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ZYBAN L.P. 150 mg, comprimé à libération prolongée - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 13/10/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

ZYBAN L.P. 150 mg, comprimé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chlorhydrate de bupropion ....................................................................................................150,00 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé à libération prolongée.

Comprimé blanc pelliculé, biconvexe et rond, portant l'inscription «GX CH7 » sur une de ses faces et rien sur l'autre.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

ZYBAN L.P. est indiqué comme aide au sevrage tabagique accompagné d'un soutien de la motivation à l'arrêt du tabac chez les patients présentant une dépendance à la nicotine.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Utilisation chez l'adulte

Il est recommandé de débuter le traitement avant l'arrêt effectif du tabac et de décider d'une date précise d'arrêt au cours des deux premières semaines de traitement par ZYBAN L.P. (de préférence au cours de la deuxième semaine).

La posologie initiale est de 150 mg par jour pendant les six premiers jours, puis de 300 mg/jour en 2 prises quotidiennes espacées d'au moins 8 heures à partir du 7ème jour.

La posologie maximale est de 150 mg par prise et de 300 mg par jour. Elle ne doit en aucun cas être dépassée.

L'insomnie est un effet indésirable très fréquent qui peut être réduit en évitant de prendre ZYBAN L.P. à l'heure du coucher (à condition de respecter un intervalle d'au moins 8 heures entre les prises).

Population pédiatrique

L'utilisation de ZYBAN L.P. chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'est pas recommandée, en l'absence de données de tolérance et d'efficacité chez ces patients.

Patients âgés

ZYBAN L.P. doit être utilisé avec prudence chez le patient âgé, en raison d'une possible sensibilité individuelle accrue. La posologie recommandée chez le patient âgé est de 150 mg par jour en une prise (voir rubrique 4.4).

Patients insuffisants hépatiques

ZYBAN L.P. doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique. Compte tenu d'une variabilité plus élevée des paramètres pharmacocinétiques chez ces patients, la posologie recommandée en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée est de 150 mg par jour en une prise.

Patients insuffisants rénaux

ZYBAN L.P. doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale. La posologie recommandée chez ces patients est de 150 mg par jour en une prise (voir rubrique 4.4).

ZYBAN L.P. doit être utilisé en accord avec les recommandations concernant le sevrage tabagique.

Le prescripteur devra évaluer la motivation du patient à s'arrêter de fumer. Les traitements d'aide au sevrage tabagique ont plus de chances de réussir chez les patients motivés pour s'arrêter de fumer et qui bénéficient d'un soutien de la motivation.

Les comprimés de ZYBAN L.P. doivent être avalés entiers. Ils ne doivent pas être coupés, écrasés ni mâchés car cela peut augmenter le risque d’effets indésirables y compris de convulsions.

ZYBAN L.P. peut être pris au cours ou en dehors des repas (voir rubriques 4.5 et 5.2).

La durée du traitement est de 7 à 9 semaines.

Bien que la survenue d'un syndrome de sevrage à l'arrêt du traitement paraisse improbable, une décroissance posologique progressive peut être envisagée.

En l'absence d'efficacité à la septième semaine, il n'y a pas lieu de poursuivre le traitement de ZYBAN L.P.

Arrêt du traitement

Bien que la survenue d'un syndrome de sevrage ne soit pas attendue à l'arrêt du traitement, une décroissance posologique progressive peut être envisagée.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

ZYBAN L.P. est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité au bupropion ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

ZYBAN L.P. est contre-indiqué chez les patients présentant un trouble convulsif évolutif ou présentant un quelconque antécédent convulsif.

ZYBAN L.P. est contre-indiqué chez les patients présentant une tumeur du système nerveux central (SNC) connue.

ZYBAN L.P. est contre-indiqué chez les patients qui à un moment quelconque du traitement, entament ou poursuivent un sevrage alcoolique ou un sevrage avec tout autre médicament dont l'interruption entraîne un risque de convulsions (en particulier les benzodiazépines et produits apparentés).

ZYBAN L.P. est contre-indiqué chez les patients présentant ou ayant présenté une boulimie ou une anorexie mentale diagnostiquées.

L'utilisation de ZYBAN L.P. est contre-indiquée chez les patients présentant une cirrhose hépatique sévère.

L'association de ZYBAN L.P. aux inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) est contre-indiquée. Un intervalle d'au moins 2 semaines doit être respecté entre l'arrêt des IMAO non sélectifs et le début du traitement par ZYBAN L.P. Pour les IMAO sélectifs, un intervalle de 24 heures est suffisant.

ZYBAN L.P. est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents de trouble bipolaire chez lesquels il pourrait entraîner un épisode maniaque durant la phase dépressive de leur maladie.

ZYBAN L.P. ne doit pas être administré aux patients déjà traités par un autre médicament contenant du bupropion, l'incidence des convulsions étant dose dépendante et pour éviter les surdosages.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Convulsions

La posologie recommandée de ZYBAN L.P. ne doit en aucun cas être dépassée compte tenu du risque dose-dépendant de convulsions. Pour des doses allant jusqu'à 300 mg par jour de ZYBAN L.P. (dose quotidienne maximale recommandée), l'incidence des convulsions est d'environ 0,1 % (1/1000).

Le risque de convulsions, au cours du traitement par ZYBAN L.P., est augmenté chez les patients présentant des facteurs de risque qui abaissent le seuil épileptogène. ZYBAN L.P. ne doit pas être administré à ces patients, sauf en cas de nécessité absolue et si le bénéfice attendu du sevrage tabagique l'emporte sur le risque de survenue de convulsions. Chez ces patients, la dose maximale à utiliser durant tout le traitement est de 150 mg par jour.

Les facteurs de risque suivants doivent être recherchés chez tous les patients :

· administration concomitante d'autres médicaments connus pour abaisser le seuil épileptogène (ex: antipsychotiques, antidépresseurs, antipaludéens, tramadol, théophylline, stéroïdes administrés par voie systémique, quinolones et antihistaminiques sédatifs). En cas de prescription de médicaments de ce type chez un patient en cours de traitement par ZYBAN L.P., la dose maximale de 150 mg par jour est préconisée pour la durée de traitement restante,

· abus d'alcool (voir rubrique 4.3),

· antécédent de traumatisme crânien,

· diabète traité par hypoglycémiants ou par insuline,

· utilisation de produits psychostimulants ou anorexigènes.

ZYBAN L.P. doit être interrompu et ne doit plus être repris chez les patients qui présenteraient des convulsions sous traitement.

Interactions médicamenteuses (voir rubrique 4.5)

Des interactions pharmacocinétiques peuvent modifier les concentrations plasmatiques du bupropion ou de ses métabolites et favoriser ainsi la survenue d'effets indésirables (ex : sécheresse de la bouche, insomnie, convulsions). Il convient d'être prudent lors de l'administration concomitante de bupropion et de médicaments induisant ou inhibant son métabolisme.

Le bupropion inhibe le métabolisme par l'iso-enzyme 2D6 du cytochrome P450. Il convient d'être prudent lorsque des médicaments métabolisés par cette iso-enzyme sont administrés de façon concomitante.

Dans la littérature il a été démontré que les médicaments qui inhibent le CYP2D6 peuvent conduire à des concentrations réduites d’endoxifène, métabolite actif du tamoxifène. Par conséquent l’utilisation du bupropion qui est un inhibiteur du CYP2D6 doit autant que possible être évitée pendant le traitement avec du tamoxifène (voir rubrique 4.5).

Neuropsychiatrie

ZYBAN L.P. agit sur le système nerveux central en inhibant la recapture de la noradrénaline/dopamine. Des réactions neuropsychiatriques ont été rapportées (voir rubrique 4.8). En particulier, une symptomatologie psychotique ou maniaque a été observée, principalement chez des patients ayant des antécédents psychiatriques connus.

Une humeur dépressive peut être un symptôme de sevrage en nicotine. Des cas de dépression, rarement associée à des idées et à un comportement suicidaires (y compris tentative de suicide), ont été rapportés chez des patients en cours de sevrage tabagique.

Ces symptômes ont aussi été rapportés lors du traitement par ZYBAN L.P. et se produisent généralement en début de traitement.

Dans certains pays, le bupropion est indiqué dans le traitement de la dépression. Une méta-analyse d’études cliniques contrôlées contre placebo avec des médicaments antidépresseurs chez des adultes présentant un épisode dépressif majeur ou d’autres troubles psychiatriques, a montré que le risque d’idées et de comportement suicidaires était augmenté avec les antidépresseurs par rapport au placebo chez les patients âgés de moins de 25 ans.

Le prescripteur devra garder à l'esprit la possibilité de survenue d'une symptomatologie dépressive significative chez les patients qui poursuivent un sevrage tabagique et devra leur donner les conseils appropriés.

Les données chez l'animal suggèrent un risque d'addiction. Cependant, les études sur le potentiel d'abus effectuées chez l'homme et l'expérience clinique étendue montrent que le bupropion présente un faible potentiel d'abus.

Hypersensibilité

ZYBAN L.P. doit être interrompu en cas de réaction d'hypersensibilité pendant le traitement. Le prescripteur devra garder à l'esprit que les symptômes peuvent s'aggraver ou réapparaître même après l'arrêt de ZYBAN L.P. et devra s'assurer que le traitement symptomatique est administré suffisamment longtemps (au moins une semaine).

Les symptômes incluent typiquement éruption cutanée, prurit, urticaire ou douleur thoracique.

Cependant des réactions plus sévères peuvent inclure angio-œdème, dyspnée/bronchospasme, choc anaphylactique, érythème polymorphe ou syndrome de Stevens-Johnson.

Des arthralgies, des myalgies et une fièvre ont également été rapportées, associées à des éruptions cutanées et à d'autres symptômes évocateurs d'hypersensibilité retardée. Ces symptômes peuvent faire évoquer une maladie sérique (voir rubrique 4.8). Chez la plupart des patients, ces symptômes régressent à l'arrêt du bupropion et après instauration d'un traitement antihistaminique ou corticoïde, et disparaissent progressivement.

Hypertension artérielle

Des cas d'hypertension artérielle, parfois sévère et justifiant d'un traitement spécifique (voir rubrique 4.8), ont été rapportés dans la pratique clinique chez des patients recevant du bupropion seul ou associé à un traitement substitutif à la nicotine, que ces patients présentent ou non une hypertension préexistante. La pression artérielle doit être mesurée au début du traitement et faire l'objet d'une surveillance ultérieure, particulièrement chez les patients qui présentent une hypertension artérielle préexistante.

L'arrêt de ZYBAN L.P. devra être envisagé en cas d'augmentation cliniquement pertinente de la pression artérielle.

Des données cliniques limitées suggèrent qu'un taux de succès plus élevé de sevrage tabagique pourrait être obtenu grâce à l'association de ZYBAN L.P. aux dispositifs transdermiques à la nicotine. Cependant une proportion plus importante d'hypertension artérielle a été observée avec cette association. Une telle association nécessite cependant des précautions d'emploi. Il est recommandé de faire une surveillance hebdomadaire de la pression artérielle. Si cette association est envisagée, le prescripteur est appelé à consulter l'information destinée aux médecins relative aux dispositifs transdermiques à la nicotine.

Populations spécifiques

Patient âgé

L'expérience clinique acquise avec le bupropion n'a pas montré de différence en termes de tolérance entre le patient âgé et l'adulte. Cependant, l'éventualité d'une plus grande sensibilité chez certains patients âgés ne peut être exclue; la posologie recommandée chez ces patients est donc de 150 mg par jour en une prise (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Patients insuffisants hépatiques

Le bupropion est largement métabolisé au niveau hépatique en métabolites actifs, métabolisés à leur tour. Aucune différence statistiquement significative dans la pharmacocinétique du bupropion n'a été observée entre les patients présentant une cirrhose hépatique légère à modérée et les volontaires sains, mais les concentrations plasmatiques de bupropion présentaient une plus grande variabilité inter-individuelle.

Par conséquent, ZYBAN L.P. doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. La posologie recommandée chez ces patients est de 150 mg par jour en une prise.

Tous les patients présentant une insuffisance hépatique doivent être étroitement surveillés en raison du risque d'effets indésirables (ex: insomnie, sécheresse de la bouche, convulsions) qui pourraient révéler des concentrations plasmatiques élevées du produit ou de ses métabolites.

Patients insuffisants rénaux

Le bupropion et ses métabolites sont principalement excrétés dans les urines. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la posologie recommandée est de 150 mg une fois par jour, en raison d'un risque d'accumulation plus importante du bupropion et de ses métabolites actifs (voir rubriques 4.2 et 5.2). Ces patients nécessitent une surveillance étroite à la recherche d'éventuels effets indésirables pouvant être en rapport avec des concentrations plasmatiques élevées du produit ou de ses métabolites.

Interférence avec les tests urinaires

Ayant une structure chimique semblable à l’amphétamine, le bupropion interfère avec les analyses utilisées dans certains tests de dépistage urinaires rapides, pouvant entraîner de faux positifs particulièrement aux amphétamines. Un résultat positif doit généralement être confirmé avec une méthode plus spécifique.

Voies d’administration inappropriées

ZYBAN L.P. est réservé à un usage oral uniquement. L’inhalation de comprimés écrasés ou l’injection de bupropion dissout a été rapporté et peut entrainer une libération rapide, une absorption accélérée et un surdosage potentiel. Des cas de convulsion et/ou de décès ont été rapportés suite à une administration de bupropion intra-nasale ou par injection parentérale.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Chez les patients recevant d'autres médicaments connus pour abaisser le seuil épileptogène, ZYBAN L.P. ne doit être prescrit qu'en cas de nécessité médicale absolue, c'est-à-dire quand le bénéfice attendu du sevrage tabagique l'emporte sur le risque potentiel accru de convulsions (voir rubrique 4.4).

Effets du bupropion sur les autres médicaments

Bien que non métabolisés par l'isoenzyme CYP2D6, le bupropion et son principal métabolite, l'hydroxybupropion, sont des inhibiteurs de l'iso-enzyme CYP2D6.

Chez des volontaires sains connus pour être des métaboliseurs importants de l'iso-enzyme CYP2D6, l'administration concomitante de chlorhydrate de bupropion et de désipramine entraîne une forte augmentation (2 à 5 fois sa valeur) de la Cmax et de l'AUC de la désipramine. L'inhibition de l'iso-enzyme CYP2D6 persiste pendant au moins 7 jours après la dernière prise de chlorhydrate de bupropion.

L'association à des médicaments de faible index thérapeutique et métabolisés principalement par l'iso-enzyme CYP2D6 doit être débutée à la posologie la plus faible possible de ces médicaments. De tels médicaments comprennent certains antidépresseurs (ex : désipramine, imipramine, paroxétine), des antipsychotiques (ex : rispéridone, thioridazine), des bêta-bloquants (ex : métoprolol) et anti-arythmiques de type 1C (ex : propafénone, flecaïnide).

Si ZYBAN L.P. est ajouté au traitement d'un patient recevant déjà un médicament de ce type, une réduction de la posologie de ce produit devra être envisagée. Dans ces situations, le bénéfice attendu du traitement par ZYBAN L.P. devra être attentivement évalué au regard des risques potentiels.

Les médicaments nécessitant une activation métabolique par le CYP2D6 pour être efficaces (par exemple le tamoxifène), peuvent avoir une efficacité réduite lorsqu'ils sont administrés de façon concomitante avec des inhibiteurs du CYP2D6 tels que le bupropion (voir rubrique 4.4).

Bien que le citalopram ne soit pas principalement métabolisé par l'iso-enzyme CYP2D6, une étude montre que le bupropion augmente la Cmax et l'AUC du citalopram de respectivement 30 % et 40 %.

La co-administration de la digoxine avec le bupropion peut diminuer les taux de digoxine. L’AUC 0-24h de la digoxine était diminuée et la clairance rénale était augmentée chez les volontaires sains sur la base d’une comparaison d’une étude croisée. Les cliniciens doivent être informés que les taux de digoxine peuvent augmenter à l’arrêt d’un traitement par bupropion et qu’ainsi le patient doit être étroitement surveillé en raison d’une potentielle toxicité de la digoxine.

Effets des autres médicaments sur le bupropion

Le bupropion est métabolisé en son métabolite actif principal, l'hydroxybupropion, principalement par l'iso-enzyme CYP2B6 du cytochrome P450 (voir rubrique 5.2). L'association de ZYBAN L.P. avec des produits susceptibles d'interférer avec le métabolite du bupropion via l'isoenzyme CYP2B6 (substrats du CYP2B6 : cyclophosphamide, ifosfamide et inhibiteurs du CYP2B6 : orphenadrine, ticlopidine, clopidogrel) peut entraîner une élévation de la concentration plasmatique du bupropion et une diminution de celle de son métabolite actif l'hydroxy-bupropion. Les retentissements cliniques de l’inhibition du métabolime du bupropion via l'iso-enzyme CYP2B6 et les modifications consécutives du rapport bupropion/hydroxy-bupropion ne sont pas actuellement connus.

Le bupropion étant largement métabolisé, l'administration concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques (ex : carbamazépine, phénytoïne, ritonavir, efavirenz ) ou inhibiteurs enzymatiques (ex : valproate) doit se faire avec prudence, car ceux-ci peuvent modifier son efficacité et sa tolérance clinique.

Dans une série d’études chez des volontaires sains, le ritonavir (100 mg deux fois par jour ou 600 mg deux fois par jour) ou une association de 100 mg de ritonavir et de 400 mg de lopinavir (Kaletra) deux fois par jour, entraînent une diminution dose-dépendante d’environ 20 à 80 % de l’exposition au bupropion et à ses principaux métabolites (voir rubrique 5.2). De même, 600 mg d’efavirenz une fois par jour pendant deux semaines entraînent une diminution de l’exposition au bupropion d’environ 55 % chez les volontaires sains. Les patients recevant l’un de ces médicaments avec du bupropion peuvent nécessiter des doses de bupropion plus élevées mais la dose maximale recommandée ne doit pas être dépassée.

La nicotine administrée par dispositifs transdermiques n'affecte pas la pharmacocinétique du bupropion et de ses métabolites.

Autres interactions

Le tabac entraîne une augmentation de l'activité du CYP1A2. Le sevrage tabagique peut entraîner une diminution de la clairance des médicaments métabolisés par cette enzyme. Ceci peut conduire à une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, qui peut être particulièrement importante pour ceux qui sont principalement métabolisés par le CYP1A2 et dont l'index thérapeutique est étroit (ex : théophylline, tacrine et clozapine). Les conséquences cliniques du sevrage tabagique sur les autres médicaments partiellement métabolisés par le CYP1A2 (ex : imipramine, olanzapine, clomipramine et fluvoxamine) sont inconnues. De plus, des données limitées indiquent que le tabac peut aussi induire le métabolisme du flécaïnide ou de la pentazocine.

L'administration de ZYBAN L.P. chez les patients recevant de la lévodopa ou de l'amantadine de façon concomitante doit être envisagée avec prudence. Des données cliniques limitées suggèrent une majoration de l'incidence des effets indésirables (ex : nausées, vomissements et effets neuropsychiatriques - voir rubrique 4.8) chez les patients traités parallèlement par bupropion et lévodopa ou amantadine.

Bien que les données cliniques n'aient pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre le bupropion et l'alcool, de rares cas d'effets indésirables neuropsychiatriques ou de tolérance diminuée à l'alcool ont été rapportés chez des patients ayant ingéré de l'alcool durant le traitement. La consommation d'alcool durant le traitement par ZYBAN L.P. devra être limitée voire évitée.

Puisque les inhibiteurs de la monoamine oxydase A et B (IMAO) inhibent le catabolisme des catécholamines par un mécanisme différent de celui relatif au bupropion, la prise concomitante de ZYBAN L.P. et d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) en raison d'un risque accru d'effets indésirables liés à leur co-administration. Un délai d'au moins 14 jours devra être respecté entre l'arrêt des IMAO non sélectifs et l'initiation d'un traitement par ZYBAN L.P. Pour les IMAO sélectifs, un délai de 24 heures suffit.

Des études suggèrent une possible augmentation de l'exposition au bupropion lorsque les comprimés de ZYBAN L.P. sont pris avec un repas très riche en graisses (voir rubrique 5.2).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Des études épidémiologiques effectuées chez les enfants de mère ayant été traitées par bupropion au cours du premier trimestre de la grossesse ont rapporté une association entre l’exposition au produit et l’augmentation du risque de malformations congénitales cardiaques, spécifiquement des communications inter-ventriculaires et des anomalies de la voie d’éjection ventriculaire gauche. Toutefois ces observations ne sont pas constantes entre les études.

Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Zyban L.P. ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Les femmes enceintes doivent être encouragées à arrêter de fumer sans utiliser de traitements médicamenteux.

Allaitement

Le bupropion et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

La décision de ne pas allaiter ou de ne pas être traité par ZYBAN L.P. doit être prise au regard du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement par ZYBAN L.P. pour la mère.

Fertilité

Il n’existe pas de données sur l’effet du bupropion sur la fertilité humaine. Une étude chez les rats n’a pas montré d’effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Comme tout produit agissant sur le système nerveux central, le bupropion peut affecter l'aptitude à réaliser des tâches faisant appel aux capacités de jugement ou aux capacités motrices et cognitives.

Des sensations vertigineuses et des étourdissements ont également été rapportés sous ZYBAN L.P. Aussi, la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines ne doit être envisagée qu'avec prudence par les patients, et après s'être assuré que la prise de ZYBAN L.P. n'affectait pas leurs performances.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

La liste ci-dessous apporte des informations sur les effets indésirables identifiés au cours des essais cliniques, classés par système-organe et par incidence. Il est important de noter que le sevrage tabagique est fréquemment associé à des symptômes de sevrage en nicotine (ex: agitation, insomnie, tremblements, sueurs), dont certains sont également identifiés comme des événements indésirables associés à ZYBAN L.P.

La classification des effets indésirables selon leur fréquence utilise la convention suivante: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100), rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rares (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Système-organe

Fréquence

Effets indésirables

Affections hématologiques et du système lymphatique

Indéterminée

Anémie, leucopénie et thrombocytopénie

Affections du système immunitaire*

Fréquent

Réactions d'hypersensibilité telles qu'urticaire

Rare

Réactions d'hypersensibilité plus sévères incluant œdème de Quincke, dyspnée/bronchospasme et choc anaphylactique

Arthralgies, myalgies et fièvre ont été également rapportées en association avec des éruptions cutanées et d'autres symptômes évocateurs d'une hypersensibilité retardée. Ces symptômes peuvent ressembler à ceux d'une maladie sérique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent

Anorexie

Rars

Perturbations de la glycémie

Indéterminée

Hyponatrémie

Affections psychiatriques

Très fréquent

Insomnie (voir rubrique 4.2)

Fréquent

Dépression (voir rubrique 4.4), agitation, anxiété

Peu fréquent

Confusion

Rare

Irritabilité, hostilité, hallucinations, dépersonnalisation, rêves anormaux notamment cauchemars

Très rare

Délires, idées paranoïdes, nervosité, agressivité

Indéterminée

Idées suicidaires et comportement suicidaire***, psychose

Affections du système nerveux

Fréquent

Tremblements, troubles de la concentration, céphalées, vertiges, troubles du goût

Rare

Crises convulsives (voir ci-dessous)**, dystonie, ataxie, syndrome parkinsonien, troubles de la coordination, troubles de la mémoire, paresthésies, syncope

Affections oculaires

Peu fréquent

Troubles visuels

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Peu fréquent

Acouphènes

Affections cardiaques

Peu fréquent

Tachycardie

Rare

Palpitations

Affections vasculaires

Peu fréquent

Elévation de la pression artérielle (parfois sévère), bouffées vaso-motrices

Rare

Vasodilatation, hypotension orthostatique

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Sécheresse de la bouche, troubles gastro-intestinaux incluant nausées et vomissements, douleurs abdominales, constipation

Affections hépatobiliaires

Rare

Elévation des enzymes hépatiques, ictère, hépatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané*

Fréquent

Eruption cutanée, prurit, sueurs

Rare

Des cas d'érythème polymorphe et de syndrome de Stevens-Johnson ont également été rapportés

Exacerbation d'un psoriasis

Affections musculo- squelettiques et systémiques

Rare

Contraction musculaire

Affections du rein et des voies urinaires

Rare

Pollakiurie et/ou rétention urinaire

Très rare

Incontinence urinaire

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent

Fièvre

Peu fréquent

Douleur thoracique, asthénie

*L'hypersensibilité peut se manifester par des réactions cutanées. Voir « Affections du système immunitaire» et « Affections de la peau et du tissu sous-cutané».

**L'incidence des convulsions est d'environ 0,1 % (1/1 000). Ces crises sont principalement généralisées de type tonico-clonique pouvant, dans certains cas, entraîner une confusion ou une amnésie post-critiques (voir rubrique 4.4).

***Des cas d’idées suicidaires et de comportement suicidaire ont été rapportés lors de traitements par le bupropion (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

L'ingestion aiguë de doses supérieures à 10 fois la dose thérapeutique maximale a été rapportée. Outre les événements rapportés comme effets indésirables, les symptômes suivants ont été observés : somnolence et perte de conscience et/ou modifications de l'ECG telles que des troubles de la conduction (incluant un allongement de l'intervalle QRS), des arythmies et une tachycardie. Un allongement de l'intervalle QTc a également été rapporté mais était généralement associé à un allongement de l'intervalle QRS et à une augmentation de la fréquence cardiaque.

Bien que la plupart des patients aient présenté une évolution favorable et sans séquelles, de rares cas de décès ont été rapportés après ingestion de surdoses très élevées de bupropion.

Traitement : en cas de surdosage, l'hospitalisation est conseillée. Surveiller l'ECG et les constantes vitales.

Assurer une oxygénation et une ventilation adéquate du patient. L'administration de charbon activé est recommandée. Il n'existe aucun antidote spécifique du bupropion. Des mesures complémentaires seront prises en fonction de l’état clinique du patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : autres antidépresseurs, code ATC : N06AX12

Mécanisme d’action

Le bupropion est un inhibiteur sélectif de la recapture neuronale des catécholamines (noradrénaline et dopamine). Son action est minime sur la recapture des indolamines (sérotonine). Il n'inhibe pas les monoamine-oxydases. Le mécanisme d'action du bupropion dans l'aide à l'abstinence tabagique n'est pas connu, mais son action serait médiée par des mécanismes noradrénergiques et/ou dopaminergiques.

Efficacité et sécurité clinique

La proportion de malformations congénitales cardiaques après exposition maternelle au bupropion pendant le premier trimestre de grossesse, observée de façon prospective dans le registre international de grossesses était de 9/675 (1,3 %).

Dans une étude rétrospective, aucune augmentation de la proportion de malformations congénitales ou de malformations cardiovasculaires n’a été observée parmi plus d'un millier d’expositions au bupropion au cours du premier trimestre par rapport à l'utilisation d'autres antidépresseurs.

Dans une analyse rétrospective utilisant des données du National Birth Defects Prevention Study, une association statistiquement significative a été observée entre la survenue de malformations au niveau de la voie d’éjection ventriculaire gauche chez les nourrissons et la prise de bupropion en début de grossesse déclarée par la mère. Aucune association n'a été observée entre l'utilisation du bupropion chez la mère et un autre type de malformation cardiaque ou l’ensemble des malformations cardiaques combinées.

Une analyse plus approfondie des données de l’étude Slone Epidemiology Birth Defects Center n'a retrouvé aucune augmentation statistiquement significative des malformations au niveau de la voie d’éjection ventriculaire gauche lors d’une exposition maternelle au bupropion. Toutefois, une association statistiquement significative a été observée entre les malformations du septum inter-ventriculaire et l’exposition maternelle au bupropion seul pendant le premier trimestre de grossesse.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

Après administration orale de 150 mg de chlorhydrate de bupropion sous forme de comprimé à libération prolongée chez des volontaires sains, des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) d'environ 100 nanogrammes par ml sont atteintes après environ 2,5 à 3 heures. Les valeurs de l'AUC et de la Cmax du bupropion et de ses métabolites actifs, l'hydroxybupropion et le thréohydrobupropion, augmentent proportionnellement à la dose pour des doses comprises entre 50 et 200 mg après administration unique et entre 300 et 450 mg/jour en administration chronique.

Les valeurs de la Cmax et de l'AUC de l'hydroxybupropion sont respectivement environ 3 et 14 fois supérieures à celle du bupropion.

Le thréohydrobupropion présente une Cmax comparable à celle du bupropion, mais une AUC environ 5 fois supérieure à celle du bupropion. Les pics de concentration plasmatique de l'hydroxybupropion et du thréohydrobupropion sont atteints environ 6 heures après l'administration d'une dose unique de bupropion. Les taux plasmatiques d'érythrohydrobupropion (un isomère du thréohydrobupropion, également actif) ne sont pas quantifiables après administration d'une dose unique de bupropion.

La Cmax du bupropion, après administration chronique de 150 mg 2 fois par jour, est comparable aux valeurs observées après une dose unique. Pour l'hydroxybupropion et le thréohydrobupropion, les valeurs de la Cmax sont respectivement 4 et 7 fois plus élevées à l'état d'équilibre qu'après une prise unique. Les concentrations plasmatiques de l'érythrohydrobupropion sont comparables à celles du bupropion à l'état d'équilibre. L'état d'équilibre du bupropion et de ses métabolites est atteint en 5-8 jours. La biodisponibilité absolue du bupropion n'est pas connue; les données sur l'excrétion urinaire montrent cependant qu'au moins 87 % de la dose de bupropion sont absorbés.

Deux études réalisées avec du bupropion 150 mg, comprimé à libération prolongée chez des volontaires sains suggèrent que l'exposition au bupropion peut être augmentée si les comprimés de ZYBAN L.P. sont pris avec des aliments.

Ces deux études ont montré une augmentation du pic de concentration plasmatique du bupropion (Cmax) de 11 % et 35 % et une augmentation de l'exposition totale au bupropion (AUC) de 16 % et 19 %, quand la prise avait lieu après un petit déjeuner très riche en graisses.

Distribution

Le bupropion est largement distribué avec un volume de distribution apparent d'environ 2000 litres.

Le bupropion, l'hydroxybupropion et le thréohydrobupropion sont modérément liés aux protéines plasmatiques (respectivement 84 %, 77 % et 42 %).

Le bupropion et ses métabolites actifs sont excrétés dans le lait maternel. Les études chez l'animal montrent que le bupropion et ses métabolites actifs franchissent la barrière hémato-encéphalique et le placenta.

Biotransformation

Le bupropion est largement métabolisé chez l'homme. Trois métabolites pharmacologiquement actifs ont été identifiés dans le plasma : l'hydroxybupropion et les isomères amino-alcool (thréohydrobupropion et érythrohydrobupropion). Ces métabolites peuvent avoir une importance clinique car leurs concentrations plasmatiques sont aussi élevées, voire plus, que celles du bupropion. Ils sont ensuite métabolisés en métabolites inactifs (certains d'entre eux n'ont pas été totalement identifiés, mais pourraient comporter des dérivés conjugués) et éliminés dans les urines.

Les études in vitro ont montré que le bupropion était métabolisé en son métabolite actif principal, l'hydroxybupropion, principalement par l'iso-enzyme CYP2B6, tandis que les iso-enzymes CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 et 2E1 sont moins impliquées. En revanche, la formation du thréohydrobupropion s'effectue par réduction du groupement carbonyle et n'implique pas les iso-enzymes du cytochrome P450 (voir rubrique 4.5).

Le potentiel d'inhibition du cytochrome P450 par le thréohydrobupropion et l'érythrohydrobupropion n'a pas été étudié.

Le bupropion et l'hydroxybupropion sont tous deux des inhibiteurs de l'iso-enzyme CYP2D6, avec des valeurs respectives de Ki de 21 et 13,3 µM (voir rubrique 4.5).

Après administration orale d'une dose unique de 150 mg de bupropion, aucune différence n'a été observée entre fumeurs et non-fumeurs pour les valeurs de Cmax, demi-vie, Tmax, AUC et clairance du bupropion et de ses principaux métabolites.

Des études menées chez l'animal ont montré que le bupropion induisait son propre métabolisme après administration sub-chronique. Chez l'homme, aucune induction enzymatique du bupropion ou de l'hydroxybupropion n'a été mise en évidence chez les volontaires ou les patients qui recevaient les posologies recommandées de bupropion pendant 10 à 45 jours.

Élimination

Après administration orale de 200 mg de 14C-bupropion chez l'homme, 87 % et 10 % de la dose radioactive ont été retrouvés respectivement dans les urines et les fèces. La fraction de bupropion éliminée sous forme inchangée n'était que de 0,5 %, valeur reflétant l'important métabolisme du bupropion. Dans les urines, les métabolites actifs représentaient moins de 10 % de la dose radioactive administrée.

La clairance apparente moyenne après administration orale de chlorhydrate de bupropion est d'environ 200 l/h et la demi-vie d'élimination moyenne du bupropion est d'environ 20 heures.

La demi-vie d'élimination de l'hydroxybupropion est d'environ 20 heures. Le thréohydrobupropion et l'érythrohydrobupropion ont des demi-vies d'élimination plus longues (respectivement 37 et 33 heures).

Populations spécifiques

Insuffisants rénaux

L'élimination du bupropion et de ses principaux métabolites actifs peut être réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les quelques données disponibles chez des patients présentant une altération de la fonction rénale terminale ou une insuffisance rénale modérée à sévère indiquent que l’exposition au bupropion et/ou à ses métabolites est augmentée (voir rubrique 4.4).

Insuffisants hépatiques

La pharmacocinétique du bupropion et de ses métabolites actifs n'est statistiquement, pas significativement différente entre les patients atteints de cirrhose hépatique légère à modérée et les volontaires sains, bien qu'elle présente une plus forte variabilité inter-individuelle (voir rubrique 4.4).

Chez les patients ayant une cirrhose hépatique sévère, la Cmax et l'AUC du bupropion sont fortement augmentées (Cmax augmentée de 70 % environ et AUC multipliée par 3) et une plus grande variabilité est observée comparativement aux volontaires sains. La demi-vie moyenne est également augmentée (d'environ 40 %).

Pour l'hydroxybupropion, la Cmax moyenne est plus faible (d'environ 70 %), la valeur moyenne de l'AUC tend à être plus élevée (d'environ 30 %). Le Tmax médian est retardé (d'environ 20 h) et les demi-vies moyennes sont augmentées (multipliées par 4 environ) par rapport au volontaire sain.

Pour le thréohydrobupropion et l'érythrohydrobupropion, la Cmax moyenne tend à être plus faible (d'environ 30 %), la valeur moyenne de l'AUC tend à être plus élevée (d'environ 50 %), le Tmax médian est retardé (d'environ 20 h) et la demi-vie moyenne est plus longue (multipliée par 2 environ) par rapport au volontaire sain (voir rubrique 4.3).

Patient âgé

Les études pharmacocinétiques réalisées chez le patient âgé ont montré des résultats variables.

Une étude en dose unique a montré que la pharmacocinétique du bupropion et de ses métabolites ne différait pas entre le patient âgé et l'adulte jeune. Une autre étude pharmacocinétique en dose unique et en doses répétées a suggéré que l'accumulation du bupropion et de ses métabolites pourrait être plus importante chez le patient âgé. L'expérience clinique n'a pas mis en évidence de différence de tolérance entre patients âgés et plus jeunes, mais une plus grande sensibilité des patients âgés ne peut être exclue (voir rubrique 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Les études de toxicité sur la reproduction menées chez le rat à des expositions similaires à celles obtenues à la dose maximale recommandée chez l'homme (en se fondant sur les données d’exposition systémique) n'ont révélé aucun effet indésirable sur la fertilité, la grossesse et le développement du fœtus. Les études de toxicité sur la reproduction menées chez les lapins traités avec des doses allant jusqu'à 7 fois la dose maximale recommandée chez l'homme en mg/m2 (pas de données systémiques sur l'exposition disponibles) ont seulement révélé une légère augmentation des variations squelettiques (augmentation de l'incidence d’une variation anatomique commune de côte surnuméraire et un retard d'ossification des phalanges). De plus, à des doses toxiques pour la mère, une diminution du poids fœtal des lapins a été rapportée.

Lors des expérimentations animales, l'administration de doses de bupropion très supérieures aux doses thérapeutiques utilisées chez l'homme a provoqué, entre autres, les symptômes dose-dépendants suivants : ataxie et convulsions chez le rat, faiblesse généralisée, tremblements et vomissements chez le chien et augmentation de la mortalité dans les deux espèces. En raison d'une induction enzymatique observée chez l'animal mais pas chez l'homme, ces expositions systémiques chez l'animal étaient comparables à celles observées chez l'homme à la dose maximale recommandée.

Dans les études chez l'animal, des modifications hépatiques ont été observées qui reflètent l'effet d'un inducteur enzymatique hépatique. Aux doses recommandées chez l'homme, le bupropion n'induit pas son propre métabolisme. Ceci suggère que les résultats observés au niveau hépatique chez l'animal ne sont pas extrapolables à l'homme.

Les données de génotoxicité indiquent que le bupropion est un agent faiblement mutagène pour les bactéries et non mutagène pour les mammifères. Par conséquent, il n'est pas considéré comme agent génotoxique chez l'homme. Des études chez le rat et la souris ont confirmé l'absence de carcinogénicité dans ces espèces.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Noyau : cellulose microcristalline, hypromellose, chlorhydrate de cystéine monohydraté, stéarate de magnésium.

Pelliculage : hypromellose, macrogol 400, dioxyde de titane (E171), cire de carnauba.

Encre d'impression : oxyde de fer noir (E172), hypromellose.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas + 25° C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

10 comprimés sous plaquettes avec un film sécurité enfant (Polyamide - Aluminium – PVC / Papier- Aluminium) ; boîte de 3, 4, 5, 6 ou 10 plaquettes.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d'exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

LABORATOIRE GLAXOSMITHKLINE

23, rue François Jacob

92500 Rueil-Malmaison

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 357 301 5 2 : 30 comprimés sous plaquettes (Polyamide - Aluminium -PVC / Papier-Aluminium).

· 34009 357 512 6 3 : 40 comprimés sous plaquettes (Polyamide - Aluminium -PVC / Papier-Aluminium).

· 34009 357 513 2 4 : 50 comprimés sous plaquettes (Polyamide - Aluminium -PVC / Papier-Aluminium).

· 34009 357 514 9 2 : 60 comprimés sous plaquettes (Polyamide - Aluminium -PVC / Papier-Aluminium).

· 34009 357 515 5 3: 100 comprimés sous plaquettes (Polyamide - Aluminium -PVC / Papier-Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I


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