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MYLERAN 2 mg, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 09/02/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

MYLERAN 2 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Busulfan……………………………………………………………………………………………….......2 mg

Pour un comprimé pelliculé

Excipient à effet notoire:

Lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé pelliculé blanc, rond, biconvexe, gravé « GXEF3 » sur une face et « M » sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

MYLERAN est indiqué dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique en cas de résistance ou de contre-indication aux autres traitements et pour la préparation à la transplantation des cellules souches hématopoïétiques.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Les comprimés de MYLERAN sont habituellement donnés dans le cadre de cures ou administrés en continu. La dose doit être ajustée à chaque patient sous étroit contrôle clinique et hématologique. Si un patient a besoin d’une dose quotidienne moyenne inférieure au contenu des comprimés disponibles de MYLERAN, cela est possible en intercalant au moins un jour sans MYLERAN entre les jours de traitement. Les comprimés ne doivent pas être divisés.

Posologie

Leucémie myéloïde chronique

Traitement d'induction chez l’adulte

La posologie est de 0,06 mg/kg/jour avec une dose initiale maximale de 4 mg/jour, qui peut être administrée en une seule prise.

On observe une variation individuelle de la réponse au traitement par MYLERAN. Dans certains cas, l'effet myélotoxique peut être sévère (voir rubrique 4.4).

Le bilan sanguin doit être étroitement surveillé : au moins une fois par semaine pendant la phase d'induction.

Une augmentation de la posologie peut être envisagée, seulement si la réponse obtenue après 3 semaines de traitement reste insuffisante.

Le traitement doit être poursuivi jusqu'à ce que le taux de leucocytes totaux soit compris entre 15 et 25x109/l (généralement après 12 à 20 semaines de traitement).

Le traitement peut alors être interrompu, le taux de leucocytes totaux pouvant continuer à chuter encore pendant les 2 semaines suivantes.

Si le traitement est poursuivi après la chute du taux de leucocytes totaux ou si l'on continue à traiter des patients dont le taux de plaquettes est inférieur à 100x109/l, il existe un risque réel d'aplasie médullaire prolongée voire irréversible.

Traitement d'entretien chez l’adulte

La rémission de la leucémie peut se poursuivre sur de longues périodes sans que la reprise du traitement soit nécessaire. De nouvelles cures sont habituellement initiées quand la numération leucocytaire dépasse 50 x 109/l ou que les symptômes réapparaissent.

La posologie d’entretien peut aussi être administrée de façon séquentielle (quelques jours par semaine). Un traitement continu est plus pratique quand les rémissions temporaires durent peu de temps.

L’objectif est de maintenir le taux de leucocytes entre 10 et 15x109/l. Le contrôle de la numération formule sanguine est à effectuer au moins toutes les 4 semaines.

La posologie usuelle pendant la phase d'entretien est de 0,5 à 2 mg par jour mais dans certains cas, cette posologie peut encore être réduite. Si un patient a besoin d’une dose quotidienne moyenne inférieure au contenu d’un comprimé, la dose d’entretien peut être ajustée en intercalant au moins un jour sans MYLERAN entre les jours de traitement.

Remarque : de plus faibles doses de MYLERAN doivent être utilisées en cas d'associations à d'autres agents cytotoxiques (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Population pédiatrique

La leucémie myéloïde chronique est très rare à cet âge.

MYLERAN peut être utilisé pour traiter les patients atteints de leucémie myéloïde chronique positive au chromosome de Philadelphie (Ph+). Les patients négatifs au chromosome Ph répondront peu au traitement.

Préparation à la transplantation des cellules souches hématopoïétiques

Adulte

La dose et le schéma d’administration recommandés de MYLERAN sont :

· 1 mg/kg de poids corporel de busulfan toutes les 6 heures pendant 4 jours consécutifs, soit un total de 16 doses,

· suivie par 2 cycles de cyclophosphamide 60 mg/kg de poids corporel par jour initiés au moins 24 heures après la 16ème dose de busulfan.

Population pédiatrique

La posologie usuelle est de 480 mg/m2 en 16 prises de 30 mg/m2.

Il est possible d'augmenter la posologie jusqu'à 600 mg/m2 Le schéma posologique conventionnel pour la préparation à la transplantation de cellules souches hématopoïétiques est de 30 à 37,5 mg/m² toutes les 6 heures pendant 4 jours et doit être initié sept jours avant la transplantation (voir rubrique 5.2). La dose de cyclophosphamide est la même que pour l’adulte.

Patients obèses

L’administration basée sur la surface corporelle ou ajustée au poids corporel idéal doit être prise en considération chez les patients obèses (voir rubrique 5.2).

Le busulfan n'est pas recommandé chez les enfants et adolescents obèses ayant un indice de masse corporelle (kg)/ (m²) > 30 kg/m² jusqu'à ce que des données supplémentaires soient disponibles.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Ce médicament est contre-indiqué en cas de :

· résistance antérieure de la maladie au busulfan,

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· allaitement (voir rubriques 4.6).

Ce médicament est contre-indiqué en association avec :

· Les vaccins vivants atténués pendant le traitement au busulfan et 6 mois après arrêt de la chimiothérapie, à l'exception de l'hydroxycarbamide dans son indication chez le patient drépanocytaire

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

MYLERAN EST UN AGENT CYTOTOXIQUE ACTIF A N'UTILISER QUE SOUS LA SURVEILLANCE D'UN PRATICIEN EXPERIMENTE DANS L’ADMINISTRATION DE TELS AGENTS.

L’immunisation avec un vaccin à base d’organismes vivants peut provoquer une infection chez les hôtes immun-compromis. Par conséquent, les immunisations par vaccins à base d’organismes vivants sont contre-indiquées.

Le traitement par MYLERAN doit être interrompu en cas d'apparition d'une toxicité pulmonaire (voir rubrique 4.8).

La prise de MYLERAN ne doit pas être associée à une radiothérapie, ni lui succéder de façon trop rapprochée.

Si une anesthésie est nécessaire chez des patients présentant un risque de toxicité pulmonaire, la concentration en oxygène inspiré doit être maintenue aussi faible que possible et une attention particulière aux soins respiratoires doit être portée en postopératoire.

Chez les patients atteints d'une leucémie myéloïde chronique, il existe souvent une hyperuricémie et/ou une hyperuricosurie. Ces troubles doivent être corrigés avant de débuter le traitement par MYLERAN. Au cours du traitement par le MYLERAN, l'hyperuricémie et le risque de néphropathie uratique doivent être prévenus par une prophylaxie adéquate comprenant une hydratation suffisante et un traitement par l'allopurinol.

Une surveillance périodique de la fonction rénale est nécessaire.

MYLERAN n’a pas fait l’objet d’études chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Étant donné que le busulfan est principalement métabolisé par le foie, il convient d’être prudent quand on administre du busulfan à des patients présentant déjà une insuffisance hépatique, plus particulièrement chez ceux dont l’insuffisance est sévère.

Le médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Traitement aux doses conventionnelles

Les patients qui sont traités simultanément avec la dose recommandée de busulfan et d’itraconazole ou de métronidazole doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe de toxicité au busulfan. Lors de l’utilisation concomitante de ces agents avec le busulfan, des numérations sanguines hebdomadaires sont recommandées (voir rubrique 4.5).

Traitement à des doses élevées (utilisé pour la transplantation de cellules souches hémopoïétiques)

Les patients pour lesquels busulfan est prescrit à des doses élevées doivent suivre une thérapie prophylactique par anticonvulsivants, de préférence par benzodiazépine plutôt que par phénytoïne (voir rubrique 4.5).

Il a été signalé que l’administration concomitante d’itraconazole ou de métronidazole avec du busulfan à des doses élevées était associée à une augmentation du risque de toxicité du busulfan (voir rubrique 4.5). L’administration concomitante de métronidazole et de busulfan à des doses élevées est déconseillée. L’administration concomitante d’itraconazole et de busulfan à des doses élevées doit être décidée à la discrétion du médecin prescripteur et reposer sur l’évaluation du rapport risques/bénéfices.

L’association du busulfan avec l’olaprib peut augmenter le risque d’effet myélosuppresseur du busulfan (voir rubrique 4.5).

La maladie veino-occlusive hépatique est une complication majeure pouvant survenir pendant le traitement par busulfan. Le risque est accru chez les patients ayant reçu une radiothérapie préalable, au moins trois cycles de chimiothérapie ou ayant un antécédent de greffe médullaire (voir rubrique 4.8).

Surveillance

Il est impératif de surveiller attentivement la numération sanguine lors du traitement afin d’éviter la survenue d’une myélosuppression trop importante et le risque d’aplasie médullaire irréversible (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Manipulation des comprimés : voir rubrique 6.6.

Mutagénicité

Le busulfan est mutagène chez les animaux et des aberrations chromosomiques ont été observées chez les patients traités par MYLERAN.

Cancérogénicité

Sur la base des données chez l’homme, le busulfan a été classé par l’Agence Internationale de Recherche Contre le Cancer (IARC) parmi les substances carcinogènes humaines. L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a reconnu une relation de causalité entre l’exposition au busulfan et la survenue de cancers.

Des dysplasies épithéliales étendues accompagnées d’altérations ressemblant à des lésions précancéreuses ont été observées chez des patients traités au long cours par MYLERAN.

Un certain nombre de tumeurs malignes a été observé chez des patients traités par MYLERAN.

Certains patients leucémiques traités avec du busulfan ont développé plusieurs anomalies cytologiques différentes et certains d’entre eux des carcinomes.

Le busulfan semble être leucémogène.

Contraception chez les hommes et chez les femmes

En raison de la génotoxicité du busulfan (voir rubrique 5.3), les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces et d'éviter de devenir enceintes au cours du traitement par MYLERAN et pendant 6 mois après la fin du traitement.

Pour les mêmes raisons, les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces et être informés de ne pas concevoir d’enfant au cours du traitement par MYLERAN et pendant 3 mois après la fin du traitement.

Fertilité

Le busulfan interfère avec l’ovogenèse et la spermatogenèse. Par conséquent, il est possible que le busulfan puisse causer une stérilité temporaire ou permanente chez les hommes et chez les femmes. Il est conseillé aux femmes et hommes de consulter pour un conseil génétique avant d’initier un traitement par MYLERAN. Une conservation des gamètes pourrait être envisagée (voir rubriques 4.6 et 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Traitement anticoagulant

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Associations contre-indiquées

+ Vaccins vivants atténués (incluant fièvre jaune).

Les vaccins vivants atténués sont contre-indiqués pendant le traitement par busulfan et 6 mois après l'arrêt de la chimiothérapie, à l'exception de l'hydroxycarbamide dans son indication chez les patients atteints de drépanocytose, car il existe un risque de maladie vaccinale généralisée potentiellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Il est recommandé d’utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite) (voir rubrique 4.4).

Associations déconseillées

+ Phénytoïne

Risque de majoration de la neurotoxicité (busulfan, ifosfamide) ou de perte d'efficacité du cytotoxique (étoposide, téniposide) par augmentation du métabolisme hépatique du cytotoxique par la phénytoïne.

Aucune interaction n'a été rapportée lors de l'utilisation de benzodiazépines telles que le diazépam, le clonazépam ou le lorazépam pour prévenir les convulsions, avec des doses élevées de busulfan.

+ Itraconazole

En présence d’itraconazole, la clairance du busulfan est réduite de 20 % avec une augmentation correspondante des concentrations plasmatiques de busulfan.

+ Métronidazole

En présence de métronidazole, il a été rapporté que le métronidazole augmente les taux de busulfan d’environ 80 %.

En conséquence, l’association du busulfan au métronidazole ou itraconazole est associée à un risque accru de toxicité du busulfan (voir rubrique 4.4).

Si un traitement antifongique doit être envisagé, il n’a pas été observé d’effet du fluconazole sur la clairance du busulfan.

+ Olaparib

Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du busulfan.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. Il est recommandé de contrôler fréquemment l’INR.

+ Paracétamol

Réduction du taux de glutathione dans le sang et les tissus, et par conséquent, réduction possible de la clairance du busulfan utilisé en association.

La prudence est de mise lors de l'utilisation du paracétamol avant (moins de 72 heures) ou en même temps que le busulfan, en raison d'une diminution possible du métabolisme du busulfan.

+ Deferasirox

Des augmentations de l’exposition au busulfan ont été observées lors de l’administration concomitante de busulfan et de déférasirox. Le mécanisme à l’origine de l’interaction n’est pas entièrement élucidé. Il est recommandé de surveiller régulièrement les concentrations plasmatiques de busulfan et, si nécessaire, d’ajuster la dose de busulfan chez les patients recevant ou ayant récemment reçu un traitement par déférasirox.

+ Autres agents cytotoxiques

Les effets d’autres cytotoxiques générant une toxicité pulmonaire peuvent s’ajouter (voir rubrique 4.8).

+ Cyclophosphamide

Une incidence réduite du syndrome veino-occlusif hépatique et d’autres toxicités liées au schéma thérapeutique a été observée chez les patients traités par busulfan à des doses élevées et par cyclophosphamide quand l’administration de la première dose de cyclophosphamide a été différée de plus de 24 h après la dernière dose de busulfan.

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération

+ Ciclosporine, tacrolimus

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

+ Melphalan

Dans la population pédiatrique, pour l’association busulfan-melphalan (BuMel), il a été rapporté que l’administration de melphalan moins de 24 heures après la dernière administration de busulfan par voie orale pouvait favoriser le développement de toxicités.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Contraception chez les hommes et chez les femmes

En raison de la génotoxicité du busulfan (voir rubrique 5.3), les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces et éviter de devenir enceintes au cours du traitement par MYLERAN et pendant 6 mois après la fin du traitement.

Pour les mêmes raisons, les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces et être informés de ne pas concevoir d’enfant au cours du traitement par MYLERAN et pendant 3 mois après la fin du traitement.

Grossesse

Il n’existe pas ou peu de données sur l’utilisation du busulfan chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). En raison de son mécanisme d'action, l’utilisation du busulfan au cours de la grossesse peut induire des malformations congénitales et/ou induire une létalité embryonnaire et fœtale. Une exposition pendant le troisième trimestre peut être associée à un retard de croissance intra-utérin.

L'utilisation de MYLERAN est déconseillée pendant la grossesse, particulièrement pendant le premier trimestre. A chaque fois, il faudra évaluer les bénéfices attendus du traitement pour la mère par rapport aux risques encourus par le fœtus.

Allaitement

Le passage éventuel du busulfan ou de ses métabolites dans le lait maternel humain est inconnu. Un risque pour le nouveau-né allaité ne peut être exclu. L'allaitement est contre-indiqué chez les mères traitées par MYLERAN (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Le busulfan peut entraîner la suppression de la fonction ovarienne et une aménorrhée chez la femme ainsi que la suppression de la spermatogenèse chez l’homme. Plus précisément, chez les femmes, le busulfan peut entraîner une insuffisance ovarienne sévère et persistante, y compris un retard de la puberté après une administration à haute dose chez les jeunes filles et les pré-adolescentes. Il peut également entraîner une infertilité masculine, une azoospermie et une atrophie testiculaire chez les hommes recevant du busulfan - (voir rubriques 4.8 et 5.3).

Par conséquent, le busulfan peut provoquer une stérilité temporaire ou persistante chez les hommes et chez les femmes. Il est conseillé aux femmes et hommes de consulter pour un conseil génétique avant d’initier un traitement par MYLERAN. Une conservation des gamètes pourrait être envisagée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Aucune documentation clinique moderne associée à ce produit ne peut servir de support pour déterminer la fréquence des effets indésirables. L’incidence des effets indésirables peut varier en fonction de la dose reçue et selon que le produit est administré en association avec d’autres agents thérapeutiques.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe-organe et par fréquence. Les fréquences sont définies en : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).

Le tableau de réactions indésirables suivant a été établi à partir de l’utilisation du busulfan ou du busulfan en association avec d’autres agents thérapeutiques.

Classes de systèmes d’organes

Fréquence

Effets indésirables

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Fréquent

Leucémie consécutive d’une chimiothérapie oncologique (voir rubrique 4.4)

Affections hématologiques et du système lymphatique *

Très fréquent

Insuffisance médullaire dose dépendante se manifestant par une thrombopénie, leucopénie, anémie, et aux plus fortes doses par une agranulocytose

Rare

Aplasie médullaire

Affections du système nerveux

Rare

À des doses élevées : convulsions (voir rubrique 4.4 et 4.5)

Affections oculaires

Rare

Altérations du cristallin et cataractes (qui peuvent être bilatérales), amincissement de la cornée (déclaré après une transplantation de moelle osseuse précédée par un traitement par busulfan à forte dose)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales *

Inconnue

À des doses élevées : syndrome de pneumonie idiopathique

Fréquent

Pneumopathie interstitielle à des doses conventionnelles au long cours

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

À des doses élevées : nausées, vomissements, diarrhée, ulcération buccale

Rare

À des doses conventionnelles : nausées, vomissements, diarrhée, ulcération buccale, troubles qui peuvent être atténués en répartissant le traitement en plusieurs prises. Sécheresse buccale

Inconnue

Hypoplasie dentaire

Affections hépatobiliaires *

Très fréquent

À des doses élevées : hyperbilirubinémie, jaunisse, syndrome veino-occlusif hépatique (voir rubriques 4.4 et 4.5) et fibrose biliaire avec atrophie hépatique et nécrose

Inconnue

Jaunisse et anomalies de la fonction hépatique, à des doses conventionnelles. Fibrose biliaire

Affections de la peau et du tissu sous-cutané *

Fréquent

Alopécie à des doses élevées. Hyperpigmentation cutanée (voir également Troubles généraux et anomalies au site d’administration)

Rare

Alopécie à des doses conventionnelles, réactions cutanées dont urticaire, érythème polymorphe, érythème noueux, porphyrie non aiguë, éruption cutanée, sécheresse et fragilité cutanée avec anhidrose complète, chéilite,

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Rare

Syndrome de Sjögren

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent

À des doses élevées : cystite hémorragique en association avec du cyclophosphamide

Affections des organes de reproduction et du sein *

Très fréquent

Troubles ovariens et aménorrhée avec symptômes ménopausiques chez les patientes ménopausées à des doses élevées ; insuffisance ovarienne sévère et persistante, retard pubertaire après l’administration à des jeunes filles et à des pré-adolescentes à des doses élevées. Infertilité masculine, azoospermie et atrophie testiculaire chez les patients masculins recevant du busulfan

Peu fréquent

Troubles ovariens et aménorrhée avec symptômes ménopausiques chez les patientes ménopausées à des doses conventionnelles.

Très rare

Gynécomastie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration *

Inconnue

Dysplasie

* Description d’une sélection d’événements indésirables :

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent :

Le principal effet indésirable lors du traitement par MYLERAN est l'insuffisance médullaire dose dépendante qui se manifeste notamment par une thrombopénie, leucopénie, anémie, et aux plus fortes doses par une agranulocytose.

Des aplasies médullaires (parfois irréversibles) ont été rarement rapportées, elles surviennent souvent après un traitement à long terme aux doses conventionnelles mais aussi après des doses élevées.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

La toxicité pulmonaire après un traitement à des doses élevées ou conventionnelles se présente en général avec une toux non productive et non spécifique, une dyspnée et une hypoxie avec signes d’anomalies pulmonaire. D’autres agents cytotoxiques peuvent provoquer une toxicité pulmonaire cumulée (voir rubrique 4.5). Il est possible que la poursuite de la radiothérapie aggrave les lésions pulmonaires intra-cliniques causées par le busulfan. Une fois la toxicité pulmonaire établie, le pronostic est mauvais malgré le retrait du busulfan et peu d’éléments tendent à indiquer une quelconque efficacité des corticoïdes.

Le syndrome de pneumonie idiopathique est une pneumonie diffuse non infectieuse qui survient généralement dans les 3 mois après utilisation du busulfan à des doses élevées dans la préparation à la transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogénique ou autologue. Une hémorragie alvéolaire diffuse peut être découverte dans certains cas après lavage bronchoalvéolaire.

La radiographie ou la tomodensitométrie thoracique montre des infiltrats diffus ou non spécifiques focaux. La biopsie montre une pneumonie interstitielle, une atteinte alvéolaire diffuse et parfois une fibrose.

Une pneumonie interstitielle peut survenir suite à des doses conventionnelles et entraîner une fibrose pulmonaire. Cela se produit habituellement après un traitement prolongé de plusieurs années. La survenue de cette toxicité pulmonaire est en général insidieuse mais elle peut être parfois aiguë. Les caractéristiques histologiques comportent des modifications atypiques de l’épithélium alvéolaire et bronchiolaire, et la présence de cellules géantes avec des noyaux hyperchromatiques de grande taille. L’atteinte pulmonaire peut se compliquer de surinfections.

Des cas d'ossification et de calcification dystrophique du tissu pulmonaire ont également été rapportés.

Affections hépatobiliaires

MYLERAN n’est généralement pas considéré comme significativement hépatotoxique à des doses thérapeutiques normales. Toutefois, une analyse rétrospective de rapports d’autopsie de patients traités par de faibles doses de MYLERAN pendant au moins deux ans pour une leucémie myéloïde chronique a mis en évidence une fibrose sinusoïdale centrolobulaire.

Affections cardiaques

Inconnue

Des cas de tamponnade cardiaque ont été observés chez des patients thalassémiques ayant reçu du busulfan et du cyclophosphamide dans le cadre d'une préparation à la transplantation médullaire.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

L’hyperpigmentation est l’effet cutané le plus fréquent : elle survient chez 5 à 10 % des patients, en particulier chez les sujets ayant la peau brune. Elle est souvent plus marquée au niveau du cou, du tronc supérieur, des mamelons, des plis abdominaux et palmaires. Cette hyperpigmentation peut faire partie d’un syndrome clinique (voir Troubles généraux et anomalies au site d’administration).

Affections des organes de reproduction et du sein

Des expériences chez l’animal ont montré que le busulfan a une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Dans de très rares cas, le rétablissement de la fonction ovarienne a été signalé sous traitement continu.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très rare

Un syndrome clinique (asthénie, fatigue sévère, anorexie, perte de poids, nausées et vomissements ainsi qu’une hyperpigmentation de la peau) pouvant évoquer une insuffisance surrénalienne (maladie d’Addison), mais sans signes biochimiques ni de suppression surrénalienne, ni d’hyperpigmentation des muqueuses, ni d’alopécie (voir Affections de la peau et du tissu sous-cutané) a été observé dans quelques cas suite à un traitement prolongé par busulfan. Ce syndrome disparaissait parfois à l’arrêt du traitement.

Diverses altérations histologiques et cytologiques dont des dysplasies étendues touchant le col utérin, des dysplasies bronchiques et divers épithéliums. La plupart de ces anomalies sont survenues après un traitement prolongé ; toutefois des anomalies transitoires ont été signalées après un traitement court mais à doses élevées.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Symptômes et signes :

La toxicité aiguë de MYLERAN chez l'homme se manifeste par une myélosuppression (voir rubrique 4.8).

L'effet principal d'un surdosage chronique est l'insuffisance médullaire et la pancytopénie.

Si de fortes doses de MYLERAN sont utilisées lors d'une greffe de moelle osseuse, la toxicité gastro-intestinale devient alors dose-limitante avec stomatite, nausées, vomissements, diarrhées et anorexie.

Traitement :

Il n'y a pas d'antidote connu. Un cas de surdosage ayant été traité avec succès par dialyse, il convient d'envisager son utilisation en cas de surdosage. Un traitement symptomatique approprié doit être administré au cours de la période de toxicité hématologique et une transfusion sanguine doit être administrée si nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Agents alkylants – alkylsulfonates, Code ATC : L01AB01.

Mécanisme d’action

Le busulfan (diméthanesulfonate de butane-1,4-diyle) est un agent alkylant bifonctionnel. Il semble que sa fixation à l'ADN joue un rôle dans son mode d'action. Des dérivés di-guanyl ont été isolés. Mais la formation de pontages entre les brins n'a pas été clairement démontrée.

La raison de l'effet sélectif du busulfan sur la granulocytopoïèse n'est pas complètement connue.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

La biodisponibilité orale du busulfan est soumise à une forte variabilité intra-individuelle comprise entre 47 et 103 % (80 % en moyenne) chez l'adulte.

L'aire sous la courbe (AUC) et la concentration plasmatique maximale (Cmax) du busulfan sont linéairement dose-dépendantes. Après administration d'une dose unique de 2 mg de busulfan par voie orale, l'AUC et la Cmax du busulfan étaient respectivement de 125±17 ng.h/ml et 28±5 ng/ml.

Un temps de latence jusqu'à 2 heures entre l'administration du busulfan et sa détection dans le plasma a été rapporté.

Traitement à fortes doses

Le busulfan était dosé soit par couplage chromatographie gazeuse/chromatographie liquide avec détection par capture d'électrons, soit par chromatographie liquide à haute performance (CLHP).

Après administration orale d'une forte dose de busulfan (1 mg/kg toutes les 6 heures pendant 4 jours), les AUC et Cmax sont très variables chez les adultes. Elles étaient respectivement de 8 260 ng.h/ml (intervalle de 2 484 à 21 090) et 1 047 ng/ml (intervalle de 295 à 2 558) par HPLC et de 6 135 ng.h/ml (intervalle de 3 978 à 12 304) et 1 980 ng/ml (intervalle de 894 à 3 800) par chromatographie gazeuse.

Distribution

Le busulfan a un volume de distribution de 0,64±0,12 l/kg chez l'adulte.

Administré à fortes doses, le busulfan passe dans le liquide céphalorachidien, à des concentrations comparables à celles décelées dans le plasma, le rapport moyen liquide céphalorachidien/plasma, étant de 1,3 : 1. La distribution salive:plasma est de 1,1 : 1.

La quantité de busulfan liée de façon réversible aux protéines plasmatiques a tantôt été trouvée non significative, tantôt de l'ordre de 55 %. Les pourcentages de liaison irréversible aux cellules sanguines et aux protéines plasmatiques sont respectivement de 47 % et 32 %.

Biotransformation

Le métabolisme du busulfan implique une réaction avec le glutathion, médiée par la glutathion-S-transférase au niveau du foie.

Chez les patients traités avec de fortes doses de busulfan, les métabolites urinaires retrouvés sont les suivants : 3-hydroxysulpholane, tétrahydrothiophène 1-oxyde et sulpholane.

Élimination

Le busulfan a une demi-vie d'élimination moyenne comprise entre 2,3 et 2,8 heures. Le busulfan présente une clairance comprise entre 2,4 à 2,6 ml/min/kg chez des sujets adultes. Il a été rapporté que la demi-vie d'élimination du busulfan diminue en doses répétées, suggérant que le busulfan induit potentiellement son propre métabolisme.

Une très faible quantité de busulfan (1 à 2 %) est éliminée sous forme inchangée dans les urines.

Populations spéciales de patients

Population pédiatrique

La biodisponibilité orale du busulfan est soumise à une forte variabilité intra-individuelle comprise entre 22 et 120 % (68 % en moyenne) au sein de la population pédiatrique.

A la posologie de 1 mg/kg toutes les 6 heures pendant 4 jours, la clairance plasmatique est 2 à 4 fois plus élevée au sein de la population pédiatrique que chez l'adulte. L'administration en fonction de la surface corporelle au sein de la population pédiatrique a été évaluée et donne des valeurs d'AUC et Cmax semblables à celles observées chez l'adulte.

L'aire sous la courbe chez les enfants de moins de 15 ans et chez les enfants de moins de 3 ans représente respectivement la moitié et le quart de celle des adultes.

Le volume de distribution du busulfan a été évalué à 1,15±0,52 l/kg au sein de la population pédiatrique.

Lorsque le busulfan est administré à la dose de 1 mg/kg toutes les 6 heures pendant 4 jours, le rapport liquide céphalorachidien/plasma est de 1,02 : 1. Cependant, lorsqu'une dose de 37,5 mg/m2 toutes les 6 heures pendant 4 jours a été administrée, ce rapport était de 1,39 : 1.

Patients obèses

Il a été démontré que la clairance du busulfan est augmentée en cas d’obésité. L’administration basée sur la surface corporelle ou ajustée au poids corporel idéal devrait être prise en considération chez les patients obèses.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Génotoxicité

In vitro, le busulfan est mutagène sur différents systèmes expérimentaux : bactéries (test Ames), champignons, drosophiles et cultures cellulaires extraites de lymphomes de souris.

Des études chez des rongeurs traités par du busulfan ont mis en évidence une augmentation de l'incidence des aberrations chromosomiques, à la fois sur les cellules germinales et les cellules somatiques.

Toxicologie de la reproduction

Le busulfan est tératogène chez le rat, la souris et le lapin. Les malformations et les anomalies observées incluent des modifications significatives sur le système musculaire et le squelette, sur la prise de poids et de taille. Chez les rates gestantes, le busulfan induit une stérilité chez la progéniture mâle et femelle causée par l’absence de cellules germinales dans les testicules et les ovaires.

Il a été montré que le busulfan provoque une stérilité chez les rongeurs. Le busulfan déplète les ovocytes de la rate et induit une stérilité chez le rat mâle et le hamster.

Cancérogenèse

Des études chez la souris et le rat ont montré que le busulfan induit des tumeurs chez les animaux traités.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Noyau du comprimé :

Lactose anhydre,

Amidon de maïs,

Stéarate de magnésium.

Enrobage pelliculé du comprimé :

Opadry blanc OY-S-7322 (hypromellose, dioxyde de titane, triacétine).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

25 comprimés en flacon (verre brun) fermé par un bouchon en polyéthylène.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Ne pas broyer les comprimés.

Toutes les mesures doivent être prises pour éviter l'effritement des comprimés.

Les comprimés de MYLERAN en excédant doivent être éliminés conformément à la réglementation locale en vigueur relative à l’élimination des substances dangereuses.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

ASPEN PHARMA TRADING LIMITED

3016 LAKE DRIVE

CITYWEST BUSINESS CAMPUS

DUBLIN 24

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

369 231-7 : 25 comprimés en flacon (verre brun).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation :{JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement :{JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.


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