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ALPRAZOLAM HCS 0,25 mg, comprimé - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 06/06/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

ALPRAZOLAM HCS 0,25 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Alprazolam.......................................................................................................................... 0,25 mg

Pour un comprimé.

Excipient(s) à effet notoire : chaque comprimé contient 85,98 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé.

Comprimés blancs à presque blancs, ronds, biconvexes aux bords biseautés avec une barre de cassure sur une face et avec la marque « 0.25 » gravée sur l’autre, de 7 mm de diamètre.

La barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Traitement symptomatique à court terme de l’anxiété chez l’adulte lorque les troubles sont sévères ou invalidants, ou s’ils provoquent une souffrance excessive chez le patient.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Le traitement doit être initié à la dose efficace la plus faible et la dose maximale ne doit pas être dépassée.

Anxiété

La posologie initiale est de 0,75 mg à 1,5 mg par jour, réparti en 3 doses égales. Si nécessaire, la dose d’entretien peut être augmentée progressivement jusqu’à 4 mg/jour, fractionnée en plusieurs prises.

Sujets âgés

Chez les patients âgés et les patients sensibles aux effets sédatifs du produit, la dose initiale et la dose d'entretien sont de 0,5 mg à 0,75 mg par jour réparti en 2 ou 3 prises. La posologie peut être augmentée progressivement si nécessaire.

Insuffisance hépatique

La prudence est conseillée lors du traitement de patients souffrant d’insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4). La posologie devra être réduite. L’alprazolam est contre-indiqué dans le cas d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

La prudence est conseillée lors du traitement de patients souffrant d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.4). La posologie devra être réduite.

Population pédiatrique

ALPRAZOLAM HCS ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. La sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies.

Durée du traitement

Le traitement doit être aussi bref que possible. La durée globale du traitement ne devrait pas excéder 8 à 12 semaines y compris la période de réduction de la posologie. L’état de patient doit être réévalué régulièrement et il pourra être nécessaire de prolonger le traitement au-delà des périodes préconisées en particulier si le patient ne présente aucun symptôme.

Arrêt du traitement

La posologie doit être réduite progressivement afin d’éviter les symptômes de sevrage (voir rubrique 4.4). Il est recommandé de réduire la dose quotidienne d’alprazolam à un rythme n’excédant pas 0,5 mg tous les trois jours. Chez certains patients, il peut être nécessaire de réduire la dose de manière encore plus progressive (0,5 mg par semaine).

Mode d’administration

Voie orale.

Les comprimés peuvent être pris avec ou sans nourriture et doivent être avalés avec une quantité suffisante de liquide.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

· Hypersensibilité à la substance active, aux benzodiazépines ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Myasthénie grave.

· Insuffisance respiratoire sévère.

· Syndrome d’apnée du sommeil.

· Insuffisance hépatique sévère.

· Intoxication aigüe à l’alcool ou à d’autres substances agissant sur le SNC (par exemple les hypnotiques, les analgésiques, les anti-dépresseurs et les psychotropes).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Populations particulières

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’alprazolam n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Par conséquent, l'alprazolam ne doit pas être utilisé chez ces patients.

Insuffisances rénale et hépatique

La prudence est recommandée lors du traitement de patients présentant une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique légère à modérée. Les benzodiazépines pouvant favoriser la survenue d’une encéphalopathie, l’alprazolam ne doit pas être utilisé pour traiter les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Sujets âgés ou affaiblis

Les benzodiazépines et produits apparentés doivent être utilisés avec prudence chez le sujet âgé, en raison du risque de sédation et/ou d'effet myorelaxant qui peuvent favoriser les chutes, avec des conséquences souvent graves dans cette population. Il est recommandé d’utiliser la plus faible dose efficace chez les sujets âgés et/ou chez les sujets affaiblis afin d’éviter la survenue d’une ataxie ou d’une sédation trop importante.

L’alprazolam peut provoquer une faiblesse musculaire. Par conséquent, une surveillance particulière est indispensable chez les patients présentant une ataxie cérébelleuse ou spinale.

Insuffisance respiratoire chronique

Chez les patients atteints d’insuffisance respiratoire chronique, une dose plus faible sera administrée, en raison de l’éventualité d’une dépression respiratoire.

Antécédents d’alcoolisme ou de toxicomanie

Les benzodiazépines doivent être utilisées avec une extrême prudence chez les patients ayant des antécédents d'abus d'alcool ou de drogue (voir rubrique 4.5).

Dépression/Anxiété

Chez les sujets présentant une dépression majeure ou une anxiété associée à une dépression, les benzodiazépines et les produits apparentés ne doivent pas être utilisés seuls pour traiter la dépression car ils peuvent précipiter ou augmenter le risque suicidaire. Ainsi, l’alprazolam doit être utilisé avec précaution et sa prescription doit être encadrée chez les patients présentant des signes et symptômes de trouble dépressif ou des tendances suicidaires.

Des dépressions auparavant latentes peuvent se manifester, chez les sujets sensibles, durant l’utilisation de benzodiazépine.

Des épisodes d’hypomanie et de manie ont été rapportés en association avec l’utilisation d’alprazolam chez des patients atteints de dépression.

Psychoses

Les benzodiazépines ne sont pas efficaces pour le traitement de première intention des psychoses.

Glaucome aigüe à angle fermé

En raison de la survenue possible d’effets indésirables anticholinergiques, les benzodiazépines doivent être utilisées avec une grande prudence chez les patients atteints de glaucome à angle fermé en phase aiguë ou chez les patients y étant prédisposés.

Risque de l’utilisation concomitante des opioïdes

L’utilisation concomitante de l’alprazolam et d’opioïdes peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. En raison de ces risques, la prescription concomitante de sédatifs tels que les benzodiazépines ou médicaments apparentés comme l’alprazolam avec des opioïdes doit être réservée aux patients pour lesquels d’autres options de traitement sont impossibles. Si la décision a été prise de prescrire de l’alprazolam en concomitance avec des opioïdes, la dose efficace la plus faible doit être utilisée et la durée du traitement doit être la plus courte possible (voir aussi la recommandation posologique générale dans la rubrique 4.2).

Les patients doivent être étroitement suivis au niveau des signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. Dans cette optique, il est vivement recommandé d’informer les patients et leurs prestataires de soins (si applicable) d’être conscients de ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Tolérance

Une perte d’efficacité des effets hypnotiques des benzodiazépines peut apparaître après une administration répétée durant plusieurs semaines.

Dépendance

L’usage chronique de benzodiazépines peut donner lieu à l’apparition d’une dépendance physique ou psychologique. Le risque de dépendance augmente avec la posologie et la durée du traitement. Le risque est également accru chez les patients présentant des antécédents d’alcoolisme ou de toxicomanie. Une pharmacodépendance peut survenir à doses thérapeutiques et/ou chez des patients sans facteur de risque individualisé. L'association de plusieurs benzodiazépines, quelle qu'en soit l'indication anxiolytique ou hypnotique, risque d'accroître le risque de pharmacodépendance. Des cas d'abus ont également été rapportés.

Symptômes de sevrage

En cas de dépendance physique, un arrêt brutal du traitement peut entraîner des symptômes de sevrage. Ces symptômes peuvent être les suivants : céphalées, myalgie, anxiété importante, tension nerveuse, insomnie, impatiences, confusion, irritabilité. Dans les cas sévères, les symptômes suivants peuvent survenir : déréalisation, dépersonnalisation, hyperacousie, engourdissements et fourmillements des extrémités, hypersensibilité à la lumière, au bruit et au contact physique, hallucinations, tremblements ou crises épileptiques. Les symptômes du sevrage peuvent se manifester dans les jours qui suivent l'arrêt du traitement.

Anxiété et insomnie liées au rebond

Un syndrome transitoire, dont les symptômes avaient initialement motivé le traitement par les benzodiazépines, peut se manifester de façon exacerbée à l’arrêt du traitement. Ce syndrome peut être accompagné d’autres réactions y compris changements d’humeur, anxiété et troubles du sommeil et impatiences. Le risque de phénomène de sevrage/de rebond étant plus élevé suite à une réduction posologique rapide ou à l'arrêt brutal du traitement, il est recommandé de réduire la dose progressivement.

Durée du traitement

La durée du traitement doit être aussi brève que possible (voir rubrique 4.2), en fonction de l'indication, mais dans les cas d’anxiété et de tension, elle ne doit pas dépasser 8 à 12 semaines, y compris la période de réduction de la posologie. L’allongement du traitement n’est envisageable qu’à l’issue d’une réévaluation de l’état du patient.

Il peut être important d’informer le patient dès le début du traitement que la durée en sera limitée, et d’expliquer clairement comment la posologie sera progressivement réduite. De plus, il est essentiel de préparer le patient à la survenue de symptômes de rebond, afin d’éviter autant que possible toute anxiété liée à ces symptômes à la fin du traitement. Dans le cas des benzodiazépines ayant une demi-vie courte, certains éléments indiquent l’existence de symptômes de sevrage dans l’intervalle entre deux administrations, notamment en cas de posologie élevée.

Si l’on utilise des benzodiazépines à demi-vie longue, il est important de mentionner que la prudence impose de ne pas passer à des benzodiazépines à demi-vie courte, en raison de la survenue possible d’un syndrome de sevrage.

Réactions psychiatriques et paradoxales

Des réactions telles qu’impatience, agitation, irritabilité, agressivité, delirium, accès de colère, cauchemars, hallucinations, psychoses, comportement inapproprié et autres effets comportementaux sont des réactions connues lors d’un traitement par benzodiazépines. Si c’est le cas, l’utilisation de l’alprazolam doit être interrompue. Ces réactions risquent davantage de se produire chez les enfants et les sujets âgés.

Amnésie

Les benzodiazépines peuvent induire une amnésie antérograde. L’affection survient le plus souvent quelques heures après l’ingestion du médicament et donc, pour diminuer le risque de présenter cet effet, les patients doivent s’assurer qu’ils pourront bénéficier d’une période de sommeil ininterrompu de 7 à 8 heures. Une amnésie antérograde peut survenir, même aux doses thérapeutiques, et le risque augmente à doses élevées. L’amnésie peut s’accompagner d’un comportement inapproprié (voir aussi la rubrique 4.8).

Mises en garde spéciales sur les excipients

ALPRAZOLAM HCS contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Interactions pharmacodynamiques

+ Médicaments psychotropes

Étant donné que l'effet dépressif central peut être renforcé, l'alprazolam doit être utilisé avec prudence lorsqu'il est associé à d'autres dépresseurs du SNC tels que les antipsychotiques (neuroleptiques), les hypnotiques, les anxiolytiques/sédatifs, certains antidépresseurs, les antalgiques narcotiques, les médicaments antiépileptiques, les anesthésiants et les antihistaminiques sédatifs. Cependant, en cas de prise des comprimés en association avec des antalgiques narcotiques, une potentialisation de l’euphorie peut survenir, pouvant donner lieu à une dépendance psychologique accrue.

+ Alcool

Toute prise d’alcool devra être évitée pendant le traitement par l’alprazolam. L’association avec l’alcool potentialise l’effet sédatif de l’alprazolam.

+ Opioïdes

L’utilisation concomitante de sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés comme l’alprazolam avec des opioïdes augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison de l'addition des effets dépresseurs du SNC. La posologie et la durée de l’utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

+ Clozapine

Il existe un risque accru d’arrêt respiratoire et/ou cardiaque en cas d'association avec la clozapine.

+ Myorelaxants

Il est nécessaire d’informer les patients que l’administration concomitante avec l’alprazolam peut potentialiser l’effet des myorelaxants (risque de chute), en particulier au début de traitement.

Interactions pharmacocinétiques

+ Inhibiteurs du CYP3A4

L’alprazolam étant métabolisé par le biais de certaines enzymes hépatiques (notamment le complexe CYP3A4), son action est potentialisée par les médicaments qui inhibent ces enzymes. L’alprazolam doit être utilisé avec précaution chez les patients qui prennent des inhibiteurs du CYP3A4, tels que la fluoxétine, le propoxyphène, les contraceptifs oraux, la sertraline ou le diltiazem et une réduction posologique peut être envisagée.

Les données émanant d’études cliniques réalisées avec l’alprazolam, d’études in vitro avec l’alprazolam et d’études cliniques menées avec des médicaments métabolisés de la même manière que l’alprazolam ont relevé des degrés variables d’interaction et des interactions possibles avec l’alprazolam pour un certain nombre de médicaments.

L’itraconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4, augmente l’ASC et prolonge la demi-vie d’élimination de l’alprazolam. Dans une étude au cours de laquelle des volontaires sains ont reçu de l’itraconazole à 200 mg/jour et 0,8 mg d’alprazolam, l’ASC de ce dernier a été multipliée par 2 à 3, et la demi-vie d’élimination a été prolongée d'environ 40 heures. Des altérations ont également été observées au niveau de la fonction psychomotrice, affectée par l’alprazolam. L’itraconazole est susceptible de renforcer les effets de l’alprazolam sur la dépression du SNC, et l’arrêt de l’itraconazole peut atténuer l’efficacité thérapeutique de l’alprazolam.

La co-administration d'alprazolam avec des inhibiteurs puissants de la CYP3A4 tels que l’itraconazole, la kétoconazole, le voriconazole, le posaconazole et les inhibiteurs de la protéase du VIH n’est pas recommandée. Si une administration concomitante d’alprazolam et d’inhibiteur puissant du CYP3A4 est nécessaire, la dose d’alprazolam devra être réduit de moitié ou au tiers.

Le traitement par la fluvoxamine prolonge la demi-vie de l’alprazolam de 20 à 34 heures, et double la concentration plasmatique d’alprazolam. En cas d'association de ces deux médicaments, il est recommandé de n'administrer que la moitié de la dose d'alprazolam.

La fluoxétine a un effet modéré sur le métabolisme de l’alprazolam ce qui augmente ses concentrations plasmatiques. En cas d’utilisation concomitante avec l’alprazolam, la posologie doit être ajustée en raison de l’augmentation des effets psychomoteurs de l’alprazolam.

L’érythromycine inhibe le métabolisme de l’alprazolam et augmente ses concentrations plasmatiques d’environ 50 % ce qui peut conduire à un ajustement de la dose.

D’autres inhibiteurs du CYP3A4 peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de l’alprazolam tels que la clarithromycine, la télithromycine, le diltiazem ou le fluconazole. La posologie doit être ajustée si nécessaire.

La cimétidine réduit la clairance de l’alprazolam, ce qui peut éventuellement en potentialiser l’effet. L’importance de cette interaction au plan clinique n’a pas encore été déterminée.

+ Inducteurs du CYP3A4

Comme l’alprazolam est métabolisé par le CYP3A4, les inducteurs de cette enzyme peuvent augmenter le métabolisme de l’alprazolam.

Les interactions impliquant les inhibiteurs de la protéase du VIH (le ritonavir) et l’alprazolam sont complexes et dépendent du temps. De faibles doses de ritonavir administrées à court terme se sont traduites par une importante altération de la clairance de l’alprazolam, un allongement de sa demi-vie d’élimination et une augmentation de ses effets cliniques. Toutefois, lors d’exposition prolongée au ritonavir, l’induction du CYP3A compense cette inhibition. Cette interaction nécessitera un ajustement de la dose ou l’arrêt de l’alprazolam.

Les patients qui utilisent simultanément l'alprazolam et la théophylline présentent des concentrations plasmatiques d'alprazolam nettement inférieures à celles des patients qui prennent l'alprazolam en monothérapie, probablement en raison de l'induction du métabolisme. La signification clinique de cette interaction n'a pas encore été déterminée.

Une étude a montré que la carbamazépine augmente la conversion métabolique de l’alprazolam ce qui induit une diminution de son effet. La signification clinique de cette interaction n'a pas encore été déterminée. Des effets similaires peuvent survenir en cas d’utilisation de la rifampicine ou du millepertuis.

+ Effet de l’alprazolam sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

Une augmentation des concentrations plasmatiques de digoxine a été rapportée en cas d'administration concomitante avec 1 mg d’alprazolam par jour, en particulier chez les sujets âgés (plus de 65 ans). Par conséquent, les patients recevant concomitamment de l’alprazolam et de la digoxine doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de déceler tout signe de toxicité à la digoxine.

Associations contre-indiquées

Le dextropropoxyphène peut inhiber l’action ou réduire la clairance de l’alprazolam entrainant une augmentation des concentrations plasmatiques de l’alprazolam ce qui augmente son effet. L’administration concomitante avec le dextropropoxyphène doit être évitée.

Associations pouvant nécessiter un ajustement de la posologie

Au début du traitement par l'alprazolam, l'imipramine et son métabolite, la déméthylimipramine, peuvent atteindre des concentrations plasmatiques supérieures de 30 % en raison de l'inhibition du métabolisme.

La néfazodone inhibe l’oxydation de l’alprazolam, médiée par le CYP3A4, cela se traduit par un doublement de la concentration plasmatique de l’alprazolam et une augmentation de son action. L’administration de la moitié de la dose d’alprazolam doit être envisagée.

Interactions à prendre en considération lors de l'ajustement de la dose

Contraceptifs : les contraceptifs peuvent inhiber le métabolisme des benzodiazépines et l’oxydation de l’alprazolam ce qui conduit à une augmentation des concentrations plasmatiques et son effet est renforcé.

L’administration simultanée de l’oméprazole peut diminuer le métabolisme de l’alprazolam ce qui accentue les concentrations plasmatiques et l’effet de l’alprazolam.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

De nombreuses données issues d’études de cohorte n’ont pas mis en évidence la survenue d’effets malformatifs lors d’une exposition aux benzodiazépines au cours du 1er trimestre de la grossesse. Cependant, dans certaines études épidémiologiques cas-témoins, une augmentation de la survenue des fentes labio-palatines a été observée avec les benzodiazépines. Selon ces données, l’incidence des fentes labio-palatines chez les nouveau-nés serait inférieure à 2/1 000 après exposition aux benzodiazépines au cours de la grossesse alors que le taux attendu dans la population générale est de 1/1 000.

En cas de prise de benzodiazépines à fortes doses aux 2ème et/ou 3ème trimestre de grossesse une diminution des mouvements actifs fœtaux et une variabilité du rythme cardiaque fœtal ont été décrits. Un traitement en fin de grossesse par benzodiazépines même à faibles doses, peut être responsable chez le nouveau-né de signes d'imprégnation tels qu'hypotonie axiale, troubles de la succion entraînant une faible prise de poids. Ces signes sont réversibles, mais peuvent durer 1 à 3 semaines en fonction de la demi-vie de la benzodiazépine prescrite. A doses élevées, une dépression respiratoire ou des apnées, et une hypothermie peuvent apparaître chez le nouveau-né. Par ailleurs, un syndrome de sevrage néo-natal est possible, même en l'absence de signes d'imprégnation. Il est caractérisé notamment par une hyperexcitabilité, une agitation et des trémulations du nouveau-né survenant à distance de l'accouchement. Le délai de survenue dépend de la demi-vie d'élimination du médicament et peut être important quand celle-ci est longue.

Compte tenu de ces données, l'utilisation d'alprazolam pendant la grossesse peut être envisagée si les indications thérapeutiques et la posologie sont strictement respectées.

En fin de grossesse, s'il s'avère réellement nécessaire d'instaurer un traitement par alprazolam, éviter de prescrire des doses élevées et tenir compte, pour la surveillance du nouveau-né, des effets précédemment décrits.

Allaitement

L’alprazolam est excrété dans le lait maternel à faible concentration, Toutefois, l'utilisation de ce médicament pendant l’allaitement est déconseillée.

Fertilité

Aucune donnée concernant les effets sur la fertilité chez l’homme n'est disponible. L’alprazolam n’altère pas la fécondité chez les rats (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

ALPRAZOLAM HCS a une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Une sédation, une amnésie, une altération de la concentration et une altération de la fonction musculaire peuvent influencer négativement l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si la durée du sommeil est insuffisante, la probabilité d’altération de la vigilance peut être augmentée (voir rubrique 4.5).

Les patients doivent être mis en garde contre la conduite des véhicules ou l’utilisation des machines pendant la prise de traitement. Ces effets sont renforcés par l’alcool (voir rubrique 4.5)

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours du traitement par l’alprazolam, avec les fréquences suivantes :

· Très fréquent (≥ 1/10) ;

· Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ;

· Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ;

· Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ;

· Très rare (< 1/10 000) ;

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

MedDRA

Système Classe Organe

Fréquence

Effets indésirables

Affections endocriniennes

Fréquence indéterminée

Hyperprolactinémie*

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Diminution de l’appétit

Affections psychiatriques

Très fréquent

Dépression

Fréquent

Etat confusionnel, désorientation, diminution de la libido, anxiété, insomnie, nervosité, augmentation de la libido*

Peu fréquent

Manie*, hallucination*, colère*, agitation*

Fréquence indéterminée

Hypomanie*, agression*, comportement hostile*, pensée anormale*, hyperactivité psychomotrice*

Affections du système nerveux

Très fréquent

Sédation, somnolence, ataxie, perte de mémoire, dysarthrie, sensations vertigineuses, céphalées

Fréquent

Trouble de l’équilibre, trouble de la coordination, trouble de la concentration, hypersomnie, léthargie, tremblements

Peu fréquent

Amnésie

Fréquence indéterminée

Déséquilibre du système nerveux autonome*, dystonie*

Affections oculaires

Fréquent

Vision trouble

Affections gastro- intestinales

Très fréquent

Constipation, sécheresse de la bouche

Fréquent

Nausée

Peu fréquent

Vomissements

Fréquence indéterminée

Troubles gastro- intestinaux*

Affections hépatobiliaires

Fréquence indéterminée

Hépatite*, fonction hépatique anormale*, ictère*

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

Dermatite*

Fréquence indéterminée

Œdème de Quincke*, réaction de photosensibilité*

Affections musculo- squelettiques et systémiques

Peu fréquent

Faiblesse musculaire

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent

Incontinence*

Fréquence indéterminée

Rétention urinaire*

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent

Dysfonction sexuelle*

Peu fréquent

Irrégularité menstruelle*

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Fatigue, irritabilité

Fréquence indéterminée

Œdème périphérique*

Investigations

Fréquent

Perte de poids, prise de poids

Fréquence indéterminée

Augmentation de la pression intraoculaire*

*Effet indésirable identifié après commercialisation

L’utilisation (même à doses thérapeutiques) peut favoriser la survenue d’une dépendance physique avec syndrome de sevrage ou de rebond à l’arrêt du traitement. Une dépendance psychique peut survenir. Des cas d’abus avec les benzodiazépines ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Symptômes

Comme pour les autres benzodiazépines, un surdosage ne devrait pas entraîner de risque vital à moins d'être associé à d'autres agents dépresseurs du SNC (y compris l'alcool).

Lors de la prise en charge d’un surdosage médicamenteux, il convient de garder à l’esprit que le patient peut avoir absorbé plusieurs produits.

Le surdosage en benzodiazépines se manifeste généralement par différents degrés de dépression du système nerveux central, allant de la somnolence au coma. Dans les cas légers, les symptômes comprennent une somnolence, une confusion mentale et une léthargie et, dans les cas plus graves, les symptômes peuvent inclure une ataxie, une hypotonie, une hypotension artérielle, une dépression respiratoire, rarement un coma et très rarement conduire au décès.

Traitement

Après un surdosage en benzodiazépines administrées par voie orale, les vomissements devront être induits (dans l'heure qui suit) si le patient est conscient. En alternative, si le patient est inconscient, un lavage gastrique avec protection des voies aériennes pourra être effectué. S'il n'y a aucun intérêt à vider l'estomac, du charbon activé pourra être administré afin de réduire l'absorption. Une attention particulière doit être portée aux fonctions respiratoires et cardiovasculaires en soins intensifs.

Le flumazénil peut être utile comme antidote.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Psycholeptiques, dérivés des benzodiazépines, code ATC : N05BA12.

Mécanisme d’action

L’alprazolam, comme les autres benzodiazépines, a une forte affinité avec le site de liaison des benzodiazépines dans le cerveau. Les benzodiazépines facilitent l'inhibition de l'activité des neurotransmetteurs d'acide gamma-butyrique (GABA).

Effets pharmacodynamiques

Comme les autres benzodiazépines, outre ses propriétés anxiolytiques, il possède également des propriétés sédatives, hypnotiques, myorelaxantes et anticonvulsives.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

La biodisponibilité est de l’ordre de 90 %. La prise d’aliments retarde l’absorption de l’alprazolam mais ne modifie pas la biodisponibilité. Le pic plasmatique est atteint une à deux heures après administration orale. La concentration plasmatique de l’alprazolam est proportionnelle à la dose administrée.

Distribution

In vitro, l’alprazolam se lie aux protéines sériques à raison de 70 %. La clairance est approximativement de 1 ml/min/kg. Le volume de distribution est de l'ordre de 1 l/kg.

Biotransformation

L’alprazolam peut provoquer ou non une légère induction des systèmes enzymatiques. L’alprazolam est majoritairement métabolisé dans le foie principalement en métabolites hydroxylés, alpha-hydroxy-alprazolam et 4-hydroxy-alprazolam. Ces métabolites sont ensuite glucuroconjugués, aboutissant à des substances hydrosolubles éliminées dans les urines.

Élimination

La demi-vie d’élimination de l’alprazolam est en moyenne de 12 heures. Les métabolites de l’alprazolam sont biologiquement actifs. Leurs demi-vies d’élimination semblent être du même ordre de grandeur que celle de l'alprazolam mais en raison de leurs faibles concentrations plasmatiques, ils ne contribuent pas à l’activité pharmacologique de l’alprazolam.

Sujets âgés

Chez les sujets âgés, la demi-vie d’élimination peut être prolongée (environ 16 h).

Insuffisances hépatique et rénale

La demi-vie d’élimination moyenne est augmentée en cas d’altération de la fonction hépatique et/ou rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Chez des rats ayant reçu des doses orales de 3, 10 et 30 mg/kg/jour (soit 15 à 150 fois la dose journalière maximale recommandée de 10 mg/jour) pendant 2 ans dans le cadre de l'étude de carcinogénicité, une tendance à la survenue plus fréquente et dose-dépendante de cataractes (animaux femelles) et de vascularisations cornéennes (animaux mâles) a été observée. Ces lésions ne sont apparues qu’après 11 mois de traitement. Lors d’une étude de toxicité à doses élevées par voie orale pendant 12 mois, des convulsions ont été observées chez le chien, dont certaines ont été fatales. La pertinence de cette observation chez l’homme n’est pas clairement établie.

L’alprazolam n’a pas de potentiel génotoxique in vitro. L’alprazolam n’a pas généré d’aberrations chromosomales dans l’essai in vivo du micronoyau jusqu’à la dose testée la plus élevée de 100 mg/kg qui est 500 fois plus importante que la dose journalière maximale recommandée de 10 mg/jour.

Aucune évidence de cancérogenèse n’a été observée lors d’études d’essais biologiques de deux ans avec l’alprazolam chez les rats à des doses allant jusqu’à 30 mg/kg (soit 150 fois la dose journalière maximale recommandée de 10 mg/jour chez l’homme) et chez les souris à des doses allant jusqu’à 10 mg/kg (soit 50 fois la dose journalière maximale recommandée de 10 mg/jour chez l’homme).

L’alprazolam n’a pas affecté la fertilité chez les rats jusqu’à la dose testée la plus élevée de 5 mg/kg, soit 25 fois la dose journalière maximale recommandée de 10 mg/jour chez l’homme. Dans les études sur le développement embryo-fœtal, des doses élevées d'alprazolam ont entraîné une augmentation des anomalies congénitales et de la mort fœtale chez le rat et le lapin. L'exposition prénatale de souris et de rats à des benzodiazépines, y compris à l'alprazolam, a été associée à des changements comportementaux chez la progéniture.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Lactose monohydraté, amidon de maïs, crospovidone (type A), povidone K 25, stéarate de magnésium (E470b), polysorbate 80.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Boîte de 10, 20, 30, 50 ou 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC//Aluminium).

Boîte de 10 x 1, 20 X 1, 30 x 1, 50 x 1 et 100 x 1 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/PE/PVDC//Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

HCS BVBA

H. KENNISSTRAAT 53

B 2650 EDEGEM

BELGIQUE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 301 664 0 6 : Comprimé sous plaquette (PVC/PE/PVDC/Aluminium), boîte de 10.

· 34009 301 664 1 3 : Comprimé sous plaquette (PVC/PE/PVDC/Aluminium), boîte de 20.

· 34009 301 664 2 0 : Comprimé sous plaquette (PVC/PE/PVDC/Aluminium), boîte de 30.

· 34009 301 664 3 7 : Comprimé sous plaquette prédécoupée unitaire (PVC/PE/PVDC/Aluminium), boîte de 10.

· 34009 301 664 4 4 : Comprimé sous plaquette prédécoupée unitaire (PVC/PE/PVDC/Aluminium), boîte de 20.

· 34009 301 664 6 8 : Comprimé sous plaquette prédécoupée unitaire (PVC/PE/PVDC/Aluminium), boîte de 30.

· 34009 550 609 0 1 : Comprimé sous plaquette (PVC/PE/PVDC/Aluminium), boîte de 50.

· 34009 550 609 1 8 : Comprimé sous plaquette (PVC/PE/PVDC/Aluminium), boîte de 100.

· 34009 550 609 2 5 : Comprimé sous plaquette prédécoupée unitaire (PVC/PE/PVDC/Aluminium), boîte de 50.

· 34009 550 609 3 2 : Comprimé sous plaquette prédécoupée unitaire (PVC/PE/PVDC/Aluminium), boîte de 100.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription limitée à 12 semaines.


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