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FUNGIZONE 50 mg, poudre pour solution injectable - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 25/10/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

FUNGIZONE 50 mg, poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Amphotéricine B................................................................................................................ 50,00 mg

Pour un flacon

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Poudre pour solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Mycoses systémiques à germes sensibles.

Ce médicament peut être utilisé dans le traitement de la leishmaniose cutanéomuqueuse sans être le traitement de choix en première intention.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Comme la tolérance varie beaucoup selon les patients, la posologie de l'amphotéricine B doit être individualisée et ajustée selon les besoins spécifiques de chaque patient (tels que site et intensité de l'infection, agent étiologique, etc.).

Compte-tenu des risques allergiques, une dose-test initiale (1 mg dans 20 ml de soluté glucose à 5 %) peut être administrée par voie intraveineuse pendant 20 à 30 minutes. La température, le pouls, la respiration et la pression artérielle seront enregistrés toutes les 30 minutes pendant 2 à 3 heures.

Puis la dose est habituellement de 0,3 mg/kg de poids administrée en 2 à 6 heures.

Les doses peuvent être augmentées graduellement de 5 à 10 mg par jour pour arriver à la dose finale de 0,5 à 1 mg/kg.

En cas d'insuffisance cardiopulmonaire ou de réaction sévère à la dose-test, une posologie plus faible est recommandée (de l'ordre de 0,1 à 0,2 mg/kg).

Il n'y a pas de données suffisantes actuellement disponibles pour définir les posologies totales et la durée du traitement concernant l'éradication de certaines mycoses (telles que les mucormycoses). La dose optimale n'est pas connue. La posologie journalière totale peut aller jusqu'à 1 mg/kg par jour ou 1,5 mg/kg tous les deux jours, dans les infections sévères causées par les germes les moins sensibles.

En aucun cas, la dose totale journalière ne doit excéder 1,5 mg/kg. Un surdosage en amphotéricine B peut entrainer un arrêt cardiaque ou un arrêt cardiorespiratoire fatal (voir rubriques 4.4 et 4.9).

La durée de traitement pour les mycoses profondes peut être de 6 à 12 semaines ou plus.

Mode d’administration

Voie intraveineuse (perfusion)

Ce médicament devra être administré en perfusion intraveineuse lente (environ 2 à 6 heures). La concentration pour la perfusion intraveineuse ne doit pas dépasser 0,1 mg/ml (1 mg/10 ml) (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

Insuffisance rénale.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Ce médicament est soumis à prescription hospitalière.

Risque de surdosage

En aucun cas, la dose totale journalière ne doit excéder 1,5 mg/kg. Un surdosage en amphotéricine B peut entrainer un arrêt cardiaque ou un arrêt cardiorespiratoire fatal (voir rubriques 4.2 et 4.9).

Risque de confusion avec les autres spécialités à base d’amphotéricine B

Fungizone est une amphotéricine B standard. Il existe d’autres spécialités à base d’amphotéricine B, sous forme liposomale ou sous forme de complexe phospholipidique. Ces spécialités ne sont pas interchangeables car elles n’ont pas les mêmes posologies, modalités d’administration et indications. Vérifier le nom et le dosage de la spécialité ainsi que la dose prescrite avant chaque administration afin d’éviter tout risque de confusion et de surdosage accidentel en amphotéricine B.

Risque d’hypersensibilité et de réactions liées à l’injection

Les premières doses, jusqu'à l'équilibration du traitement, sont administrées sous surveillance médicale afin de vérifier l'absence d'hypersensibilité immédiate et la posologie optimale (voir rubrique 4.2).

Des réactions aiguës telles que frissons, fièvre, nausées, vomissements, céphalées, myalgies, arthralgies et hypotension sont courantes quand l'amphotéricine B est utilisée par voie intraveineuse. Ces manifestations peuvent être réduites par l'administration d'antihistaminiques, d'antiémétiques, d'antipyrétiques ou de corticoïdes (la durée de la corticothérapie ainsi que les doses devant être réduites au minimum) (voir rubrique 4.8).

Une perfusion rapide, en moins d’une heure, a été associée, chez les insuffisants rénaux en particulier, à des hyperkaliémies et des arythmies. Ce médicament doit être administré en perfusion intraveineuse lente (voir rubrique 4.2).

Risque de toxicité sur la fonction rénale

La fonction rénale doit être fréquemment surveillée durant le traitement, en particulier le bilan électrolytique à la recherche d’une atteinte tubulaire (notamment le potassium et le magnésium). Il convient de ne pas dépasser la dose cumulative de 5 g, dose à partir de laquelle, il existe un risque d’insuffisance rénale permanente (voir rubrique 4.8).

La correction de la natrémie avant la mise en route du traitement peut diminuer la toxicité de l’amphotéricine B sur la fonction rénale mais elle n’est pas envisageable chez tous les patients (en particulier en cas d’insuffisance cardiaque, hypertension, cirrhose, insuffisance rénale) et peut exposer à un risque d’hypokaliémie.

En raison de la toxicité de l’amphotéricine B sur la fonction rénale, l’élimination rénale de la flucytosine peut être altérée. La surveillance de la fonction rénale doit être renforcée en cas d’association d’amphotéricine B à la flucytosine.

Autres mises en garde

En plus de la surveillance de la fonction rénale, il est recommandé également de surveiller régulièrement la fonction hépatique et la numération sanguine. Les résultats de ces examens doivent permettre d’ajuster les administrations ultérieures, voire stopper le traitement.

Si le traitement est interrompu pendant une période de plus de 7 jour, la posologie devra être reprise à la plus faible dose, par exemple 0,25 mg/kg de poids et augmentée progressivement (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

L’efficacité et la tolérance chez l’enfant n’ont pas été vérifiées par des études appropriées et bien contrôlées.

Des enfants ont été traités pour des infections fongiques systémiques sans qu’aucun effet indésirable inhabituel n’ait été signalé.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Les risques d'interactions sont liés aux effets néphrotoxiques, hypokaliémiques et hématotoxiques de l'amphotéricine B.

+ Médicaments néphrotoxiques

L’utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.

Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortes doses, certains antiviraux (tels les « ciclovirs » ou le foscarnet), la pentamidine, la ciclosporine ou le tacrolimus.

+ Médicaments hypokaliémiants

L’hypokaliémie est un facteur favorisant l’apparition de troubles du rythme cardiaque (torsades de pointes, notamment) et augmentant la toxicité de certains médicaments, par exemple la digoxine. De ce fait, les médicaments qui peuvent entrainer une hypokaliémie sont impliqués dans un grand nombre d’interactions. Il s’agit des diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés, des laxatifs stimulants, des glucocorticoïdes, du tétracosactide et de l’amphotéricine B (voie IV).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Corriger auparavant toute hypokaliémie et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

+ Autres hypokaliémiants

Risque majoré d'hypokaliémie.

Surveillance de la kaliémie avec si besoin correction.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Corriger toute hypokaliémie avant d’administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

+ Zidovudine

Augmentation de la toxicité hématologique (addition d'effets de toxicité médullaire).

Contrôle plus fréquent de l'hémogramme.

Associations à prendre en compte

+ Aminosides

Risque accru de néphrotoxicité.

+ Ciclosporine, tacrolimus

Augmentation de la créatinine plus importante que sous l'immunodépresseur seul (synergie des effets néphrotoxiques des deux substances).

+ Autres médicaments néphrotoxiques

Risque de majoration de la néphrotoxicité.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu.

Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de l'amphotéricine B lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

Compte tenu du bénéfice maternel attendu, Fungizone 50 mg poudre pour solution injectable peut être administrée avec précaution durant la grossesse. Une surveillance fœtale et néonatale est recommandée en raison du profil d’effet indésirable produit (notamment surveillance rénale).

Allaitement

Le passage de l’amphotéricine B dans le lait humain n’est pas connu. En raison de sa demi-vie longue, il est recommandé de cesser l’allaitement au cours du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables suivants ont été rapportés. La fréquence est définie en utilisant la convention suivante : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1 000), très rare < 1/10 000) et inconnu (la fréquence ne peut être évaluée à partir des données disponibles).

Système Organe Classe

Fréquence

Effet indésirable

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent

Anémie normochrome normocytaire

Peu fréquent

Agranulocytose, leucopénie, thrombocytopénie

Rare

Défauts de coagulation, éosinophilie

Affections du système immunitaire

Rare

Réactions anaphylactiques, autres manifestations d’hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Hypokaliémie

Fréquent

Hypomagnésémie, anorexie

Rare

Hyperkalémie

Affections du système nerveux

Fréquent

Céphalées*

Peu fréquent

Neuropathies périphériques

Rare

Convulsion, leucoencéphalopathie**

Affections oculaires

Rare

Troubles de la vision, diplopie

Affection de l'oreille et du labyrinthe

Rare

Perte d'audition, bourdonnements d'oreilles, vertiges transitoires

Affections cardiaques

Peu fréquent

Arythmies (fibrillations ventriculaires)

Rare

Arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque

Affections vasculaires

Fréquent

Hypotension*

Rare

Hypertension, choc

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent

Dyspnée

Peu fréquent

Bronchospasme

Rare

œdème pulmonaire non cardiogénique

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Nausées*, vomissements*, diarrhée

Peu Fréquent

Douleurs gastriques

Rare

Dyspepsie

Affections hépatobiliaires

Fréquent

Perturbations du bilan hépatique

Rare

Insuffisance hépatique aigüe

Affections de la peau et du tissu sous cutanés

Peu fréquent

Rash

Rare

Rash maculopapuleux, prurit

Affections de l’appareil musculosquelettique et des tissus conjonctifs

Peu fréquent

Myalgie*

Rare

Arthralgie*

Affections rénales et urinaires ***

Fréquent

Insuffisance rénale aigue, azotémie

Peu fréquent

Insuffisance rénale permanente

Rare

Anurie, oligurie, diabète insipide néphrogénique, acidose tubulaire distale, hyposthenurie, néphrocalcinose

Inconnu

Hématurie

Troubles généraux et réactions au point d’injection

Très fréquent

Frissons*, fièvre*

Fréquent

Douleur au point d'injection**** avec ou sans phlébite ou thrombophlébite

Rare

Flush*, malaise*, douleur

Investigations

Très fréquent

Augmentation de la créatinine sérique

* Les patients peuvent présenter une réaction à perfusion en début de traitement : fièvre, frissons, flush, malaise, nausées, vomissements, céphalées, myalgies, arthralgies, hypotension (voir rubrique 4.4).

**De rares cas de leucoencéphalopathies ont été rapportés le plus souvent chez des sujets ayant subi une irradiation corporelle totale.

*** Altérations de la fonction rénale : azotémie, augmentation de la créatinine sérique, voire insuffisance rénale.

L’atteinte peut être de type fonctionnel se traduisant par une vasoconstriction rénale aigüe dose-dépendante se traduisant par une oligurie voire une anurie et une hyperkaliémie.

L’atteinte peut être de type glomérulaire et peut parfois se traduire par une protéinurie, une hématurie.

L’atteinte peut être de type tubulaire se traduisant par une insuffisance rénale non oligurique voire une polyurie, une déplétion ionique (hypokaliémie, hypomagnésémie), une acidose tubulaire distale (par diminution de l’excrétion acide, et une diminution de la réabsorption des bicarbonates), une néphrocalcinose histologique, et des troubles de la concentration urinaire (hyposthénurie, diabète insipide néphrogénique) L’apparition de cylindres tubulaires granuleux dans le sédiment urinaire conforte le diagnostic de la nécrose tubulaire aigüe.

Ces altérations régressent généralement à l’arrêt du traitement. Il existe un risque d’insuffisance rénale permanente pour des doses cumulatives de plus de 5 g (voir rubrique 4.4).

**** Une extravasion peut provoquer une irritation chimique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

En aucun cas, la dose totale journalière ne doit excéder 1,5 mg/kg.

Des surdosages en amphotéricine B par voie injectable peuvent provoquer des troubles cardiaques avec arythmie potentiellement létale. Des dyskaliémies peuvent être impliquées dans les atteintes cardiaques. Des cas d’insuffisance rénale aigüe et de cytolyse hépatique ont été rapportés. Dans ces cas, les perfusions seront arrêtées et un traitement symptomatique sera instauré. L’amphotéricine B n’est pas hémodialysable. En cas de surdosage, il est nécessaire de s’assurer que l’état du patient est stabilisé (incluant la restauration de l’équilibre électrolytique…) avant de réintroduire le traitement.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Antimycosique à usage systémique, code ATC : J : Anti‑infectieux généraux à usage systémique.

L'amphotéricine B est un antibiotique antifongique de la famille des polyènes, extrait de Streptomyces nodosus.

L'amphotéricine B démontre une activité contre les germes responsables de mycoses systémiques suivants :

· Candida albicans, Rhodotorula,

· Aspergillus fumigatus,

· Cryptococcus néoformans,

· Mucor mucedo, Absidia, Rhizopus,

· Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis,

· Sporothrix schenckii dans la sporotrichose disséminée,

· Coccidioïdes immitis.

L'amphotéricine B démontre une activité faible ou relative (variable) contre les germes responsables de mycoses systémiques suivants :

· Candida non albicans, en particulier C. parapsilasis,

· Aspergillus fumigatus dans l'aspergillome,

· Conidiabolus,

· Basidiobolus,

· Sporothrix schenckii dans le sporotrichose lymphocutanée,

· Coccidioïdes immitis dans les atteintes pulmonaires diffuses.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Après administration répétée de doses d'environ 0,5 mg/kg/jour chez l'adulte, le pic moyen de concentration plasmatique s'étend de 0,5 à 2 µg/ml. Après une baisse initiale rapide, l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques s'établit à environ 0,5 µg/ml. Une demi-vie plasmatique d'environ 15 jours suit une demi-vie initiale d'environ 24 heures.

L'amphotéricine B est fortement liée aux protéines plasmatiques (> 90 %) et est faiblement dialysable. Bien que l'on ne dispose pas d'informations détaillées sur la distribution tissulaire de l'amphotéricine B, le foie semble être le site de stockage le plus important.

L'amphotéricine B est éliminée très lentement par les reins, 2 à 5 % de la dose administrée étant éliminés sous forme biologiquement active. Après arrêt du traitement, le produit peut être détecté dans les urines pendant 3 ou 4 semaines du fait de sa lente élimination. La bile peut représenter une importante voie d'élimination. L'insuffisance rénale ou hépatique n'affecte pas les taux sanguins.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Non renseignée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Désoxycholate de sodium, phosphate disodique dodécahydraté, phosphate monosodique dihydraté.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Ne pas reconstituer avec des solutions salines telles que les solutions injectables à base de chlorure de sodium. L’utilisation d’autres diluants que celui recommandé ou, la présence de bactériostatiques (tels que l’alcool benzylique) peut provoquer la précipitation de l’antibiotique.

Compte-tenu du risque de précipitation, et en l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Tous les dispositifs d’administration intraveineuse doivent être lavés avec une solution injectable de glucose à 5 % préalablement à la perfusion de Fungizone.

En cas d’impossibilité, Fungizone devra être administré avec une autre ligne de perfusion.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

Avant reconstitution

2 ans.

Après reconstitution et avant dilution

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée à 50 mg dans 10 ml a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution/dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

Après dilution et obtention d’une Solution pour perfusion (0,1 mg/ml ou moins), le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution/dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Avant reconstitution

A conserver au réfrigérateur (entre +2°C et +8°C). Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, reconstitution, dilution (voir la rubrique 6.3).

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Flacon en verre incolore de type I de 15 ml fermé par un bouchon en caoutchouc chlorobutyle.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Vérifier le nom et le dosage de la spécialité ainsi que la dose prescrite avant chaque administration afin d’éviter tout risque de confusion et de surdosage accidentel en amphotéricine B pouvant entrainer un arrêt cardiaque ou cardiorespiratoire fatal. En aucun cas, la dose totale journalière ne doit excéder 1,5 mg/kg (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.9).

Préparation de la solution pour perfusion : additionner au contenu du flacon (50 mg d'amphotéricine B) 10 ml d'eau pour préparations injectables.

Agiter vigoureusement le flacon afin d'obtenir une solution colloïdale claire, puis compléter avec du sérum glucosé à 5 % jusqu'à 500 ml (0,1 mg/ml) et utiliser immédiatement sans ajouter aucun médicament dans le liquide de perfusion. Le seul solvant utilisable est le sérum glucosé à 5 %. Le pH du soluté glucosé utilisé doit toujours être supérieur à 4,2. S'il est plus acide, il est nécessaire d'y ajouter 1 ou 2 ml d'une solution de tampon phosphate - auparavant stérilisée en autoclave à 121°C pendant 30 minutes - avant de l'utiliser pour la dilution.

La composition de cette solution de tampon phosphate sera la suivante :

· Phosphate disodique anhydre 1,59 g.

· Phosphate monosodique anhydre 0,96 g.

· Eau distillée 100 ml.

Ne pas reconstituer avec des solutions salines. L'utilisation d'autres diluants que ceux recommandés, ou la présence de bactériostatiques (tels que l'alcool benzylique) peut provoquer la précipitation de l'antibiotique. Ne pas utiliser la solution concentrée ou la solution de perfusion s'il y a des signes de précipitation ou de produits étrangers.

Une filtration membranaire "in‑line" peut être utilisée pour la perfusion ; cependant, le diamètre moyen du pore de la membrane filtrante ne devra pas être inférieur à 1 µm afin de permettre le passage de la dispersion colloïdale.

La solution doit être préparée dans des conditions d’asepsie strictes. N’utiliser que des récipients et des aiguilles stériles.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

CHEPLAPHARM ARZNEIMITTEL GMBH

ZIEGELHOF 24

17489 GREIFSWALD

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 560 332 9 4 : poudre pour solution injectable en flacon (verre). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.


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