ANSM - Mis à jour le : 13/06/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

FLUOROURACILE PFIZER 50 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Fluorouracile........................................................................................................................... 50 mg

Pour 1 mL de solution à diluer.

Un flacon de 5 mL renferme 250 mg de fluorouracile.

Un flacon de 10 mL renferme 500 mg de fluorouracile.

Un flacon de 20 mL renferme 1 g de fluorouracile.

Un flacon de 100 mL renferme 5 g de fluorouracile.

Un flacon de 200 mL renferme 10 g de fluorouracile.

Excipient à effet notoire : 1 mL de solution contient entre 8,74 et 9,54 mg de sodium. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution à diluer pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

· Adénocarcinomes digestifs évolués.

· Cancers colorectaux après résection en situation adjuvante.

· Adénocarcinomes mammaires après traitement locorégional ou lors des rechutes.

· Adénocarcinomes ovariens.

· Carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures et œsophagiennes.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Conditions d’utilisation

L’utilisation de fluorouracile doit être réservée aux unités spécialisées dans l’administration de cytotoxiques et le fluorouracile doit être administré sous contrôle d’un médecin qualifié dans l’utilisation des chimiothérapies anticancéreuses (voir la rubrique 4.4 et 6.6).

La formule sanguine sera contrôlée régulièrement pendant la phase initiale, puis toutes les semaines ou tous les quinze jours en période d'entretien (voir rubrique 4.4).

Chez les patients présentant des antécédents cardiaques, alcooliques et/ou tabagiques, il conviendra de pratiquer une surveillance cardiaque intensive et continue au cours des 3 premières cures de 5 FU, lors d'une perfusion I.V continue (voir rubrique 4.4).

Posologie

· En monothérapie : Posologie moyenne de 400 à 600 mg/m²/j, 3 à 6 jours par mois en perfusion IV d'une heure environ.

· En association à d'autres cytotoxiques : 300 à 600 mg/m²/j, 2 à 5 jours par cycles espacés de 3 à 4 semaines.

Plus exceptionnellement :

FLUOROURACILE PFIZER 50 mg/mL, solution à diluer pour perfusion peut être administré en perfusion intra-artérielle hépatique lente (4 à 6 heures) à la posologie de 600 mg/m² de façon hebdomadaire.

Il est parfois utilisé en perfusion veineuse continue à la posologie de 700 mg à 1 g/m² sur 3 à 5 jours consécutifs.

Ces modes d'administration doivent être réservés aux services spécialisés.

La dose de 1 g/m² par injection ne doit pas être dépassée dans la majorité des indications.

La posologie devra être diminuée de moitié ou du tiers dans les cas suivants :

· intervention chirurgicale dans les 30 jours précédant le traitement,

· troubles graves de la fonction hépatique,

· lorsque les troubles de l'hématopoïèse se manifestent par une granulopénie de 2 000 à 3 000 globules blancs par mm³ ou de thrombopénie au-dessous de 100 000 plaquettes par mm³.

Le déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) doit également être considéré comme un paramètre à prendre en compte en association à d’autres mesures courantes de réduction de la dose. Une dose initiale réduite peut être proposée chez les patients présentant un déficit partiel en DPD. La réduction initiale de la dose peut altérer l’efficacité du traitement. En l’absence de toxicités graves, les doses suivantes pourront être augmentées, et ce, sous surveillance attentive (voir rubrique 4.4).

Suivi thérapeutique pharmacologique (STP) du 5-fluorouracile

Le STP du 5-fluorouracile peut améliorer le pronostic clinique chez les patients recevant des perfusions continues de 5-fluorouracile en réduisant les effets indésirables et en améliorant l’efficacité. L’ASC est supposée être comprise entre 20 et 30 mg x h/L (voir rubrique 4.4).

Ajustements posologiques en cours de traitement

Généralités

La nécessité d’un ajustement posologique ou d’un arrêt de traitement dépend de la survenue des effets indésirables.

La réintroduction du traitement pourra être envisagée en fonction des paramètres biologiques et cliniques.

Pendant la perfusion

La survenue de manifestations cardiaques (ex. douleurs thoraciques) pendant l’administration doit conduire à l'arrêt immédiat de la perfusion continue de fluorouracile. Dans ce cas, sa réintroduction ne doit pas être envisagée (voir rubrique 4.4).

Hématologie

Une interruption de traitement doit être envisagée en cas de toxicité hématologique, telle qu’une granulopénie au-dessous de 2 000 globules blancs par mm³ ou de thrombopénie au-dessous de 80 000 plaquettes par mm³ (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique et/ou rénale

Le fluorouracile doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique et/ou rénale, notamment en raison d’un risque accru d’hyperammoniémie et d’encéphalopathie hyperammoniémique. Une réduction de dose peut être envisagée chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Stomatite et/ou diarrhées

La survenue de stomatite et surtout de diarrhée doit imposer un arrêt du traitement jusqu'à disparition des symptômes ; il en est de même si l'on constate la formation d'ulcération gastro-intestinale ou la survenue d'hémorragie quelle qu'en soit la localisation (voir rubrique 4.4).

Encéphalopathie

En cas de survenue d’une encéphalopathie, interrompre immédiatement le traitement (voir rubrique 4.4).

Mode d’administration

Voie intraveineuse.

Exceptionnellement, en perfusion intra-artérielle hépatique lente.

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Ne pas administrer par voie intramusculaire.

4.3. Contre-indications  

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE dans les cas suivants :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· femme qui allaite (voir rubrique 4.6),

· déficit complet avéré en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir rubrique 4.4),

· malades en mauvais état nutritionnel,

· hypoplasie médullaire,

· infection potentiellement sévère,

· en association avec les vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie (voir rubrique 4.5),

· chez des patients qui ont reçu un traitement à base de brivudine dans les quatre semaines avant le traitement par 5-fluorouracile, et chez des patients qui doivent recevoir un traitement à base de brivudine dans les quatre semaines suivant le traitement par 5-fluorouracile, en raison d’une interaction potentiellement fatale (voir section 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde spéciales

Le fluorouracile doit être prescrit et administré par un médecin qualifié et expérimenté dans l’utilisation des anti-cancéreux, et en capacité d’instaurer un suivi régulier des paramètres cliniques, biochimiques, hématologiques pendant et après l’administration (voir rubrique 4.2).

La survenue de stomatite et surtout de diarrhée doit imposer un arrêt du traitement jusqu'à disparition des symptômes ; il en est de même si l'on constate la formation d'ulcération gastro-intestinale ou la survenue d'hémorragie quelle qu'en soit la localisation (voir rubrique 4.2).

Le traitement sera arrêté en cas de granulopénie au-dessous de 2 000 globules blancs par mm³ ou de thrombopénie au-dessous de 80 000 plaquettes par mm³ (voir rubrique 4.2).

Les plus grandes précautions doivent être prises lors de l'utilisation du fluorouracile chez le malade débilité, chez ceux ayant subi antérieurement une irradiation pelvienne à hautes doses, chez ceux ayant été traités préalablement par des agents alkylants, en présence d'un envahissement de la moëlle osseuse par des tumeurs métastatiques ou encore chez l’insuffisant hépatique ou rénal (voir rubrique 4.2).

Réactions de photosensibilité : certains patients peuvent présenter des réactions de photosensibilité suite à l'administration de fluorouracile, il est recommandé aux patients d'éviter une exposition prolongée au soleil (voir rubrique 4.8).

Cardiotoxicité

Une cardiotoxicité a été associée au traitement par fluoropyrimidine, notamment : infarctus du myocarde, angor, arythmies, myocardite, choc cardiogénique, mort subite, cardiomyopathie provoquée par le stress (syndrome de Takotsubo) et modifications électrocardiographiques (y compris de très rares cas d’allongement de l’intervalle QT). Ces effets indésirables sont plus fréquents chez les patients recevant une perfusion continue de 5-fluorouracile que chez ceux recevant une injection bolus. Les antécédents de coronaropathie sont susceptibles de constituer un facteur de risque pour certains effets indésirables cardiaques. La prudence est donc de mise lorsque le traitement est administré à des patients ayant présenté des douleurs thoraciques au cours de cycles de traitement antérieurs, ou chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque. La fonction cardiaque doit être régulièrement surveillée pendant le traitement par fluorouracile. En cas de cardiotoxicité sévère, le traitement doit être interrompu.

La survenue de manifestations cardiaques (ex. douleurs thoraciques) pendant l’administration doit conduire à l'arrêt immédiat de la perfusion continue de fluorouracile. Dans ce cas, sa réintroduction ne doit pas être envisagée (voir rubrique 4.2).

Encéphalopathie

Des cas d’encéphalopathie (y compris encéphalopathie hyperammoniémique, leucoencéphalopathie, syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible [SEPR]) associés au traitement par 5-fluorouracile ont été rapportés après la mise sur le marché du médicament. Les signes ou symptômes de l’encéphalopathie sont : altération de l’état mental, confusion, désorientation, coma ou ataxie.

Si un patient développe l’un de ces symptômes, il faut immédiatement interrompre le traitement et mesurer les taux sériques d’ammoniaque. En cas d’hyperammoniémie, un traitement hypoammoniémiant doit être instauré. L’encéphalopathie hyperammoniémique survient souvent en même temps qu’une acidose lactique.

La prudence s’impose lorsque le fluorouracile est administré à des patients atteints d’insuffisance rénale et/ou hépatique. Les patients insuffisants rénaux et/ou hépatiques sont susceptibles d’être exposés à un risque accru d’hyperammoniémie et d’encéphalopathie hyperammoniémique(voir rubrique 4.2).

Toxicité embryo- fœtale

En raison du potentiel génotoxique du fluorouracile (voir rubrique 5.3), il est recommandé aux femmes en âge de procréer d'utiliser des mesures contraceptives efficaces et de ne pas débuter une grossesse au cours du traitement par FLUOROURACILE PFIZER 50 mg/mL, et pendant les 6 mois suivant la fin du traitement. Il est recommandé aux hommes d’utiliser des mesures contraceptives efficaces et de ne pas concevoir d'enfant au cours du traitement par FLUOROURACILE PFIZER 50 mg/mL, et pendant les 3 mois suivant la fin du traitement.

En raison de potentiels troubles de la fertilité (section 4.6), il est conseillé aux patients souhaitant avoir des enfants après la fin du traitement d'obtenir un conseil génétique si cela est approprié et disponible (voir rubriques 4.6 et 5.3).

Syndrome de lyse tumorale

Des cas de syndrome de lyse tumorale associés au traitement par fluorouracile ont été rapportés depuis la mise sur le marché. Les patients présentant un risque accru de syndrome de lyse tumorale (par exemple, présentant une insuffisance rénale, une hyperuricémie, une charge tumorale élevée, une progression rapide) doivent être étroitement surveillés. Des mesures préventives (par exemple, hydratation, correction des taux élevés d’acide urique) doivent être envisagées.

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)

L’activité de la DPD est dose-limitante dans le catabolisme du 5-fluorouracile (voir rubrique 5.2). Les patients présentant un déficit en DPD sont par conséquent exposés à un risque accru d’effets indésirables liés aux fluoropyrimidines, notamment, par exemple : stomatite, diarrhées, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité.

Les effets indésirables liés à un déficit en DPD surviennent généralement au cours du premier cycle de traitement ou après une augmentation de la posologie.

Déficit complet en DPD

Le déficit complet en DPD est rare (0,01 à 0,5 % de la population caucasienne). Les patients présentant un déficit complet en DPD sont exposés à un risque élevé d’effets indésirables engageant le pronostic vital ou d’évolution fatale et ne doivent pas être traités par FLUOROURACILE PFIZER 50 mg/mL, solution à diluer pour perfusion (voir rubrique 4.3).

Déficit partiel en DPD

Entre 3 et 9 % de la population caucasienne présenterait un déficit partiel en DPD. Les patients présentant un déficit partiel en DPD sont exposés à un risque accru d’effets indésirables graves et engageant potentiellement le pronostic vital. Une dose initiale réduite devra être envisagée pour limiter ces effets indésirables. Le déficit en DPD doit également être considéré comme un paramètre à prendre en compte en association à d’autres mesures courantes de réduction de la dose. La réduction initiale de la dose peut altérer l’efficacité du traitement. En l’absence de toxicités graves, les doses suivantes pourront être augmentées, et ce, sous surveillance attentive.

Recherche de déficit en DPD

Il est recommandé de procéder à une analyse du phénotype et/ou du génotype avant d'instaurer un traitement par FLUOROURACILE PFIZER 50 mg/mL, solution à diluer pour perfusion, malgré les incertitudes relatives aux méthodologies d’analyse avant le traitement. Les directives cliniques applicables devront être prises en compte.

Caractérisation génotypique du déficit en DPD

La recherche de mutations rares dans le gène DPYD, préalablement au traitement, peut identifier les patients présentant un déficit en DPD.

Les quatre variants du gène DPYD, c.1905+1G>A [aussi connu sous le nom DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3 peuvent provoquer une absence complète ou une réduction de l’activité enzymatique. D'autres variants rares peuvent également être associés à un risque accru d’effets indésirables sévères ou engageant le pronostic vital.

Certaines mutations homozygotes ou hétérozygotes composites dans le locus génétique DPYD (par ex., des combinaisons des quatre variants avec au moins un allèle de c.1905+1G>A ou de c.1679T>G) sont avérées provoquer une absence complète ou pratiquement complète d’activité enzymatique de la DPD.

Les patients qui sont porteurs de certains variants de DPYD hétérozygotes (dont les variants c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont exposés à un risque accru d’effets indésirables graves lorsqu’ils sont traités par des fluoropyrimidines.

La fréquence du génotype hétérozygote c.1905+1G>A dans le gène DPYD chez des patients caucasiens est d’environ 1 %, 1,1 % pour le variant c.2846A>T, de 2,6 à 6,3 % pour le variant c.1236G>A/HapB3 et de 0,07 à 0,1 % pour c.1679T>G.

Les données sur la fréquence des quatre variants du gène DPYD dans d’autres populations que la population caucasienne sont limitées. On considère actuellement que les quatre variants du gène DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont pratiquement absents dans les populations d’origine africaine, afro-américaine ou asiatique.

Caractérisation phénotypique du déficit en DPD

Pour la caractérisation phénotypique du déficit en DPD, il est recommandé de mesurer les taux plasmatiques pré-thérapeutiques d’uracile (U), le substrat endogène de la DPD.

Des concentrations élevées en uracile avant le traitement sont associées à un risque accru d’effets indésirables. Malgré les incertitudes relatives aux seuils d’uracile permettant de définir un déficit partiel en DPD, une concentration sanguine en uracile ≥ 16 ng/mL et < 150 ng/mL doit être considérée comme une indication d'un déficit partiel en DPD et être associée à un risque accru d’effets indésirables provoqués par les fluoropyrimidines. Un taux sanguin d’uracile ≥ 150 ng/mL doit être considéré comme une indication d’un déficit complet en DPD et être associé à un risque d’effets indésirables engageant le pronostic vital ou d’évolution fatale provoqués par les fluoropyrimidines.

Suivi thérapeutique pharmacologique (STP) du 5-fluorouracile

Le STP du 5-fluorouracile peut améliorer le pronostic clinique chez les patients recevant des perfusions continues de 5-fluorouracile en réduisant les effets indésirables et en améliorant l’efficacité. L’ASC est supposée être comprise entre 20 et 30 mg x h/L (voir rubrique 4.2).

Utilisation concomitante à risque

La brivudine ne doit pas être administrée concomitamment avec le fluorouracile. Des cas d’issue fatale ont été rapportés à la suite de cette interaction médicamenteuse. Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par le fluorouracile. Le traitement par brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de fluorouracile (voir rubriques 4.3 et 4.5). En cas d’administration accidentelle de brivudine à des patients traités par fluorouracile, tous les traitements doivent être arrêtés et des mesures efficaces doivent être prises pour réduire la toxicité du fluorouracile. Une hospitalisation immédiate est recommandée. Toutes les mesures doivent être prises pour prévenir les infections systémiques et la déshydratation.

Ce médicament est déconseillé en association avec les antivitamines K, l’olaparib et la phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne). Si l'association avec les antivitamines K ne peut pas être évitée, contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation de la posologie de l’antivitamine K pendant le traitement par le cytotoxique et 8 jours après son arrêt (voir rubrique 4.5).

Précautions d'emploi

La formule sanguine sera contrôlée régulièrement pendant la phase initiale, puis toutes les semaines ou tous les quinze jours en période d'entretien. Chez les patients présentant des antécédents cardiaques, alcooliques et/ou tabagiques, il conviendra de pratiquer une surveillance cardiaque intensive et continue au cours des 3 premières cures de 5-FU, lors d'une perfusion IV continue (voir rubrique 4.2.).

Excipient

Ce médicament contient entre 8,74 et 9,54 mg de sodium par mL. Pour une posologie maximale journalière de 600 mg/m² et pour une surface corporelle moyenne de 1,8 m², ce médicament contient entre 188,8 et 206 mg de sodium, ce qui équivaut à recevoir entre 9,45 % et 10,3 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

+ Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

CONTRE-INDICATION et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie.

+ Brivudine

Une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre la brivudine et les fluoropyrimidines (par ex. capécitabine, 5-fluorouracile, tegafur) a été décrite. Elle résulte de l'inhibition de la dihydro-pyrimidine déshydrogénase par la brivudine. Cette interaction, qui peut entraîner l'augmentation de la toxicité fluoropyrimidinique est potentiellement fatale. En conséquence, la brivudine ne doit pas être administrée en même temps que fluorouracile (voir rubriques 4.3 et 4.4). Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par fluorouracile. Le traitement par brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de fluorouracile.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

+ Antivitamines K

Augmentation importante de l’effet de l’antivitamine K et du risque hémorragique.

Si elle ne peut être évitée, contrôle plus fréquent de l’INR.

Adaptation de la posologie de l’antivitamine K pendant le traitement par le cytotoxique et 8 jours après son arrêt.

+ Olaparib

Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du cytotoxique.

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne (voir rubrique 4.4).

Associations à prendre en compte

+ Flucytosine

Risque de majoration de la toxicité hématologique.

Immunosuppresseurs

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

+ Acide folinique

Potentialisation des effets, à la fois cytostatiques et indésirables du fluorouracile.

+ Interféron alpha

Augmentation de la toxicité gastro-intestinale du fluorouracile.

+ Métronidazole

Augmentation de la toxicité du fluorouracile par diminution de sa clairance.

+ Ornidazole

Augmentation de la toxicité du fluorouracile par diminution de sa clairance.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes ; cependant, des malformations fœtales et des fausses couches ont été rapportées.

D’autre part et en raison du potentiel génotoxique du fluorouracile (voir rubrique 5.3), il est recommandé aux femmes en âge de procréer d'utiliser des mesures contraceptives efficaces et de ne pas débuter une grossesse au cours du traitement par FLUOROURACILE PFIZER 50 mg/mL, et pendant les 6 mois suivant la fin du traitement. Il est recommandé aux hommes d’utiliser des mesures contraceptives efficaces et de ne pas concevoir d'enfant au cours du traitement par FLUOROURACILE PFIZER 50 mg/mL, et pendant les 3 mois suivant la fin du traitement.

Le fluorouracile ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel l’emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.

Si le médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente ou la partenaire du patient, débute une grossesse pendant le traitement, la patiente et le patient doivent être pleinement informés du danger potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Le passage du fluorouracile et de ses métabolites dans le lait maternel n’est pas connu. Un risque chez le nouveau-né ne peut être exclu.

L’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement au fluorouracile (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Les effets du fluorouracile sur la fertilité ne sont pas connus. Cependant, d'après les études menées chez l'animal, la fertilité des hommes et des femmes peut être compromise (voir rubrique 5.3). De plus, en considérant son mécanisme d'action, le fluorouracile est susceptible d’interférer avec la gamétogenèse.

Il est recommandé de conseiller à la patiente et au patient de demander un conseil génétique avant le traitement par le fluorouracile, si cela est approprié et disponible. Notamment, une conservation de sperme peut être conseillée aux hommes avant de débuter le traitement en raison de la possibilité d’une infertilité irréversible due au traitement par le fluorouracile.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables du fluorouracile résultent principalement de ses effets sur les cellules à division rapide de tissu normal et à ses effets sur le tractus gastro-intestinal et le système hématopoïétique (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables rapportés sont listés ci-dessous, selon la Classe de système d’organe MedDRA et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (³ 1/10) ; fréquent (³ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

Le surdosage se traduit par une majoration des effets secondaires et en particulier des troubles digestifs et hématologiques. Le traitement par fluorouracile sera impérativement arrêté. Le triacétate d'uridine est un antidote spécifique pour le traitement du surdosage par 5-fluorouracile ou pour le traitement des toxicités sévères précoces. Il doit être administré dans les 96 heures suivant la fin de la perfusion de 5-fluorouracile. Si le triacétate d'uridine n'est pas disponible, le traitement est symptomatique et accompagné de soins de support.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : ANTIMETABOLITES (L : Antinéoplasiques et immunomodulateurs), Code ATC : L01BC02.

Antinéoplasique cytostatique de la classe des antimétabolites (antipyrimidine). Afin de mieux comprendre l'activité du fluorouracile, il faut rappeler que l'uracile joue un double rôle fondamental dans les tissus à croissance rapide : d'une part, en étant le précurseur (via la thymidilate-synthétase) de la thymine, base nécessaire à la synthèse d'ADN qui préside à la division cellulaire ; d'autre part, en entrant dans la composition des ARNs qui président à la synthèse des protéines et des enzymes cellulaires. Ainsi, le fluorouracile exerce plusieurs effets antimétaboliques :

· tout d'abord, il est métabolisé en 5-fluorodéoxyuridine 5'-monophosphate (FdUMP) qui, en présence de 6- méthylènetétrahydrofolate, se lie à la thymidilate-synthétase, bloquant la méthylation de l'uracile en thymine, provoquant ainsi une inhibition de la synthèse d'ADN qui freine la prolifération cellulaire ;

· d'autre part, il est phosphorylé et triphophaté (FUTP) et incorporé à la place de l'uracile dans les ARNs, entraînant des erreurs de lecture du code génétique lors de la synthèse de protéines et d'enzymes, et de la production de coenzymes inefficaces et de ribosomes immatures ;

· enfin, le fluorouracile inhibe l'uridine-phosphorylase.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Injecté par voie veineuse, le fluorouracile disparaît rapidement du sang circulant, sa demi-vie étant d'environ six minutes. Cela tient à la fois à :

· Sa diffusion tissulaire, très rapide et très sélective dans les tissus tumoraux et à croissance rapide (moelle, muqueuse intestinale) : à la 4^ème heure, ces tissus présentent des concentrations six à huit fois supérieures à celles des tissus à croissance normale. Ceux-ci ne contiennent pratiquement plus de fluorouracile à la 24^ème heure, alors que le tissu tumoral contient toujours la même quantité de produit ; à noter que le produit diffuse dans le LCR avec des concentrations plus faibles mais plus durables.

· Son métabolisme très rapide en produits inactifs (CO₂, urée, α-fluoro-β-alanine...).

Environ 15 % du produit sont éliminés par voie rénale, et 60 à 80 % sont éliminés par voie respiratoire sous forme de CO2.

Compte-tenu du faible taux d'excrétion par voie rénale, une réduction de la dose chez les malades rénaux n'est à priori pas nécessaire. En cas d'anurie, procéder à une adaptation de la posologie.

Etant donné que le 5-FU est métabolisé essentiellement dans le foie, une réduction de la dose doit être envisagée chez les patients atteints d'un trouble grave de la fonction hépatique.

Le 5-fluorouracile est catabolisé par l’enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5-fluorouracile (FUH2), qui est bien moins toxique. La dihydropyrimidinase coupe le cycle pyrimidique pour produire de l’acide 5-fluoro-uréido-propionique (FUPA). Enfin, la β-uréido-propionase coupe le FUPA pour produire l’α-fluoro-β-alanine (FBAL) qui est éliminée dans l’urine. L’activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) constitue l’étape limitant la vitesse du processus. Un déficit en DPD peut entraîner une augmentation de la toxicité du 5-fluorouracile (voir rubriques 4.3 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les effets indésirables lors de l’administration de doses répétées ont été étudiés chez les rats, les chats et les chiens. Les principaux organes cibles du fluorouracile chez les rats étaient le tractus gastro-intestinal, le système hémolymphopoïétique, le foie, les reins et les testicules. On a observé une cardiotoxicité chez les rats et une neurotoxicité chez les chats et les chiens.

Le fluorouracile était génotoxique dans la majorité des études réalisées in vitro ou in vivo.

Aucune étude de cancérogenèse n’a été conduite. Les études de long terme (jusqu’à 52 semaines) chez le rat et la souris ne permettent pas d’exclure le potentiel cancérogène du fluorouracile.

Chez le rat mâle, l’administration de doses ≥125 mg/kg (0,8 fois la dose humaine maximale de 1000 mg/m²) induisait une infertilité transitoire en lien avec une atteinte des spermatogonies – aberrations chromosomiques, modifications de l’organisation chromosomique, inhibition de la différenciation. Chez le rat femelle, l’administration de doses ≥ 25 mg/kg/semaine pendant 3 semaines (0,2 fois la dose humaine maximale de 1000 mg/m²) induisait une diminution de la fertilité, une augmentation des pertes pré-implantation, et des anomalies chromosomiques des embryons.

Le fluorouracile était fœtotoxique et tératogène chez la souris, les rats et les hamsters à des doses inférieures à la dose minimale humaine de 300 mg/m². Les malformations fœtales comprenaient des fentes palatines, des anomalies du squelette et des déformations des appendices et de la queue. Une embryo-foetolétalité était également rapportée chez le singe à 40 mg/kg (0,5 fois la dose humaine maximale de 1000 mg/m²).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

Une incompatibilité physicochimique a été documentée entre le 5 fluorouracile et les solutions de morphine et le lévofolinate de calcium (apparition de précipités).

Il est déconseillé de mélanger le 5 fluorouracile avec d’autres solutions ou médicaments dans la même perfusion à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

Avant dilution : 2 ans.

Après dilution : la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 8 heures à une température comprise entre 15 °C et 25 °C.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, une utilisation immédiate est recommandée.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température comprise entre 15 °C et 25 °C.

Ce médicament est sensible à la lumière, conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur. Une exposition à une température inférieure à 15 °C risque de provoquer l'apparition de particules, phénomène réversible par simple réchauffage du flacon.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

· 5 mL en flacon (verre) avec bouchon (bromobutyle) ; boîte de 1, 6 ou 12.

· 10 mL en flacon (verre) avec bouchon (bromobutyle) ; boîte de 1 ou 6.

· 20 mL en flacon (verre) avec bouchon (bromobutyle) ; boîte de 1 ou 6.

· 100 mL en flacon (verre) avec bouchon (bromobutyle) ; boîte de 1 ou 5.

· 200 mL en flacon (verre) avec bouchon (bromobutyle ou chlorobutyle) : boîte de 1, 2, 4 ou 5.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

S’assurer de la compatibilité du 5 fluorouracile avant de le mélanger ou de l’associer à tout autre substance.

Dilutions

15 mL de solution injectable peuvent être mélangés à 250 mL de solutions suivantes :

· Chlorure de sodium à 0,9 %,

· Glucose à 5 %,

· Glucose à 10 %,

· Glucose à 2,5 % + chlorure de sodium à 0,45 %,

· Solution de Ringer,

· Solution de Hartmann.

Modalités de manipulation

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 902 2 9: 5 mL en flacon (verre) ; boîte de 1.

· 34009 560 295 6 3 : 5 mL en flacon (verre) ; boîte de 6.

· 34009 572 530 5 9 : 5 mL en flacon (verre) ; boîte de 12.

· 34009 550 902 3 6: 10 mL en flacon (verre) ; boîte de 1.

· 34009 572 531 1 0 : 10 mL en flacon (verre) ; boîte de 6.

· 34009 550 902 4 3: 20 mL en flacon (verre) ; boîte de 1.

· 34009 572 532 8 8 : 20 mL en flacon (verre) ; boîte de 6.

· 34009 550 902 5 0: 100 mL en flacon (verre) ; boîte de 1.

· 34009 572 533 4 9 : 100 mL en flacon (verre) ; boîte de 5.

· 34009 550 902 6 7: 200 mL en flacon (verre) ; boîte de 1.

· 34009 572 534 0 0 : 200 mL en flacon (verre) ; boîte de 2.

· 34009 564 745 6 1 : 200 mL en flacon (verre) ; boîte de 4.

· 34009 564 746 2 2 : 200 mL en flacon (verre) ; boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Surveillance particulière pendant le traitement.

Prescription et délivrance subordonnées à l’obtention du résultat du dépistage d’un déficit en DPD. Le prescripteur mentionne sur la prescription « résultats uracilémie pris en compte » ; le pharmacien vérifie cette mention lors de la dispensation.

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