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APOKINON 30 mg/3 ml (1 %), solution injectable en stylo pré-rempli - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 24/10/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

APOKINON 30 mg/3 ml (1 %), solution injectable en stylo pré-rempli

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chlorhydrate d’apomorphine................................................................................................... 30 mg

Pour un stylo pré-rempli de 3 ml.

Excipient(s) à effet notoire : métabisulfite de sodium (E 223)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Traitement des fluctuations motrices (phénomène on-off) chez les patients atteints de la maladie de Parkinson insuffisamment contrôlés par un traitement antiparkinsonien par voie orale.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Sélection de patients candidats au traitement APOKINON

Les patients chez qui le traitement par APOKINON est indiqué doivent pouvoir reconnaître les symptômes annonciateurs de la phase « off » et être capables de se faire leurs injections ou disposer d'un accompagnant capable de faire les injections à leur place si nécessaire.

Le traitement par l'apomorphine doit être instauré par un spécialiste. Le patient doit être suivi par un médecin expérimenté dans le traitement de la maladie de Parkinson (neurologue). Le traitement du patient par lévodopa, seule ou en association avec d'autres agonistes dopaminergiques, doit être optimisé avant le début du traitement par APOKINON.

Chez les patients traités par l’apomorphine, l’administration de dompéridone doit généralement débuter au moins deux jours avant le début du traitement. La dose de dompéridone doit être ajustée à la dose minimale efficace et le traitement arrêté dès que possible. Avant la décision d’instaurer le traitement par dompéridone et apomorphine, les facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT doivent être évalués soigneusement chez chaque patient afin de s’assurer que le bénéfice est supérieur au risque (voir rubrique 4.4).

Posologie

Adultes

Détermination de la dose optimale

La dose optimale doit être déterminée de la façon suivante :

Injecter 1 mg d'apomorphine (0,1 ml), soit environ 15 à 20 microgrammes/kg, en sous-cutané durant une phase hypokinétique ou 'off' et observer la réponse clinique du patient pendant 30 minutes.

En l'absence d'efficacité (passage en phase « on » dans les 10 minutes suivant l'injection) ou en cas de réponse insuffisante, une deuxième dose de 2 mg d'apomorphine (0,2 ml) peut être injectée, observer la réponse motrice du patient pendant une demi-heure.

Les doses peuvent être augmentées par paliers de 1 mg, avec un intervalle d'au moins quarante minutes entre deux injections successives, jusqu'à l'obtention d'un effet de déblocage satisfaisant.

Mise en place du traitement

Une fois que la dose optimale a été déterminée, on peut administrer une injection unique en sous-cutanée dans le bas de l'abdomen ou l'extérieur de la cuisse dès les premiers signes d'un épisode 'off. On ne peut exclure une variation de l'absorption, chez un même individu, selon les sites d'injection. En conséquence, il convient d'observer le patient pendant l'heure suivante pour évaluer la qualité de sa réponse au traitement. La dose peut être modifiée en fonction de la réponse du patient.

La posologie optimale d'apomorphine varie d'un patient à l'autre, mais une fois établie, elle reste relativement constante pour un patient donné.

Précautions pour la poursuite du traitement

La dose quotidienne d'APOKINON 30 mg/3 ml (1%), solution injectable en stylo pré-rempli est trés variable d'un patient à l'autre, généralement entre 3 et 30 mg administrée en une à dix injections, voire même parfois douze injections par jour.

Il est recommandé de ne pas dépasser une dose totale d'apomorphine de 100 mg par jour.

Une fois le traitement établi, chez certains patients on peut réduire progressivement le traitement par dompéridone voire le supprimer complètement, sans vomissements ou hypotension, pour un petit nombre uniquement.

Perfusion continue

Les patients ayant montré une bonne réponse en période « on » en début de traitement, mais dont le contrôle demeure globalement insatisfaisant par les injections intermittentes ou bien ayant besoin d'injections fréquentes et nombreuses peuvent démarrer ou passer à une perfusion sous-cutanée continue par mini pompe ou par pousse-seringue.

Les patients peuvent avoir besoin de compléter leur perfusion continue par des bolus intermittents, selon les directives du médecin.

Population pédiatrique

APOKINON 30 mg/3 ml (1%), solution injectable en stylo pré-rempli est contre-indiquée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans (voir rubrique 4.3).

Sujets âgés

Les sujets âgés constituent une population importante de patients atteints de la maladie de Parkinson et une proportion importante des sujets inclus dans les études cliniques d'apomorphine. La prise en charge des patients âgés traités par apomorphine ne diffère pas de celle des patients plus jeunes. Une attention particulière est toutefois recommandée chez ces patients lors de l'instauration du traitement en raison des risques d'hypotension orthostatique.

Insuffisance rénale

Un schéma posologique similaire à celui recommandé pour les adultes et les sujets âgés peut être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Mode d’administration

APOKINON 30 mg/3 ml (1%), solution injectable en stylo pré-rempli est utilisée par voie sous-cutanée par injection intermittente de bolus.

L'apomorphine ne doit pas être utilisée par voie intraveineuse.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Ce médicament est contre indiqué en cas de :

· hypersensibilité à l'apomorphine ou aux excipients du produit,

· enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans

· insuffisance hépatique,

· dépression respiratoire,

· démence,

· confusion mentale,

· manifestations psychotiques,

· association aux neuroleptiques antiémétiques (voir rubrique 4.5)

· utilisation concomitante avec l’ondansétron (voir section 4.5).

Un traitement intermittent à l'apomorphine n'est pas indiqué pour les patients ayant une réaction 'on' à la lévodopa accompagnée de dyskinésies ou dystonies sévères

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Une somnolence a été rapportée lors du traitement par apomorphine et des cas d'accès de sommeil d'apparition soudaine lors du traitement par agonistes dopaminergiques particulièrement chez les patients atteints de maladie de Parkinson. Les patients doivent être informés de la possibilité de survenue de ces effets (voir section 4.7).

L'apomorphine doit être utilisée avec prudence en cas d'antécédents de troubles psychiques après administration d'antiparkinsoniens, d'affections cardiovasculaires récentes et sévères.

Des cas d’anémie hémolytique ont été signalés chez les patients traités par lévodopa et apomorphine. Des examens hématologiques devront être réalisés à intervalles réguliers, en cas d’association de lévodopa à l’apomorphine.

L’apomorphine, en particulier à doses élevées, pouvant augmenter le risque d’allongement de l’intervalle QT, la prudence s’impose lors du traitement de patients présentant un risque d’arythmie de type torsades de pointe.

En cas d’utilisation en association avec la dompéridone, les facteurs de risque doivent être évalués soigneusement chez chaque patient. Cela doit être fait avant le début du traitement et pendant le traitement. Les facteurs de risque importants comprennent les affections cardiaques sous-jacentes telles que l’insuffisance cardiaque congestive, l’insuffisance hépatique sévère ou les déséquilibres électrolytiques significatifs. De plus, un traitement ayant un effet possible sur l’équilibre électrolytique, le métabolisme par le CYP3A4 ou l’intervalle QT doit être évalué. La surveillance d’un effet sur l’intervalle QTc est recommandée. Un ECG doit être réalisé :

· avant le traitement par la dompéridone ;

· pendant la phase d’instauration du traitement ;

· lorsqu'il est cliniquement indiqué par la suite.

Le patient doit être informé qu’il doit signaler les symptômes cardiaques éventuels incluant palpitations, syncope ou lipothymie. Ils doivent également signaler les modifications cliniques susceptibles d’entraîner une hypokaliémie telles que gastro-entérite ou instauration d’un traitement diurétique.

Lors de chaque consultation, les facteurs de risque doivent être réévalués.

Les troubles digestifs et l'hypotension orthostatique seront prévenus par l'administration de dompéridone par voie orale. Il existe une légère augmentation du risque d'effets indésirables cardiaques graves liés à l'utilisation de la dompéridone. Ce risque a particulièrement été observé chez les patients âgés de plus de 60 ans, chez les patients traités par un dose quotidienne de plus de 30 mg, ou en cas de prise concomitante de médicaments qui allongent l'intervalle QT ou d'inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (voir rubriques 4.2 et 4.5).

En administration discontinue, l'apomorphine n'impose pas une réduction de la posologie des autres médicaments dopaminergiques.

Troubles du contrôle des impulsions

Les patients doivent être contrôlés régulièrement en cas de développement des troubles du contrôle des impulsions. Les patients et les personnes qui les soignent doivent prendre conscience que les symptômes du comportement dans les troubles du contrôle des impulsions comprenant le jeu pathologique, l’augmentation de la libido, l’hypersexualité, les dépenses et achats compulsifs, la frénésie alimentaire, la boulimie peuvent apparaître chez des patients traités avec des agonistes de la dopamine et/ou d’autres traitements dopaminergiques contenant de la lévodopa, y compris l’association lévodopa-bensérazide. Il convient de revoir le traitement en cas d’apparition de ces symptômes.

Chez certains patients traités par apomorphine, il a été observé des cas de syndrome de dysrégulation dopaminergique (SDD). Le syndrome de dysrégulation dopaminergique (SDD) est un trouble de l’addiction résultant en une utilisation excessive du produit. Aussi, avant l’instauration du traitement, les patients et les aidants doivent être avertis du risque potentiel de survenue de ce type de syndrome.

En plus des nodules sous-cutanés, d’autres réactions au site d’injection de type panniculite ont également été rapportées (voir paragraphe 4.8).

Précautions d'emploi :

Comme tous les instruments de précision, le stylo doit être entretenu avec soin.

Eviter l'exposition du stylo à la poussière et aux températures extrêmes. Entre deux utilisations, veiller à ce que le capuchon du stylo soit mis.

Après une chute du stylo, il est important de vérifier son bon fonctionnement et l'absence de fuite de médicament.

Il est important qu'une personne de l'entourage du patient ait également appris à utiliser le stylo, au cas où le patient n'aurait pas la possibilité de réaliser lui-même l'injection.

Mise en garde :

Ce médicament contient du métabisulfite de sodium et peut, dans de rares cas, provoquer des réactions d’hypersensibilité sévères et des bronchospasmes (voir rubrique 4.8).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par cartouche, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Associations contre-indiquées

+ Neuroleptiques antiémétiques

Antagonisme réciproque entre le dopaminergique et le neuroleptique.

Utiliser un antiémétique dénué d'effets extrapyramidaux.

+ Ondansétron

L'utilisation concomitante d'apomorphine et d'ondansétron peut entraîner une hypotension sévère et une perte de conscience et est par conséquent contre-indiquée (voir section 4.3). De tels effets peuvent également se produire avec d'autres antagonistes 5-HT3.

Associations déconseillées

Il est recommandé d'éviter l'association d'apomorphine avec d'autres médicaments qui allongent l'intervalle QT.

+ Neuroleptiques antipsychotiques (sauf clozapine)

Antagonisme réciproque du dopaminergique et des neuroleptiques.

Le dopaminergique peut provoquer ou aggraver les troubles psychotiques. En cas de nécessité d'un traitement par neuroleptiques chez le patient parkinsonien traité par dopaminergique, ces derniers doivent être diminués progressivement jusqu'à l'arrêt (l'arrêt brutal des dopaminergiques expose à un risque de «syndrome malin des neuroleptiques»).

+ Tétrabenazine

Antagonisme réciproque entre le dopaminergique et la tétrabenazine.

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

Associations à prendre en compte

+ Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ Dapoxétine

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertiges ou de syncopes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Il n'y a pas de données fiables de tératogénèse chez l'animal.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de l'apomorphine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

En conséquence, l'utilisation de ce médicament est déconseillée chez la femme enceinte, même si l'âge de la population concernée rend la survenue d'une grossesse improbable.

Allaitement

Ce médicament passant dans le lait maternel, l'allaitement est à éviter pendant l'utilisation de celui-ci.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur les risques de somnolence attachés à l'emploi de ce médicament.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Très fréquent (³1/10)

Fréquent (³1/100, <1/10)

Peu fréquent (³1/1 000, <1/100)

Rare (³1/10 000, <1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Les principaux effets indésirables sont liés à la stimulation des récepteurs dopaminergiques.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

· Rare : éosinophilie.

· Fréquence indéterminée: Des cas d’anémie hémolytique ont été signalés chez les patients traités à l’apomorphine.

Affections du système immunitaire :

· Rare : en raison de la présence de métabisulfite de sodium, risque de réactions allergiques, y compris réactions anaphylactiques et bronchospasmes (voir rubrique 4.4).

Affections psychiatriques :

· Très fréquent : hallucinations

· Fréquence indéterminée :

o agressivité, agitation,

o troubles du contrôle des impulsions : des jeux pathologiques, une augmentation de la libido, une hypersexualité, des dépenses ou achats compulsifs, une consommation excessive de nourriture et une alimentation compulsive peuvent survenir chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques, y compris APOKINON (voir rubrique 4.4),

· Fréquent : troubles psychiques (incluant état confusionnel) devant faire réduire la posologie, voire interrompre le traitement.

Affections du système nerveux :

· Fréquent : une somnolence, ainsi que des accès de sommeil ont été rapportés lors du traitement par l'apomorphine. Une somnolence transitoire peut être observée à l'initiation du traitement.

· Fréquence indéterminée : syncope, maux de tête, des dyskinésies pendant les périodes « on ». Ces dyskinésies peuvent être sévères et peuvent entraîner l’arrêt du traitement chez certains patients.

Affections vasculaires :

· Peu fréquent : hypotension orthostatique

· Fréquence indéterminée : pâleur.

Affections gastro-intestinales :

· Fréquent : nausées, vomissements

· Fréquence indéterminée : constipations, hypersalivation

Affection de la peau et des tissus sous-cutanés

· Fréquence indéterminée : éruptions cutanées

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

· réactions au point d'injection :

o Très fréquent : prurit, érythème, nodules, panniculite

o Peu fréquent : nécroses cutanées

· Fréquence indéterminée : asthénie, hyperhidrose, œdèmes périphériques,

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

· Dépression respiratoire sévère : traitement par la naloxone.

· Bradycardie : traitement par l'atropine.

· Hypotension : traitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : ANTIPARKINSONIEN DOPAMINERGIQUE, code ATC : N04BC07 (N : Système nerveux).

Apomorphine : agoniste dopaminergique stimulant les récepteurs D1 et D2.

Au niveau nigrostrié, en stimulant les récepteurs dopaminergiques post-synaptiques, l'apomorphine exerce une action antiparkinsonienne.

En stimulant les récepteurs dopaminergiques de l'aréa postrema, elle exerce un puissant effet émétique.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Par voie parentérale, le délai d'action est rapide (2 à 10 minutes), la demi-vie d'élimination est de 34 minutes. La durée d'action est courte (45 à 90 minutes selon les sujets).

L'apomorphine est métabolisée par conjugaison avec l'acide glucuronique.

Elle est excrétée dans l'urine, principalement sous forme glucurono-conjuguée.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Non renseignée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Métabisulfite de sodium (E223), acide chlorhydrique concentré, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

2 ans

Ne pas utiliser plus d'1 mois après la 1ère utilisation.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Boîte de 1, 5 ou 10 cartouche(s) (verre) de 3 ml avec stylo injecteur.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

La présentation et l'utilisation du stylo sont décrites dans un document remis au médecin et dans la notice d'utilisation.

Ne pas utiliser si le produit présente une coloration verte.

Ce produit est à manipuler avec précaution car bien qu'incolore, il est sensible à l'oxydation et provoque des tâches indélébiles des textiles et des revêtements (apparition non-immédiate).

1°/ Présentation du stylo APOKINON.

Ce stylo est fourni sans aiguille, utiliser des aiguilles compatibles avec les stylos auto injecteurs et permettant une injection sous cutanée. Ce stylo contient déjà une cartouche de 3 ml (30 mg) d'apomorphine. Il est ainsi prêt à l'emploi.

La dose prescrite par le médecin est réglée grâce au repère situé sur le bouton doseur gradué de 1 à 10. Le chiffre sélectionné fixe la dose (ex : si le chiffre 5 est sélectionné une dose de 5 mg pourra être injectée.) Les doses peuvent être fixées par palier de 1mg.

Ce stylo permet plusieurs injections. La cartouche n'est pas rechargeable et le stylo doit être jeté lorsque la cartouche est vide ou si la quantité de solution d'apomorphine disponible n'est plus suffisante.

2°/ Utilisation du stylo.

a) Mise en place de l'aiguille

Une nouvelle aiguille doit être utilisée à chaque injection.

Poser sur une surface propre une aiguille, un morceau de coton et de l'alcool. Prendre un stylo.

Oter le capuchon du stylo. Désinfecter la membrane avec un coton imbibé d'alcool. Prendre une aiguille. Enlever la pellicule protectrice en papier. En tenant le stylo, visser l'aiguille à fond sur la membrane. L'aiguille doit impérativement être introduite bien dans l'axe du stylo.

b) Réglage de la dose

La dose à injecter est indiquée par les chiffres allant de "1" (soit 1 mg) à "10" (soit 10 mg).

Appuyer et tourner simultanément le bouton doseur dans le sens des aiguilles d'une montre jusqu'à amener le repère mauve en face du chiffre correspondant à la dose prescrite. Vérifier le dosage sélectionné.

Les "clics" sonores indiquent que le repère mauve est bien en face du chiffre sélectionné.

Important :

Lors de la première utilisation du stylo, si la dose prescrite est de 1 mg (dose "1") et uniquement dans ce cas, ne pas injecter cette première dose, mais vider celle-ci (par exemple : dans un papier absorbant).

Si vous dépassez la dose à sélectionner, il vous suffit de continuer à tourner le bouton doseur toujours dans le même sens de façon à revenir à la dose désirée.

c) Injection

Armer le stylo en tirant doucement le bouton doseur jusqu'en butée. Le trait de la graduation correspondant à la dose choisie apparaît en limite du corps.

Ne jamais essayer de modifier la dose lorsque le stylo est en position «armé». En cas d'erreur dans la sélection de la dose, éliminer la doser dose erronée, par exemple dans un papier absorbant, puis sélectionner la dose correcte comme décrit au paragraphe «réglage de la dose».

Désinfecter la peau à l'endroit où vous allez pratiquer l'injection. Oter le capuchon de l'aiguille.

Oter la protection de l'aiguille.

Piquer dans le lieu de l'injection. Pour injecter, appuyer sur le bouton doseur à fond jusqu'en butée, de préférence avec le pouce. Une fois en butée, compter jusqu'à 3 avant de retirer le stylo du lieu d'injection.

Remettre le capuchon de l'aiguille sur l'aiguille utilisée.

Dévisser le tout dans le sens inverse des aiguilles d'une montre en tenant fermement le stylo, jeter l'aiguille avec son capuchon. Remettre le capuchon du stylo. Le stylo est prêt pour la prochaine utilisation.

d) Utilisations suivantes du stylo

· Réglage de la dose.

En général, la dose sélectionnée pour la première utilisation du stylo n'est pas à modifier pour les utilisations suivantes. Vous pouvez vérifier une nouvelle fois que le repère mauve est bien en face du chiffre correspondant à la dose prescrite.

· Injection.

Tirer doucement le bouton doseur jusqu'en butée : si la dose à injecter est disponible, le trait de la graduation correspondant à la dose choisie apparaît en limite du corps. Mettre alors l'aiguille en place, se reporter à ce qui a été décrit pour la première utilisation.

Si la dose à injecter n'est plus disponible, le trait de la graduation correspondant à la dose choisie n'apparaît pas en limite du corps. Remettre alors le capuchon du stylo. Jeter le stylo. Utiliser alors un autre stylo pour injecter la dose prescrite.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

LABORATOIRE AGUETTANT

1, RUE ALEXANDER FLEMING

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 338 705-7 ou 34009 338 705 7 7 : 3 ml en cartouche (verre) avec un stylo injecteur ; boîte de 1

· 338 706-3 ou 34009 338 706 3 8 : 3 ml en cartouche (verre) avec un stylo injecteur ; boîte de 5

· 338 708-6 ou 34009 338 708 6 7 : 3 ml en cartouche (verre) avec un stylo injecteur ; boîte de 10

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I


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