donc utiliser le produit avec précaution en réduisant les doses chez les patients atteints d’insuffisance hépatique et rénale.

Syndrome de lyse tumorale : comme toute chimiothérapie antileucémique, la cytarabine induit une hyperuricémie secondaire à la lyse cellulaire. On surveillera le taux d'acide urique pendant le traitement et on préviendra l'hyperuricémie.

Les patients recevant des doses élevées de cytarabine doivent être suivis afin de détecter des signes de neuropathie, car il peut être nécessaire de modifier le schéma d’administration et les doses pour éviter des troubles neurologiques irréversibles (voir rubrique. 4.8).

La vaccination avec un vaccin vivant est contre-indiquée chez les patients recevant de la cytarabine (voir rubrique 4.5).

L’association de ce médicament est déconseillée avec la phénytoïne (et par extrapolation la fosphénytoïne) (voir rubrique 4.5).

Femmes en âge de procréer traitées (voir rubrique 4.6)

Les femmes en âge de procréer traitées par la cytarabine doivent utiliser un moyen de contraception efficace au cours du traitement et un mois après la fin du traitement.

Hommes traités (voir rubrique 4.6)

Il est souhaitable que les hommes traités par la cytarabine ou leur partenaire utilisent une méthode contraceptive de manière à éviter une conception pendant le traitement du patient et dans les 3 mois suivant la fin du traitement.

Les patients traités doivent être avertis de la nécessité de consulter en vue d’une conservation de sperme préalablement au traitement, en raison de la possibilité d’atteinte de la fertilité.

Ce médicament contient 213,2 mg de sodium par flacon de 50 ml, ce qui équivaut à 10,66 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Ce médicament contient 426,4 mg de sodium par flacon de 100 ml, ce qui équivaut à 21,32 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS. Ce médicament est considéré comme riche en sodium. A prendre en compte chez les patients suivant un régime à faible teneur en sel (sodium).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions médicamenteuses

En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (acénocoumarol, fluindione, warfarine).

Interactions communes à tous les cytotoxiques

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

+ Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle - zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) et ce pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie :

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne) : risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Olaparib : risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du cytotoxique.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antivitamines K : augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroît, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, éverolimus, sirolimus, tacrolimus, temsirolimus) : immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

+ Flucytosine : risque de majoration de la toxicité hématologique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les femmes en âge de procréer traitées par la cytarabine doivent utiliser un moyen de contraception efficace au cours du traitement et un mois après la fin du traitement.

Compte tenu des données disponibles, la cytarabine ne sera administrée pendant la grossesse que si la pathologie met en jeu le pronostic vital de la mère. En effet, les études sur les fonctions de reproduction réalisées chez différentes espèces animales ont montré que la cytarabine est embryotoxique et a des effets tératogènes principalement sur le cerveau et le squelette.

Quelques cas de malformations congénitales des membres et de l’oreille externe ont été rapportés lors de l’exposition au premier trimestre de grossesse. En cas d’exposition au premier trimestre, une surveillance échographique orientée est donc recommandée.

Des cas de prématurité ou de retard de croissance intra-utérin ont été signalés.

A la naissance, la survenue d’ictère, d’insuffisance médullaire et d’hyperéosinophilie transitoires a été rapportée. Une surveillance biologique est donc indiquée dans les premières semaines de vie.

Allaitement

L’excrétion de la cytarabine dans le lait maternel n’est pas connue. En raison des effets indésirables potentiellement graves pouvant être entrainés par la cytarabine chez les enfants allaités, la prise de cytarabine doit être contre-indiquée au cours de l’allaitement.

Fertilité

La cytarabine est mutagène et peut induire une atteinte chromosomique des spermatozoïdes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Cependant, sur la base des effets indésirables notifiés, les patients doivent être avertis de ne pas conduire et de ne pas utiliser de machine sans l’avis d’un professionnel de santé.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Affections hématologiques et du système lymphatique

La cytarabine est un agent antinéoplasique qui entraîne une myélodépression. Son administration entraîne donc une aplasie ou une hypoplasie médullaire responsable d'anémie, granulopénie, thrombopénie, mégaloblastose et chute du taux de réticulocytes.

La sévérité de l'aplasie dépend de la dose administrée et du schéma thérapeutique utilisé. En relation avec l'aplasie, des complications hémorragiques ou infectieuses graves peuvent venir compliquer secondairement la cure de chimiothérapie.

Infections et infestations

Des infections virales, bactériennes, fongiques, parasitaires et saprophytiques peuvent être associées à l’utilisation de la cytarabine seule ou en association avec d’autres médicaments immunosuppresseurs affectant l’immunité cellulaire ou humorale. Ces infections peuvent être légères, mais elles peuvent aussi être graves et parfois fatales.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

De rares cas de pneumopathies interstitielles ont été rapportés chez des patients traités avec des doses intermédiaires de cytarabine associée ou non à d’autres agents de chimiothérapie, sans que cela ait pu être associé de façon claire à la cytarabine.

Affections gastro-intestinales

Les nausées et vomissements sont plus fréquents à la suite d’une perfusion rapide.

Des cas de pancréatite aigüe ont été rapportés chez des patients traités avec de la cytarabine en association avec d’autres médicaments.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Le syndrome cytarabine se caractérise par élévation thermique, myalgies, douleurs osseuses accompagnées dans certains cas par des douleurs thoraciques, rashs maculopapuleux, conjonctivite et sensation de malaise général. Ce syndrome survient 6 à 12 heures après l'administration du produit.

Son traitement et sa prévention répondent aux corticoïdes.

Investigations

Dans de rares cas, une hyperuricémie secondaire à la lyse blastique peut être induite par le traitement à la cytarabine ; il sera donc nécessaire de surveiller le taux d'acide urique dans le sang et les urines.

Les données de sécurité sont issues des bases de données internes de pharmacovigilance et des recherches bibliographiques.

Effets indésirables associés aux fortes doses :

Affections du système nerveux

Toxicité neurologique à fortes doses.

Atteintes cérébelleuses de formes légère (dysarthrie et nystagmus) à grave (ataxie sévère pouvant être d’apparition retardée et dans certains cas définitive). Des épisodes de comas et des neuropathies périphériques sensitives et motrices, ont aussi été rapportés. Des effets graves à mortels ont été observés chez des malades ayant déjà reçu antérieurement d’autres traitements sur le système nerveux central (irradiation encéphalique) : il est recommandé de ne pas dépasser la dose individuelle recommandée et d’être très prudent chez les patients ayant déjà été traités par radiothérapie ou par voie intrathécale.

La toxicité neurologique semble en rapport avec un débit rapide d’administration.

Affections oculaires

Des atteintes réversibles de la cornée et des conjonctivites hémorragiques ont été décrites après utilisation de fortes doses de cytarabine. Ces effets peuvent être prévenus ou diminués par l'instillation d'un collyre contenant des corticoïdes.

Affections cardiaques

Bradycardie sinusale à une fréquence indéterminée.

Des cas de cardiomyopathie pouvant être fatals ont été rapportés suite à l’utilisation expérimentale d’un traitement utilisé dans le cadre de transplantation médullaire, associant de fortes doses de cytarabine à du cyclophosphamide.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Une toxicité pulmonaire sévère, parfois fatale, un syndrome de détresse respiratoire et un œdème pulmonaire ont été rapportés après utilisation de fortes doses de cytarabine

Tableau récapitulatif des effets indésirables (doses conventionnelles et fortes doses)

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les fréquences des événements sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations :
très fréquent	Septicémie, pneumonie, infection ^a
fréquence indéterminée	Cellulite au point d’injection, abcès hépatique*
Affections hématologiques et du système lymphatique :
très fréquent	Aplasie, insuffisance médullaire, thrombocytopénie, anémie, anémie mégaloblastique, leucopénie, neutropénie, diminution du taux de réticulocytes
Affections du système immunitaire :
fréquence indéterminée	Réaction anaphylactique, œdème allergique
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
fréquent	Diminution de l’appétit
Affections du système nerveux :
très fréquent	Trouble cérébral, trouble cérébelleux, somnolence*
fréquence indéterminée	Neurotoxicité, névrite, étourdissements, maux de tête, coma, convulsion, neuropathie motrice périphérique, neuropathie sensitive périphérique
Affections oculaires :
très fréquent	Affection de la cornée*
fréquence indéterminée	Conjonctivite (voir syndrome cytarabine) ^b
Affections cardiaques :
fréquence indéterminée	Péricardite, bradycardie sinusale, arythmie, cardiomyopathie^a, bradycardie sinusale
Affections vasculaires :
fréquence indéterminée	Thrombophlébite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
rare	Pneumopathie interstitielle
très fréquent	Syndrome de détresse respiratoire aiguë, œdème pulmonaire, toxicité pulmonaire*
fréquence indéterminée	Dyspnée, douleur oropharyngée
Affections gastro-intestinales :
fréquent	Colite nécrosante*
très fréquent	Stomatite, ulcère buccal, ulcère anal, inflammation anale, diarrhée, vomissement, nausée, douleur abdominale, mucite, nécrose gastro-intestinale, pneumatose de l’intestin, péritonite*
fréquence indéterminée	Pancréatite, ulcère de l’œsophage, œsophagite, dysphagie
Affections hépatobiliaires :
très fréquent	Fonction hépatique anormale
fréquence indéterminée	Ictère, atteinte hépatique, hyperbilirubinémie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
très fréquent	Alopécie, rash
fréquent	Ulcère cutané, desquamation cutanée*
fréquence indéterminée	Syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, urticaire, prurit, éphélides, dermite exfoliative, vascularites, érythème
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
très fréquent	Syndrome cytarabine
Affections du rein et des voies urinaires :
fréquence indéterminée	Insuffisance rénale, rétention urinaire
Affections des organes de reproduction et du sein :
fréquence indéterminée	Aménorrhée, azoospermie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
très fréquent	Pyrexie
fréquence indéterminée	Réaction au site d’injection ^c
Investigations :
très fréquent	Biopsie de la moelle osseuse anormale, frottis sanguin anormal
rare	Hyperuricémie
^aInfections virales, bactériennes, fongiques et parasitaires, parfois mortelles ^b peut apparaître avec une éruption et peut être hémorragique en cas de thérapie à forte dose ^c douleur et inflammation au site d'injection sous-cutanée * effet indésirable à forte dose seulement

Population pédiatrique

Le profil des effets indésirables de la cytarabine a été similaire dans la population pédiatrique par rapport aux adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas d'antidote spécifique. La dose de 4,5 g/m² en perfusion IV d'une heure toutes les 12 heures en 12 doses provoque une toxicité du système nerveux central irréversible et létale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques - ANTIMETABOLITE - Analogue de la pyrimidine, code ATC : L01BC01

Antimétabolite spécifique de la phase S du cycle cellulaire (phase de division cellulaire).

La cytotoxicité de la cytarabine dépend de son métabolite actif l'ARA-CTP qui incorporé d’ADN en bloque la synthèse. La molécule d’ADN comprenant de l'ARA-CTP, présente des anomalies structurales aboutissant à des perturbations du métabolisme cellulaire et altérant sa reproduction. La cytotoxicité passerait aussi par une inhibition de l’ADN polymérase et par une action sur le système des kinases.

L'utilisation des hautes doses de cytarabine a montré qu'elles permettent de vaincre la résistance des cellules leucémiques ne répondant plus aux doses conventionnelles du produit. Plusieurs mécanismes semblent intervenir pour vaincre cette résistance :

· augmentation de la quantité de substrat,

· augmentation du pool intracellulaire d'ARA-CTP : il existe une corrélation positive entre la rétention intracellulaire d'ARA-CTP et le pourcentage de cellules en phase S.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Pharmacocinétique de la cytarabine utilisée à haute dose : la pharmacocinétique de la cytarabine à haute dose (H.D ARA C) est bicompartimentale (modèle à 2 compartiments).

Après administration intraveineuse d'une dose de 2 à 3 g/m² toutes les 12 heures en perfusion d'une heure sur 5 à 6 jours (10 à 12 doses), les concentrations plasmatiques en fin de perfusion sont de l'ordre de : 19,96 + 8,02 µg/ml et 35 + 2,8 µg/ml. Les concentrations plasmatiques décroissent à l'arrêt de la perfusion, selon une courbe biexponentielle. Six heures après la fin de la perfusion les concentrations obtenues correspondent à celles mesurées au "steady-state" après une perfusion continue de 24 heures de 100 mg / m² de cytarabine.

Par comparaison avec la cinétique de la cytarabine à dose conventionnelle, les hautes doses produisent un pic 200 fois supérieur.

De même le pic d'apparition d'ARA-U métabolite inactif est retardé avec les hautes doses puisqu'il n'apparaît qu'au bout de 15 minutes.

Aux doses conventionnelles :

· la T ½ est de l'ordre de quelques minutes (10 en moyenne),

· la T ½ B est de l'ordre de quelques heures (1 à 3).

Liaison aux protéines : 14 % de la cytarabine environ est lié aux protéines plasmatiques.

Clairance rénale plus lente avec les hautes doses, de l'ordre de 232 + 33,4 ml/min/m².

La cytarabine administrée par voie générale (IV) passe la barrière hémato-encéphalique : après une dose de 1 à 3 g/m² en perfusion de 1 à 3 heures, les concentrations dans le liquide céphalo-rachidien sont de l'ordre de 100 à 300 ng/ml.

Le produit diffuse aussi dans la salive, la rate, les reins, le tube digestif, le thymus, la moelle osseuse et les larmes. On ne sait pas si la cytarabine passe dans le lait maternel.

Activation de la cytarabine en ARA-CTP métabolite actif

Passage de la membrane cellulaire par une diffusion facilitée selon le gradient de concentration à haute concentration, par un mécanisme utilisant un transporteur à faible concentration.

Activation enzymatique par phosphorylations successives : les enzymes qui activent l'ARA-C sont celles qui assurent l'activation du ribonucléoside naturel, la déoxycytidine.

Deux enzymes jouent un rôle important : déoxycytidine kinase (ARA-C ® ARA-CMP) et déoxycytidilate kinase (ARA-CMP ® ARA-CDP).

Le métabolite actif formé est l'ARA-CTP (arabinofuranosylcytosine tri-phosphate). La formation de l'ARA-CTP est une condition nécessaire à la cytotoxicité du produit mais n'est semble-t-il pas la seule : d’'autres mécanismes interviennent.

Catabolisme

La cytarabine est dégradée en ARA-U (arabinofuranosyl uracile), métabolite inactif, par la cytidine déaminase, enzyme présente dans de nombreux tissus mais principalement dans le foie et aussi dans les cellules leucémiques et la moelle. Cette enzyme est la cible de nombreux phénomènes d'activation ou d'inhibition.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité chez la souris, le rat et le chien par voie orale, intraveineuse, intrapéritonéale, sous-cutanée et intra-articulaire ont montré que les organes cibles sont : le système hématopoïétique (mégaloblastose, réticulocytopénie, leucopénie, thrombocytopénie, et anémie), le cerveau (destruction des fonctions cérébrales et cérébelleuses) et dans une moindre mesure le foie (élévation modérée des enzymes hépatiques à insuffisance hépatique) et les reins (néphrotoxicité). La sévérité de la toxicité est dose-dépendante. Les autres effets observés sont : une toxicité pulmonaire, gastro-intestinale (diarrhées, ulcérations), cardiomyopathie, des conjonctivites et des rashs cutanés.

Aucune étude de fertilité n'a été réalisée, mais des effets sur la fertilité mâle ont été rapportés chez la souris. La cytarabine est embryotoxique et tératogène (cerveau et squelette) et est responsable d’une toxicité péri- et post-natale chez de nombreuses espèces. Administrée à des rats nouveau-nés à la dose de 4mg/kg/j, la cytarabine a provoqué des retards de développement.

La cytarabine est mutagène et clastogène.

Aucune étude de cancérogenèse n'a été réalisée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Solution de lactate de sodium, acide lactique, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Il existe une incompatibilité physico-chimique de la cytarabine avec l'héparine, l'insuline, le 5-fluoro-uracile, la nafcilline, l'oxacilline, la pénicilline G, le solu-B (solution injectable de vitamines du groupe B, vitamines C et PP) et l'hémisuccinate de méthylprednisolone.

CYTARABINE SANDOZ ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6. S'assurer de la compatibilité avant de le mélanger ou de l'associer à toute autre substance.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 2 ans.

Après ouverture : la stabilité physico-chimique a été démontrée sur 28 jours à une température comprise entre 20°C et 25°C, au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) et au congélateur (à -20°C). Toute autre durée et condition de conservation lors de l'utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur.

Après dilution : la stabilité physico-chimique de la solution injectable à une concentration de 0,1 mg/ml et de 20 mg/ml dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % a été démontrée pendant 28 jours à une température comprise entre 2°C et 8°C et entre 20°C et 25°C.

A une concentration de 0,1 mg/ml dans une solution de glucose à 5 %, la stabilité physico-chimique de la solution injectable a été démontrée pendant 28 jours à une température comprise entre 2°C et 8°C et pendant 14 jours à une température comprise entre 20°C et 25°C.

La stabilité physico-chimique de la solution injectable à une concentration de 20 mg/ml dans une solution de glucose à 5 % a été démontrée pendant 28 jours à une température comprise entre 2°C et 8°C et entre 20°C et 25°C.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement, en cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant ouverture : à conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

50 ml en flacon (verre incolore de type I) fermé par un bouchon en caoutchouc (chlorobutyle) muni d'une capsule aluminium, avec ou sans emballage transparent de protection (par exemple gaine de protection, Onko-Safe^OS). Boîte de 1.

100 ml en flacon (verre incolore de type I) fermé par un bouchon en caoutchouc (chlorobutyle) muni d'une capsule aluminium, avec ou sans emballage transparent de protection (par exemple gaine de protection, Onko-Safe^OS. Boîte de 1.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La solution peut être mélangée aux solutions suivantes :

· chlorure de sodium à 0,9 %,

· glucose à 5 %.

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 580 861 7 5 : 50 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 580 862 3 6 : 100 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

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