Logo du ministère des affaires sociale et de la santé

Base de données publique
des médicaments

Visiter [medicaments.gouv.fr] Visiter [medicaments.gouv.fr]

Sommaire

Onglet fiche informationOnglet résumé des caractéristiques du produitOnglet notice patient
 

ESTREVA 0,1 %, gel - Résumé des caractéristiques du produit

Imprimer le document

ANSM - Mis à jour le : 26/10/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

ESTREVA 0,1 %, gel

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Estradiol hémihydraté....................................................................................................... 1,0325 mg

Quantité correspondante en estradiol anhydre................................................................... 1,0000 mg

Pour 1 g de gel.

Chaque dose délivre 0,5 g de gel, soit 0,5 mg d'estradiol (sous forme de 0,516 mg d'estradiol hémihydraté).

Excipient à effet notoire : propylène glycol (6,0 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Gel.

Gel translucide et sans odeur.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Traitement Hormonal Substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées.

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

ESTREVA 0,1 %, gel, est présenté en flacon-tube avec pompe doseuse.

Il peut être nécessaire d'amorcer la pompe lors de la première utilisation d'un nouveau flacon. La première dose pouvant ne pas être exacte, il est conseillé de l'éliminer.

Chaque pression délivre 0,5 g de gel, soit 0,5 mg d'estradiol.

La posologie moyenne est de 1,5 g de gel par jour, soit 3 doses consécutives, pendant 24 à 28 jours.

La posologie de départ est de 0,5 g de gel par jour, pendant 24 à 28 jours.

Cette posologie de départ peut être adaptée aux besoins de chaque patiente.

La posologie individuelle peut être comprise entre 0,5 et 3 g de gel par jour.

Pour débuter ou poursuivre un traitement des symptômes post-ménopausiques, il convient d'utiliser la dose minimale efficace pendant la plus courte durée possible (voir rubrique 4.4).

Chez les femmes ayant un utérus intact, la prise concomitante d’un progestatif pendant au moins 12 à 14 jours par cycle est essentielle pour prévenir le développement d'une hyperplasie endométriale induite par l'estrogène. Pour plus d’informations, veuillez-vous référer à la rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi » - Hyperplasie de l’endomètre.

Chez les femmes hystérectomisées, sauf en cas de précédent diagnostic d’endométriose, l’adjonction d’un progestatif n’est pas recommandée.

Deux schémas thérapeutiques peuvent être utilisés :

1) Cyclique : traitement pendant 24 à 28 jours, suivi d'une période d'arrêt du traitement de 2 à 7 jours. Le progestatif doit être administré au minimum pendant les 12 derniers jours du traitement par estradiol chez les femmes non hystérectomisées. Des hémorragies de privation peuvent apparaître pendant cette période.

2) Continu : sans période d'arrêt du traitement. Chez les femmes non hystérectomisées, le progestatif doit être administré pendant au moins 12 jours par mois. Des hémorragies de privation peuvent apparaître à l'arrêt du progestatif.

Un traitement continu, non cyclique, peut être recommandé en cas de réapparition de symptômes marqués de déficit en estrogènes au cours de la période sans traitement.

La surface d'application doit être l'équivalent de deux fois la taille d'une main. Le gel sera appliqué par la patiente sur une peau propre, sèche et intacte, de préférence après la toilette, le matin ou le soir, sur le ventre, les cuisses, les bras ou les épaules. Le gel ne doit pas être appliqué sur les seins ni sur les muqueuses. Le contact avec les yeux doit être évité. Le massage est inutile, mais il est recommandé d'attendre 2 minutes avant d'enfiler un vêtement.

Le gel ne tache pas. Se laver les mains après l'application.

L'oubli d'une dose peut favoriser la survenue de métrorragies et de spottings.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

· Cancer du sein connu, passé ou suspecté.

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (cancer endométrial, etc.).

· Hémorragie génitale non diagnostiquée.

· Hyperplasie endométriale non traitée.

· Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire).

· Troubles thrombophiliques connus (par exemple, déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »).

· Maladie thromboembolique artérielle en évolution ou récente (angor, infarctus du myocarde, etc.).

· Maladie hépatique aiguë, ou antécédents de maladie hépatique, tant que les fonctions hépatiques ne se sont pas revenues à la normale.

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Dans le traitement des symptômes postménopausiques, le THS (traitement hormonal substitutif) ne doit être initié qu'en présence de symptômes affectant défavorablement la qualité de vie. Dans tous les cas, une évaluation soigneuse des risques et des bénéfices doit être effectuée au moins une fois par an, et le THS ne doit être poursuivi que si le bénéfice attendu dépasse le risque.

Les données concernant les risques associés au THS dans le traitement de la ménopause précoce sont limitées. Cependant, en raison du faible risque absolu chez les femmes jeunes, le rapport bénéfice/risque dans cette population peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen médical et surveillance

Avant d'initier ou de réintroduire un THS, les antécédents médicaux personnels et familiaux complets doivent être examinés. L'examen physique (pelvien et mammaire) doit être guidé par ces informations, ainsi que par les contre-indications et les précautions d'emploi du produit. Pendant le traitement, il est recommandé de réaliser des contrôles périodiques, de fréquence et de nature déterminées au cas par cas.

Les femmes doivent être informées des types de modifications mammaires devant être signalés à leur médecin ou infirmier/ère (voir « Cancer du sein » ci-dessous). Des examens, incluant les outils d'imagerie appropriés tels que la mammographie, doivent être conduits conformément aux pratiques en vigueur pour le dépistage, adaptées aux besoins cliniques de chaque patiente.

Affections nécessitant une surveillance

Si l'une des affections suivantes est présente, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente doit être étroitement surveillée. Il convient de tenir compte du fait que ces affections peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par ESTREVA 0,1 %, gel, en particulier :

· le léiomyome (fibromes utérins) ou l'endométriose ;

· les facteurs de risque de troubles thromboemboliques (voir ci-après) ;

· les facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, notamment en cas de cancer du sein chez des apparentées du 1er degré ;

· l’hypertension ;

· les atteintes hépatiques (p. ex., adénome hépatique) ;

· le diabète sucré avec ou sans atteinte vasculaire ;

· la cholélithiase ;

· la migraine ou céphalée (sévère) ;

· le lupus érythémateux disséminé ;

· un antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-après) ;

· l'épilepsie ;

· l'asthme ;

· l'otospongiose.

Motifs d'arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de découverte d'une contre-indication ou dans les situations suivantes :

· Jaunisse ou dégradation de la fonction hépatique.

· Augmentation significative de la pression artérielle.

· Nouvelle survenue de céphalée migraineuse.

· Grossesse.

Hyperplasie et carcinome de l'endomètre

· Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d'hyperplasie et de carcinome de l'endomètre est majoré lors de l'administration d'œstrogènes seuls pendant de longues périodes. La majoration rapportée du risque de cancer endométrial chez les utilisatrices d'œstrogènes seuls est 2 à 12 fois supérieure à celui des non-utilisatrices, en fonction de la durée du traitement et de la dose d'œstrogènes (voir rubrique « Effets indésirables »). Après l'arrêt du traitement, ce risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

· L'ajout cyclique d'un progestatif pendant au moins 12 jours par mois/cycle de 28 jours ou le traitement estroprogestatif combiné en continu chez les femmes non hystérectomisées prévient le risque excédentaire associé au THS à base d'œstrogènes seuls.

· Pour des doses orales d’estradiol > 2 mg, d’œstrogènes conjugués équins > 0,625 mg et patches > 50 µg/jour, la sécurité conférée à l’endomètre par l’adjonction d’un progestatif n’a pas été démontrée.

· Des métrorragies et de légers saignements vaginaux (spottings) peuvent survenir pendant les premiers mois du traitement. Si ces événements débutent un certain temps après l'initiation du traitement ou persistent après l'arrêt du traitement, leurs causes doivent être recherchées, avec notamment une biopsie endométriale pour éliminer une lésion maligne endométriale.

· Sans opposition, la stimulation estrogénique peut conduire à une transformation prémaligne ou maligne dans les foyers résiduels d'endométriose. Pour cette raison, l'association d'un progestatif au traitement estrogénique substitutif doit être envisagée chez les femmes ayant subi une hystérectomie en raison d'une endométriose, en cas d'endométriose résiduelle.

Cancer du sein

D'une manière générale, les données tendent à indiquer une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes recevant un traitement estroprogestatif combiné, et peut-être aussi à base d'estrogènes seuls, dépendant de la durée de du traitement.

Traitement estroprogestatif combiné

Un essai randomisé contrôlé versus placebo, la « Women's Health Initiative study » (WHI), ainsi que les études épidémiologiques, montrent une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes recevant un THS estroprogestatif, apparaissant après environ 3 ans de traitement (voir rubrique « Effets indésirables »).

Traitement estrogénique seul

L'essai WHI n'a pas révélé d'augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées recevant un THS à base d'estrogènes seuls. Les études observationnelles ont pour la plupart montré une légère augmentation du risque de diagnostic de cancer du sein, nettement inférieure à celle constatée chez les utilisatrices d'associations estroprogestatives (voir rubrique « Effets indésirables »).

Le risque excédentaire apparaît en quelques années d'utilisation, mais revient à la normale quelques années (au plus cinq ans) après l'arrêt du traitement.

Le THS, en particulier l'association estroprogestative, augmente la densité des images mammographiques, ce qui peut altérer la détection radiologique du cancer du sein.

Cancer ovarien

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par oestrogènes seuls ou par une association d'œstrogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit et diminue progressivement après l'arrêt du traitement.

D'autres études, y compris l'essai WHI (Women's Health Initiative), suggèrent qu'un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associé à une utilisation de THS combinés (voir rubrique 4.8 « Effets indésirables »).

Thromboembolie veineuse

· Le THS est associé à un risque multiplié par 1,3 à 3 de développement d'une thromboembolie veineuse (TEV), c'est-à-dire de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire. La survenue de cet événement est plus probable au cours de la première année de traitement (voir rubrique 4.8 « Effets indésirables »).

· Les facteurs de risque de TEV globalement reconnus incluent l'utilisation d'œstrogènes, l'âge avancé, la chirurgie majeure, l'immobilisation prolongée, l'obésité (IMC > 30 kg/m²), la période de grossesse/postpartum, le lupus érythémateux disséminé (LED), et le cancer. Il n'existe pas de consensus concernant le rôle potentiel des varices dans la TEV.

· Comme chez toutes les patientes postopératoires, des mesures prophylactiques doivent être envisagées pour prévenir une TEV après la chirurgie. Si une immobilisation prolongée doit suivre une chirurgie élective, l'arrêt provisoire du THS 4 à 6 semaines auparavant est recommandé. Le traitement ne doit pas être réintroduit avant que la patiente ait retrouvé toute sa mobilité.

· Les femmes déjà sous traitement anticoagulant chronique doivent être soumises à une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque lié à l’utilisation du THS.

· Si une TEV se développe après l’initiation du traitement, ce dernier devra être arrêté. Il doit être demandé à la patiente de contacter son médecin immédiatement en cas d’apparition d’un symptôme thromboembolique potentiel (par exemple, gonflement douloureux d’une jambe, douleur thoracique soudaine, dyspnée).

· Les patientes ayant un antécédent de TEV ou d’états thrombophiliques connus ont un risque accru de TEV, et le THS peut accroître ce risque. L’utilisation de THS est donc contre-indiquée chez ces patientes.

· Chez les femmes sans antécédent personnel de TEV, mais ayant un parent du premier degré avec un antécédent de thrombose à un âge jeune, un dépistage peut être proposé après une revue approfondie de ses limites (seules certaines anomalies thrombophiliques sont identifiées par dépistage). En cas d'identification d'anomalies thrombophiliques associées à une thrombose chez des membres de la famille ou considérées comme « sévères » (par exemple, déficit en antithrombine, en protéine S ou en protéine C ou une association d'anomalies), l’utilisation de THS est contre-indiquée.

Maladie coronarienne

Les essais contrôlés randomisés n'indiquent pas l'existence d'une protection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes présentant ou non une maladie coronarienne ayant reçu une association estroprogestative ou un traitement estrogénique seul.

Traitement estroprogestatif combiné

Le risque relatif de coronaropathie au cours de l'utilisation de THS par association estroprogestative est légèrement majoré. Le risque absolu initial de maladie coronarienne dépendant fortement de l'âge, le nombre de cas supplémentaires dus à l'utilisation combinée d'un estrogène et d'un progestatif est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais il augmente avec l'âge.

Traitement estrogénique seul

Les données des essais contrôlés randomisés n'ont pas mis en évidence de risque accru de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées utilisant un traitement estrogénique seul.

Accident vasculaire cérébral ischémique

Le traitement estroprogestatif combiné et le traitement estrogénique seul sont associés à une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique pouvant atteindre un facteur de 1,5. Le risque relatif n'évolue pas avec l'âge ni avec le temps écoulé depuis la ménopause. Toutefois, le risque de base d'AVC étant fortement âge-dépendant, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge (voir rubrique 4.8 « Effets indésirables »).

Autres affections médicales

· Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.

· Les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante doivent faire l'objet d'une étroite surveillance pendant le traitement substitutif par œstrogène ou hormonal, car de rares cas d'augmentation importante des triglycérides plasmatiques, conduisant à une pancréatite, ont été observés sous estrogénothérapie dans cette situation.

· Les estrogènes augmentent les taux de TBG (thyroid binding globulin), conduisant à une élévation des taux circulants d'hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de T4 (mesurée sur colonne ou par dosage radioimmunologique) et de T3 (mesurée par dosage radioimmunologique). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Un taux sérique élevé d'autres protéines de fixation est possible, comme la transcortine (CGB) ou la SHBG (sex- hormone-binding globulin), conduisant à une augmentation des corticoïdes ou des stéroïdes sexuels circulants. Les concentrations des fractions libres ou biologiquement actives des hormones restent inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

· Le THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Certaines données indiquent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou estrogénique seul après 65 ans.

Risque de transfert de l'estradiol à une autre personne

Il existe un risque de transfert de l'estradiol de la personne traitée à une autre personne, par contact cutané étroit si aucune précaution n'est prise.

Il est recommandé de prendre les précautions suivantes :

· par la patiente :

o se laver les mains avec du savon après avoir appliqué le gel,

o couvrir la zone d'application avec un vêtement une fois que le gel a séché,

o se doucher avant toute situation dans laquelle ce type de contact est prévu.

· par les personnes non traitées par ESTREVA 0,1 %, gel :

o en cas de contact avec une zone d'application n'ayant pas été lavée ou qui n'est pas couverte par un vêtement, laver à l'eau et au savon la surface de peau sur laquelle l'estradiol est susceptible d'avoir été transféré.

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient du propylène glycol et peut provoquer des irritations cutanées.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l'utilisation concomitante de substances connues pour induire les enzymes du métabolisme, en particulier les enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus pour être de puissants inhibiteurs, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum Perforatum) peuvent induire le métabolisme des estrogènes.

L'administration transdermique évite l'effet de premier passage hépatique : par conséquent, les estrogènes administrés par cette voie peuvent être moins affectés par les inducteurs enzymatiques que les hormones administrées par voie orale.

Cliniquement, l'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à des modifications du profil des saignements utérins.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

ESTREVA 0,1 %, gel n'est pas indiqué pendant la grossesse. La découverte d'une grossesse au cours du traitement par ESTREVA 0,1 %, gel impose l'arrêt immédiat du traitement.

A ce jour, les résultats de la plupart des études épidémiologiques portant sur l'exposition fœtale accidentelle aux estrogènes n'indiquent pas d'effet tératogène ni fœtotoxique.

Allaitement

ESTREVA 0,1 %, gel n'est pas indiqué au cours de l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables graves associés à l’utilisation de traitement hormonal substitutif sont également mentionnés dans la rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi ».

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau ci-dessous liste les effets indésirables rapportés chez des utilisatrices de traitement hormonal substitutif (THS) par classe de systèmes d’organes (MedDRA SOCs).

Classe de systèmes d’organes

Fréquent

(³ 1/100, < 1/10)

Peu fréquent

(³ 1/1 000, < 1/100)

Rare

(³ 1/10 000, < 1/1 000)

Affections du système immunitaire

Réactions d’hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Prise de poids ou perte de poids

Affections psychiatriques

Humeur dépressive

Anxiété, augmentation de la libido ou diminution de la libido

Affections du système nerveux

Céphalées

Etourdissements

Migraine

Affections oculaires

Troubles visuels

Intolérance aux lentilles de contact

Affections cardiaques

Palpitations

Affections gastro-intestinales

Douleur abdominale, nausées

Dyspepsie

Ballonnements, vomissements

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Eruption cutanée, prurit

Erythème noueux, urticaire

Hirsutisme, acné

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Crampes musculaires

Affections des organes de reproduction et du sein

Saignements utérins/vaginaux dont spottings

Douleurs mammaires, sensibilité mammaire

Dysménorrhée, écoulement vaginal, syndrome rappelant le syndrome prémenstruel, grossissement des seins

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Œdème

Fatigue

Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire une certaine réaction, ses synonymes et troubles associés.

Risque de cancer du sein

· Une augmentation du risque de cancer du sein, pouvant aller jusqu'à un facteur 2, est observée chez les femmes prenant une association estroprogestative depuis plus de 5 ans.

· L'augmentation du risque est nettement plus faible chez les utilisatrices d'estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d'associations estroprogestatives.

· Le niveau de risque dépend de la durée d’utilisation (voir rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »).

· Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés.

Etude Million Women Study (MWS) : risque supplémentaire estimé de cancer du sein après 5 ans d'utilisation

Plage d’âge (ans)

Cas supplémentaires pour 1 000 femmes non utilisatrices de THS sur une période de 5 ans*

Rapport de risque#

Cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans

(IC à 95 %)

THS estrogénique seul

50-65

9-12

1,2

1-2 (0-3)

Association estroprogestative

50-65

9-12

1,7

6 (5-7)

* Tiré des taux d’incidence de base dans les pays développés.

# Rapport de risque global. Ce rapport de risque n'est pas constant, il augmente avec la durée d'utilisation.

Remarque : l’incidence de base du cancer du sein différant d’un pays à l’autre au sein de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera de manière proportionnelle.

Etudes WHI aux Etats-Unis : risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d'utilisation

Plage d’âge (ans)

Incidence pour 1 000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95 %

Cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC à 95 %)

Estrogène CEE uniquement

50-79

21

0,8 (0,7 – 1,0)

-4 (-6 – 0)*

Estrogène et progestatif CEE+MPA§

50-79

17

1,2 (1,0 – 1,5)

+4 (0 – 9)

* Etude WHI chez des femmes hystérectomisées, n'ayant pas montré d'augmentation du risque de cancer du sein.

§ Lorsque l'analyse était limitée aux femmes n'ayant pas utilisé de THS avant l'étude, il n'était pas observé d'augmentation du risque au cours des 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisatrices.

Risque de cancer de l'endomètre

Femmes ménopausées non hystérectomisées

Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1 000 femmes non hystérectomisées n'utilisant pas de THS.

Chez les femmes non hystérectomisées, l'utilisation d'estrogènes seuls n'est pas recommandée car elle augmente le risque de cancer de l'endomètre (voir rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »).

Selon la durée d'utilisation d'estrogènes seuls et la dose d'estrogènes, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dans les études épidémiologiques était comprise entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L'ajout d'un progestatif au traitement par un estrogène seul pendant au moins 12 jours par cycle peut prévenir cette augmentation du risque. Dans l'étude Million Women Study, l'utilisation de cinq ans de THS combiné (séquentiel ou continu) n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Risque de cancer ovarien

L'utilisation d'un THS par œstrogènes seuls ou par une association d'œstrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1,43, IC à 95 % 1.31-1.56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraîne l'apparition d'un cas supplémentaire pour 2 000 utilisatrices. Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2 000 sur une période de cinq ans.

Risque de maladie thromboembolique veineuse

Le THS est associé à un risque multiplié par 1,3 à 3 de développement d'une maladie thromboembolique veineuse, c'est-à-dire de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS (voir rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). Les résultats des études WHI sont présentés :

Etudes WHI : risque supplémentaire de maladie thromboembolique veineuse sur 5 ans d'utilisation

Plage d’âge (ans)

Incidence pour 1 000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95 %

Cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS

Estrogène oral seul*

50-59

7

1,2 (0,6-2,4)

1 (-3-10)

Association estroprogestative orale

50-59

4

2,3 (1,2-4,3)

5 (1-13)

* Etude chez des femmes hystérectomisées.

Risque de maladie coronarienne

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estroprogestatif combiné au-delà de 60 ans (voir rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »).

Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique

L'utilisation d'un traitement ostrogénique seul et d'un traitement estroprogestatif est associée à une augmentation pouvant aller jusqu'à un facteur 1,5 du risque relatif d'AVC ischémique. Le risque d'accident hémorragique n'est pas augmenté lors de l'utilisation d'un THS.

Ce risque relatif ne dépendant pas de l'âge ni de la durée d'utilisation, mais le risque de base étant fortement âge-dépendant, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge, voir rubrique 4.4. « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi ».

Etudes WHI combinées : risque supplémentaire d'AVC ischémique* sur 5 ans d'utilisation

Plage d'âge (ans)

Incidence pour 1 000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95 %

Cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans

50-59

8

1,3 (1,1-1,6)

3 (1-5)

* Aucune distinction n'a été faite entre les AVC ischémiques et hémorragiques.

D’autres effets indésirables ont été rapportés en association avec le traitement par œstrogènes/progestatifs :

· Maladies de la vésicule biliaire.

· Affections cutanées et sous-cutanées : chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire.

· Probable démence au-delà de 65 ans (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Les études de toxicité aiguë n’indiquent pas un risque d’effets indésirables graves en cas de prise accidentelle d’un multiple de la dose thérapeutique journalière.

Un surdosage est peu probable avec une application transdermique. Des nausées, des vomissements et des saignements de retrait peuvent survenir chez certaines femmes. Il n’y a aucun antidote spécifique et le traitement doit être symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Estrogènes (système génito-urinaire et hormones sexuelles), code ATC : G03CA03.

Estrogène naturel par voie transdermique

L'ingrédient actif, le 17β-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes de la ménopause.

Informations sur les essais cliniques

Le soulagement des symptômes de la ménopause est obtenu dès les premières semaines de traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Dans une étude pharmacocinétique, l'application d'une dose unique de 1,5 g d'ESTREVA 0,1 %, gel (soit 1,5 mg) sur une surface de 400 cm² de peau au niveau de l'abdomen a été suivie d'une augmentation progressive des concentrations sériques d'estradiol, atteignant un pic moyen de 40 pg/ml après une seule administration. Lors de l'application répétée de la même dose sur la même surface, l'état d'équilibre est atteint en 4 jours. Les taux moyens 24 heures après la dernière application sont de l'ordre de 40 pg/ml et le pic moyen au 22e jour est de 70 pg/ml.

L'application répétée de 3 g d'ESTREVA 0,1 %, gel entraîne un doublement de l'aire sous la courbe observée avec 1,5 g de gel.

La biodisponibilité de l'estradiol percutané varie selon la zone d'application et d'une patiente à une autre. Il est donc nécessaire d'adapter la posologie à chaque cas individuel en fonction de la symptomatologie clinique.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

La toxicité aiguë des estrogènes est faible. En raison de différences marquées entre les espèces animales et entre les animaux et l'Homme, les résultats précliniques possèdent une valeur prédictive limitée concernant l'utilisation des estrogènes chez l'Homme.

Chez les animaux de laboratoire, l'estradiol a présenté un effet létal sur les embryons à des doses relativement faibles : des malformations du tractus urogénital et une féminisation des fœtus mâles ont été observées.

Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse ont révélé des effets estrogéniques en relation avec l'activité pharmacologique de la molécule.

Le produit fini est légèrement irritant pour la peau, irritant pour les yeux, présente une bonne tolérance en cas d'administration locale répétée et n'est pas sensibilisant.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Ethanol à 96 pour cent, eau purifiée, propylène glycol, éther monoéthylique de diéthylène glycol (Transcutol), carbomère (Carbopol 1382), trolamine, édétate disodique.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Une poche en aluminium placée dans un flacon en polypropylène opaque blanc contenant 50 g de gel et muni d’une pompe doseuse.

Boîte de un ou trois flacons de 50 g.

La pompe délivre des doses unitaires de 0,5 g de gel, correspondant à 0,5 mg d'estradiol.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

THERAMEX IRELAND LIMITED

3RD FLOOR, KILMORE HOUSE

PARK LANE, SPENCER DOCK

DUBLIN 1, D01YE64,

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 339 130 8 3 : 50 g en flacon (polyéthylène) avec pompe doseuse.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II


Retour en haut de la page Retour en haut de la page

 
Plan du site |  Accessibilité |  Contact |  Téléchargement |  Service-Public.fr |  Legifrance |  Gouvernement.fr