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MITOMYCINE SUBSTIPHARM 20 mg, poudre pour solution injectable/perfusion ou voie intravésicale - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 19/06/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

MITOMYCINE SUBSTIPHARM 20 mg, poudre pour solution injectable / perfusion ou voie intravésicale

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Mitomycine C......................................................................................................................... 20 mg

Pour un flacon de poudre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Poudre pour solution injectable / perfusion ou utilisation intravésicale.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Administration par voie systémique pour le traitement des adénocarcinomes de l'estomac, du pancréas, du côlon, du rectum, du sein et leurs métastases.

Administration par voie intravésicale pour la prévention des récidives dans le cancer superficiel de la vessie après une résection transurétrale.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Voies d'administration

· Voie intraveineuse directe dans la tubulure de la perfusion ou en perfusion continue.
Toute extravasation ou injection accidentelle sous-cutanée peut être génératrice d'accident nécrotique.

· Voie intra-artérielle (artère hépatique).

· Voie locale (intraséreuse).

· Voie intravésicale

Mode d'administration

Un changement de coloration de la solution du violet au rose peut indiquer une dénaturation de la molécule. Cette dénaturation peut être observée pour un pH inférieur à 6 ou en présence d'oxydants et de réducteurs. Pour cette dernière raison, la perfusion en poche plastique est déconseillée, ainsi que l'association à d'autres médicaments dans le flacon de perfusion.

Volumes de reconstitution

Par voie veineuse:

§ 50 mL de solvant pour 1 flacon de 20 mg.

§ Concentration: 0,4 mg/mL.

§ Solvants: eau pour préparations injectables ou solution de NaCl à 0,9 %.

Par voie intravésicale:

§ 20-40 mL de solvant pour 1-2 flacon de 20 mg.

§ Concentration: 1 à 2 mg/mL.

§ Solvants: eau pour préparations injectables ou solution de NaCl à 0,9 %.

Posologie

Administration par voie injectable

Les posologies varient en fonction des indications et des protocoles d'utilisation.

Par voie endo-vasculaire, la dose totale par cure est en moyenne de 10 à 15 mg/m2.

Les cures sont espacées de 4 à 8 semaines avec une dose totale de 80 mg/m2.

Ces doses moyennes peuvent être augmentées en fonction de la tolérance et de l'évolution.

Le rythme d'administration varie suivant la nature des affections traitées.

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Administration intravésicale

En traitement intravésical, instillation de 20 à 40 mg de mitomycine dans 20 à 40 ml d’eau pour solution injectable ou d'une solution de chlorure de sodium (0,9 %), une fois par semaine, dans la vessie.

En cas d'administration intravésicale, le pH de l'urine doit être supérieur à pH 6.

Une autre recommandation posologique dans la prévention des cancers superficiels récidivants de la vessie est de 4 à 10 mg (0,06 à 0,15mg/kg de poids corporel) instillés dans la vessie au moyen d’une sonde urétrale 1 ou 3 fois par semaine.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de la mitomycine chez les enfants âgés de 0 à 17 ans n’ont pas été établies.

Mode de manipulation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Ce médicament est contre-indiqué :

· chez la femme enceinte ou qui allaite (voir rubrique 4.6),

· en association avec:

o le vaccin contre la fièvre jaune,

o la phénytoïne à visée prophylactique (voir rubrique 4.5).

· en cas d’administration intravésicale :

o chez les patients ayant une perforation de la paroi vésicale.

o Une cystite est une contre-indication

Ce médicament est GENERALEMENT déconseillé en cas d'atteinte de la fonction rénale: créatininémie double de la normale (voir rubrique 4.8) et en association avec les vaccins vivants atténués.

Ce médicament est contre-indiqué en cas d’hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Mises en garde spéciales

· Voie endovasculaire ou voie intravésicale uniquement (voir rubrique 4.2).

· Manipuler avec précautions en évitant le contact avec la peau (voir rubrique 6.6).

Un sondage traumatique de l'urètre, même mineur, expose au passage de la mitomycine C dans les tissus périurétraux et au risque de nécrose en particulier des corps érectiles.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Précautions d'emploi

Voie systémique

Surveillance régulière de la numération-formule sanguine pendant et après le traitement et de la fonction rénale.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Associations contre-indiquées

+ Phénytoïne (introduite en prophylaxie de l'effet convulsivant de certains anticancéreux). Décrit pour busulfan, ifosfamide, étoposide, téniposide.

Risque de majoration de la neurotoxicité (busulfan, ifosfamide) ou de perte d'efficacité du cytotoxique (étoposide, téniposide) par augmentation du métabolisme hépatique du cytotoxique par la phénytoïne.

+ Vaccin contre la fièvre jaune

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées

+ Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Phénytoïne (en cas de traitement antérieur à la chimiothérapie).

Décrit pour busulfan, ifosfamide, étoposide, téniposide.

Risque de majoration de la neurotoxicité (busulfan, ifosfamide) ou de perte d'efficacité du cytotoxique (étoposide, téniposide) par augmentation du métabolisme hépatique du cytotoxique par la phénytoïne.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l'anticancéreux.

Associations à prendre en compte

+ Ciclosporine (décrit pour doxorubicine, étoposide).

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

+ Tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine).

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

La mitomycine C a des effets mutagènes et peut entraîner des malformations. Son utilisation au cours de la grossesse est contre-indiqué.

Allaitement

En l'absence de données et compte-tenu de la nature de la molécule, l'allaitement est contre-indiqué.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables sont mentionnés ci-dessous selon la classification MedDRA par classe de système-organe.

La terminologie suivante est utilisée pour classer les effets indésirables en fonction de leur fréquence :

- Très fréquent (≥ 1/10),

- Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

- Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)

- Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

- Très rare (< 1/10 000)

- Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Par voie systémique

Affections hématologiques et du système lymphatique

Atteinte des 3 lignées possible mais le plus souvent atteinte de la lignée plaquettaire. Cette toxicité est dose-dépendante et cumulative. Elle peut apparaître soit très tôt au cours du traitement soit plus tardivement (jusqu'à 8 semaines après la dernière injection). La récupération se fait généralement en 6 à 8 semaines.

Très fréquent : Myélosuppression, leucopénie, thrombopénie

Affections gastro-intestinales

Fréquents : nausées, vomissements, anorexie, diarrhée, stomatite

Ces effets généralement modérés.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée : alopécie, desquamation, prurit, rash, nécrose locale en cas d'extravasation survenant en règle générale quelques jours après la perfusion.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : pneumopathie interstitielle diffuse à évoquer systématiquement devant une dyspnée, une toux sèche, une hypoxie, et pouvant évoluer vers la fibrose.

Très rare : Exceptionnel cas d'hypertension artérielle pulmonaire.

Affections cardiaques

Rare : quelques rares cas d'insuffisance cardiaque ont été signalés, en règle générale chez des patients recevant ou ayant reçu de la doxorubicine.

Affections hépatobiliaires

Fréquence indéterminée : Elévation des enzymes hépatiques généralement modérée,

Très rare : Cas exceptionnels de maladie véno-occlusive hépatique ont été rapportés après administration de fortes doses de mitomycine C, en règle générale suivies d'une greffe de moelle autologue.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence indéterminée : insuffisance rénale modérée ou dans le cadre d'un syndrome hémolytique et urémique (insuffisance rénale, anémie hémolytique, thrombocytopénie, micro-angiopathie...).

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquence indéterminée : azoospermie, aménorrhée

Par voie intravésicale

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : Prurit, éruption cutanée allergique, dermatite de contact, exanthème, érythème palmoplantaire,

Rare : Exanthème généralisé

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent : Cystite (potentiellement hémorragique), dysurie, nocturie, pollakiurie, hématurie, irritation localisée de la paroi de la vessie

Très rare : Cystite nécrosante, cystite allergique (éosinophile) sténose des voies urinaires efférentes, réduction de la capacité de la vessie, calcification de la paroi de la vessie et fibrose de la paroi de la vessie.

Très rare : nécrose du gland et des corps érectiles, en règle générale après sondage traumatique de l'urètre, pouvant entraîner des séquelles uro-génitales (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

En cas de surdosage, on doit s'attendre à ce que les effets secondaires soient exagérés.

Il faut donc surveiller de façon très stricte la fonction rénale et la numération-formule sanguine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique: AUTRE ANTIBIOTIQUE CYTOTOXIQUE,

(L: Antinéoplasiques et immunomodulateurs),

Code ATC: L01DC03.

Antinéoplasique cytostatique de la famille des antibiotiques, extrait de Streptomyces caespitosus.

Il a un effet alkylant: formulation d'adduits avec l'A.D.N. action particulièrement marquée en phases G1 et S.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

La décroissance de la concentration sanguine est relativement rapide (demi-vie d'élimination d'une heure environ). Le foie catabolise la mitomycine C.

Sa forme active provient d'une réduction enzymatique, 20 % maximum de la dose est retrouvée dans les urines.

Durant le traitement intravésical, le taux d'absorption de la mitomycine est très limité (1 à 5% de la dose). Néanmoins, un effet systémique ne peut pas être totalement exclu.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Mannitol, acide chlorhydrique et hydroxyde de sodium pour l’ajustement du pH.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Afin d'éviter toute décomposition de la mitomycine, ne pas associer dans le flacon de perfusion avec une solution de glucose à 20 %, une solution de glucose contenant des chlorures de potassium et de calcium, FAD, vitamines B1, B6, B12, C et K1, glutathian, Adriamycine, Ampicilline, Cystéine, Cystine, L-Asparaginase, chromomycine A3, cyclophosphamide, céphalotine, glucoronolactone, sulfate de gentamycine, céphaloridine, chlorhydrate de tétracycline, deslanoside et phytonadione.

Eviter le mélange avec des substances médicamenteuses susceptibles d'élever (pH > 10) ou d'abaisser (pH < 5,6) le pH de la solution résultante en raison du risque de précipitation et avec des substances caractérisées par la présence d'un ou plusieurs groupements thiols.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

Après reconstitution, la stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée à température ambiante et pendant l’exposition de :

· 1 heure avec de l’eau pour préparation injectable,

· 2 heures avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

Toutes les solutions reconstituées sont destinées à une utilisation immédiate.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 25 ºC.

Conserver le flacon dans l'emballage d’origine, à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Flacon de 50 mL en verre ambré de type I fermé par un bouchon en caoutchouc bromobutyl.

Boîte de 1 ou 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Le produit est à manipuler avec précaution du fait du risque de lésions toxiques locales et de réactions allergiques.

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

Solution reconstituée :

N’utiliser que des solutions limpides.

Le contenu des flacons est à usage unique.

Les solutions non utilisées doivent être jetées.

Volumes de reconstitution

Par voie veineuse :

· 50 mL de solvant pour 1 flacon de 20 mg.

· Concentration : 0,4 mg/mL.

· Solvants : eau pour préparations injectables ou solution de NaCl à 0,9 %.

Par voie intravésicale :

· 20-40 mL de solvant pour 1-2 flacons de 20 mg.

· Concentration: 1 à 2 mg/mL.

· Solvants: eau pour préparations injectables ou solution de NaCl à 0,9 %.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

substipharm

24 rue erlanger

75016 paris

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 301 865 1 0 : Poudre en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 550 677 7 1 : Poudre en flacon (verre). Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière : 6 mois.


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