ANSM - Mis à jour le : 19/11/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Quinapril base....................................................................................................................... 20 mg

Sous forme de chlorhydrate de quinapril............................................................................... 21,7 mg

Hydrochlorothiazide ............................................................................................................ 12,5 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Excipient à effet notoire : ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé sécable, c-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement de l'hypertension artérielle en cas d'échec thérapeutique d'une monothérapie par un inhibiteur de l'enzyme de conversion.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Chaque comprimé contient 20 mg de quinapril et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.

Fonction rénale normale

La posologie habituelle est d'un comprimé en une prise quotidienne.

Insuffisance rénale

· Clairance de la créatinine entre 30 et 80 ml/min: la posologie initiale habituelle est d'un demi-comprimé en une prise quotidienne.

La baisse physiologique de la fonction rénale due à l'âge doit être prise en compte pour la détermination de la dose initiale.

Chez ces malades, la pratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine, par exemple tous les deux mois en période de stabilité thérapeutique.

· Clairance de la créatinine entre 30 et 60 ml/min : la posologie doit être maintenue à un niveau aussi bas que possible tout en permettant un contrôle adéquat de la tension artérielle.

· Clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min ou créatininémie supérieure à 250 μmol/l: contre-indication (voir rubrique 4.3).

Traitement diurétique antérieur

Après l’initiation du traitement par QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW, une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients présentant une diminution du volume sanguin et/ou déplétion en sodium du fait d’un traitement diurétique existant. Chez ces patients, le traitement diurétique doit être abandonné 2 ou 3 jours avant la mise en place du traitement par QUINAPRIL/ HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW. Si ce n’est pas possible, le traitement du patient doit alors être initié avec 5 mg de quinapril seul.

Patients âgés

La posologie doit être maintenue à un niveau aussi bas que possible tout en permettant un contrôle adéquat de la tension artérielle.

Population pédiatrique

QUINAPRIL/ HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW est déconseillé chez l’enfant et l’adolescent en raison de l'insuffisance de données concernant la sécurité et l'efficacité.

Mode d’administration

Voie orale.

Les comprimés doivent être pris avec une quantité d’eau suffisante et peuvent être pris avec ou sans nourriture.

4.3. Contre-indications  

LIEES AU QUINAPRIL

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE:

· chez les patients présentant une hypersensibilité aux substances actives, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, à d’autres médicaments dérivés des sulfamides, y compris les patients qui ont des antécédents d’œdème de Quincke associé à un traitement antérieur avec des IEC ;

· chez les patients présentant un angio-œdème héréditaire ou idiopathique ;

· chez les femmes enceintes, aux 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6) ;

· chez les patients présentant un obstacle à l’éjection systolique ;

· chez les patients présentant une anurie ou dysfonction rénale sévère ;

· l’association de QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73m² (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

QUINAPRIL/ HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW doit être utilisé avec précaution, dans le cas des patients présentant une sténose aortique.

Réactions de sensibilité

Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir chez des patients avec ou sans antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique, par exemple purpura, photosensibilité, urticaire, angéite nécrosante, détresse respiratoire y compris pneumonie et œdème pulmonaire, réactions anaphylactiques.

Hypotension

QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW peut causer une hypotension symptomatique, généralement à une fréquence ne dépassant pas celle de l’un ou l’autre médicament utilisé en monothérapie. L’hypotension symptomatique est rarement observée chez les patients hypertendus sans complications. Chez les patients hypertendus recevant quinapril, l’hypotension a plus de chances de se produire si le patient a subi une diminution du volume sanguin due, par exemple, à un traitement diurétique, à une restriction du sel dans l’alimentation, à une dialyse, à des diarrhées ou à des vomissements, ou présente une hypertension rénine dépendante sévère (voir rubrique 4.5).

QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW doit être utilisé avec précaution chez les patients recevant un traitement concomitant avec d’autres agents antihypertenseurs. Le composant thiazide de QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW peut potentialiser l'action d'autres médicaments antihypertenseurs, en particulier les ganglioplégiques ou les adrénolytiques périphériques. Les effets antihypertenseurs du composant thiazide peuvent aussi être augmentés chez les patients ayant subi une sympathectomie.

Si une hypotension symptomatique se produit le patient doit être positionné en décubitus dorsal et si, nécessaire, recevoir une solution saline normale par perfusion intraveineuse. Une réponse d'hypotension transitoire ne constitue pas une contre-indication à l'administration de doses ultérieures ; toutefois il faut envisager l’administration de doses inférieures de quinapril ou de tout traitement diurétique concomitante si cet évènement se produit.

Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive, avec ou sans insuffisance rénale associée, un traitement par un IEC pour l'hypertension peut causer une diminution excessive de la tension artérielle, qui peut être associée à une oligurie, à une azotémie, et dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguë et à une issue fatale chez ces patients. Le traitement avec QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW doit être commencé sous surveillance médicale étroite. Les patients doivent faire l'objet d'un suivi attentif pendant les deux premières semaines de traitement et à chaque fois que la dose est augmentée.

Insuffisance cardiaque/Cardiopathie

En conséquence de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, on peut prévoir des changements dans la fonction rénale chez les sujets prédisposés. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère dont la fonction rénale peut dépendre de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, le traitement avec le quinapril peut être associé à une oligurie et/ou à une azotémie progressive, et dans de rares cas à une insuffisance rénale aiguë et/ou à un décès.

Toux

Une toux a été rapportée avec l'utilisation d'IEC. Fait caractéristique, la toux est non productive, persistante et disparaît après l’interruption du traitement. La toux induite par un IEC doit être envisagée dans le cadre du diagnostic différentiel de la toux.

Néphropathie

QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW doit être utilisée avec précaution chez les patients souffrant d’une néphropathie. En cas de néphropathie sévère, les thiazides peuvent précipiter une azotémie, et en cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine entre 10 et 20 ml/min), les thiazides sont généralement inefficaces chez ces patients, et les effets d'une administration répétée peuvent être cumulés.

On dispose d’une expérience insuffisante chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <10 ml/min). Avant la mise en place d’un traitement par IEC, il convient de vérifier l’absence de sténose artérielle rénale chez les patients ayant eu une transplantation rénale.

La demi-vie du quinaprilate est prolongée au fur et à mesure que la clairance de la créatinine diminue. Chez les patients dont la clairance de la créatinine est <60 ml/min, la dose initiale de quinapril devra être plus basse (voir rubrique 4.2). La dose utilisée chez ces patients doit être augmentée en fonction de la réponse thérapeutique, et la fonction rénale doit être étroitement surveillée, bien que les études initiales n'indiquent pas que le quinapril entraîne une détérioration additionnelle de la fonction rénale.

Dans les études cliniques portant sur des patients hypertendus présentant une sténose unilatérale ou bilatérale des artères rénales, on a observé des augmentations de l’urée et de la créatinine sérique chez certains patients suivant un traitement avec un IEC. Ces augmentations ont presque toujours été réversibles quand le traitement avec IEC et/ou le diurétique a été interrompu. Chez ces patients, il faut surveiller la fonction rénale pendant les premières semaines du traitement.

Certains patients présentant une hypertension ou une insuffisance cardiaque sans néphropathie vasculaire préexistante apparente ont développé des augmentations (>1,25 fois la limite supérieure de la normale) de l’urée sanguine et de la créatinine sérique, généralement légères et transitoires, particulièrement quand le quinapril a été administré de façon concomitante avec un diurétique. L’augmentation de l’urée et de la créatinine sérique ont été respectivement observées à hauteur de 2% et 2% chez les patients hypertendus traités par quinapril en monothérapie et à hauteur de 4 % et 3 % chez les patients hypertendus traités par quinapril/hydrochlorothiazide. Celles-ci sont plus susceptibles de se produire chez les patients présentant une altération préexistante de la fonction rénale. Il pourra être nécessaire de réduire la dose et/ou d’interrompre le traitement avec un diurétique et/ou le quinapril.

Altération de la fonction hépatique

QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW doit être utilisée avec précaution chez les patients qui présentent une altération de la fonction hépatique ou une maladie hépatique progressive, car des altérations minimes de l'équilibre des fluides et des électrolytes peuvent résulter d’un traitement par thiazide et peuvent précipiter un coma hépatique. Le quinapril est rapidement désestérifié pour produire le quinaprilate (diacide de quinapril, le principal métabolite) qui, dans des études chez l’homme et chez l’animal, s'est avéré être un inhibiteur puissant de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, au cours des études chez l'homme et chez l'animal. Le métabolisme du quinapril est normalement dépendant de l'estérase hépatique. Les concentrations de quinaprilate sont réduites chez les patients souffrant de cirrhose alcoolique, en raison d'une altération de la désestérification du quinapril.

Dans de rares cas, des IEC ont été associés à un syndrome commençant par une jaunisse cholestatique et progressant jusqu’à une nécrose hépatique fulminante (fatale dans certains cas). Les patients chez lesquels, durant un traitement avec un IEC, apparaissent une jaunisse ou une nette élévation des enzymes hépatiques, doivent suspendre leur traitement de QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW et faire l’objet d’un suivi médical approprié.

Réactions médicamenteuses de type immunitaire/Réactions anaphylactoïdes

Désensibilisation : Des patients recevant des IEC durant un traitement de désensibilisation avec du venin d'hyménoptères ont subi des réactions anaphylactoïdes prolongées mettant en jeu le pronostic vital. Chez les mêmes patients, ces réactions ont été évitées quand l’administration des IEC a été temporairement suspendue, mais elles se sont de nouveau produites après une réexposition accidentelle.

Le syndrome de Stevens-Johnson et des exacerbations ou une activation d'un lupus érythémateux disséminé ont été rapportés avec des thiazides.

Angiœdème (œdème de Quincke)

Un œdème de Quincke a été rapporté chez des patients traités avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. En cas d’apparition d'un stridor laryngé ou d'un œdème de Quincke du visage, de la langue ou de la glotte, il faut interrompre immédiatement le traitement, traiter le patient de manière appropriée conformément aux soins médicaux habituels, et le garder sous surveillance étroite jusqu'à la disparition du gonflement. Dans les cas où le gonflement se limite au visage et aux lèvres, les signes disparaissent généralement sans traitement; les antihistaminiques peuvent être utiles pour le soulagement des symptômes. Un œdème de Quincke associé à une atteinte du larynx est fatal. En présence d’une atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx susceptible de causer une obstruction des voies respiratoires, un traitement approprié, par exemple l'administration sous-cutanée d'une solution 1:1 000 d'adrénaline (0,3 à 0,5 ml), doit être administrée rapidement.

Les patients ayant des antécédents d'angiœdème non associé à un IEC peuvent courir un risque accru d'angiœdème quand ils reçoivent un IEC (voir rubrique 4.3).

Angiœdème intestinal

Un angiœdème intestinal a été rapporté chez des patients traités avec des IEC. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certains cas, il n'y avait pas d’antécédents d'angiœdème de la face et les taux de C-1 estérase étaient normaux. L'angiœdème intestinal a été diagnostiqué par scanographie TDM ou échographie abdominale, ou durant une intervention chirurgicale, et les symptômes ont disparu après l’arrêt de l’administration de l'IEC. L'angiœdème intestinal doit être inclus dans le diagnostic différentiel des patients qui présentent des douleurs abdominales sous traitement avec des IEC.

Différences ethniques

On a rapporté que les patients de race noire recevant un traitement avec des IEC présentent une plus haute incidence d'angiœdème que les patients d’autres races. On notera aussi que durant des essais cliniques contrôlés, les IEC se sont avérés produire un effet sur la pression artérielle moins prononcé chez les patients de race noire que chez les patients d’autres races.

Hémodialyse et aphérèse des LDL

Les patients subissant une hémodialyse pour laquelle on utilise des membranes de haut flux en polyacrylonitrile (« AN69 ») sont hautement susceptibles de subir des réactions anaphylactoïdes s'ils sont traités avec des IEC. Cette association est donc à éviter, soit en utilisant d'autres médicaments antihypertenseurs, soit en utilisant d'autres types de membranes pour l'hémodialyse. Des réactions similaires ont été observées durant l'aphérèse de lipoprotéines de basse densité avec du sulfate de dextrane. Cette méthode ne doit donc pas être utilisée chez des patients traités avec des IEC.

Perturbations des électrolytes sériques

Les patients recevant QUINAPRIL/ HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW doivent être surveillés pour guetter des signes cliniques de déséquilibre des fluides ou des électrolytes induit par le thiazide. Chez ces patients, il faut déterminer périodiquement les niveaux d'électrolytes sériques (sodium et potassium en particulier). Comme le quinapril réduit la production d'aldostérone, son association avec l'hydrochlorothiazide peut minimiser l'hypokaliémie induite par un diurétique.

Les effets opposés du quinapril et de l'hydrochlorothiazide sur le potassium sérique s'équilibreront approximativement chez de nombreux patients, si bien qu'il n'y aura pas d'effet net sur le potassium sérique. Chez d'autres patients, l'un ou l'autre de ces effets pourra être dominant et certains patients pourront encore avoir besoin de suppléments de potassium. Il faut déterminer les niveaux des électrolytes sériques, initialement puis périodiquement, à des intervalles appropriés, pour détecter un déséquilibre éventuel des électrolytes.

L'excrétion de calcium est réduite par les thiazidiques. Chez quelques patients sous traitement prolongé aux thiazidiques, des altérations pathologiques de la glande parathyroïde ont été observées, avec une hypercalcémie et une hypophosphatémie. Des complications plus graves de l'hyperparathyroïdie (lithiase rénale, résorption osseuse et ulcère gastro-duodénal) n'ont pas été observées.

Les diurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avant la réalisation de tests de la fonction parathyroïdienne.

Les diurétiques thiazidiques augmentent l'excrétion urinaire du magnésium, et l'hypomagnésémie pouvant en résulter (voir rubrique 4.5).

Autres perturbations métaboliques : les diurétiques thiazidiques ont tendance à réduire la tolérance au glucose et augmenter les taux sériques de cholestérol, de triglycérides et d'acide urique. Ces effets sont généralement mineurs, mais la goutte ou un diabète clinique peuvent être déclenchés chez les patients sensibles.

Hypokaliémie

Inversement, le traitement avec des diurétiques thiazidiques a été associé à une hypokaliémie, à une hyponatrémie, et à une alcalose hypochlorémique. Ces perturbations se sont quelquefois manifestées par un ou plusieurs des symptômes suivants : sécheresse buccale, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs ou crampes musculaires, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie, nausées, confusion, ictus et vomissements. L'hypokaliémie peut aussi sensibiliser ou exagérer la réponse du coeur aux effets toxiques des digitaliques. Le risque d'hypokaliémie est le plus important chez les patients atteints d'une cirrhose hépatique, chez les patients avec diurèse importante, chez les patients qui reçoivent une quantité insuffisante d'électrolytes par voie orale et chez les patients recevant une thérapie concomitante par corticostéroïdes ou hormone adrénocorticotrope (ACTH) (voir rubrique 4.5).

Hyperkaliémie

L’administration concomitante de médicaments pouvant induire une augmentation du taux de potassium sérique doit être surveillée et considérée avec la plus grande vigilance.

Il faut dire aux patients qu'ils ne doivent pas utiliser de suppléments de potassium ou de produits de remplacement du sel contenant du potassium sans consulter leur médecin (voir rubrique 4.5).

Hypoglycémie et diabète

Chez les patients diabétiques, les IEC peuvent augmenter la sensibilité à l'insuline et ont été associés à une hypoglycémie chez des patients traités avec des agents antidiabétiques oraux ou de l'insuline. Le contrôle glycémique doit être surveillé attentivement, en particulier pendant le 1er mois de traitement (voir rubrique 4.5).

Neutropénie/Agranulocytose

Les IEC ont dans de rares cas été associés à une agranulocytose et à une dépression de la médullaire chez des patients présentant une hypertension non compliquée, mais plus fréquemment chez des patients présentant une fonction rénale altérée, en particulier s'ils présentaient également une maladie du tissu conjonctif avec utilisation concomitante d'un agent immunosuppresseur ou d'autres agents qui peuvent être associés à une neutropénie/agranulocytose. Il faut demander aux patients de signaler promptement toute indication d'infection (par exemple un mal de gorge, une fièvre), car cela pourrait être un signe de neutropénie (voir rubrique 4.5).

Une agranulocytose a été rapportée dans de rares cas durant un traitement avec le quinapril. Comme avec d'autres IEC, il faut envisager une surveillance de la leucocytémie chez les patients souffrant d'une maladie vasculaire du collagène et/ou d'une néphropathie.

Chirurgie/Anesthésie

Chez des patients subissant une chirurgie majeure ou durant l'anesthésie avec des agents produisant une hypotension, le quinapril peut bloquer la formation d'angiotensine II secondaire à la libération compensatoire de rénine. Si une hypotension apparaît et si l'on considère qu'elle est due à ce mécanisme, elle peut être corrigée par une expansion volumique.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé

L'hydrochlorothiazide, un sulfamide, peut provoquer une réaction idiosyncrasique, entraînant une myopie transitoire et un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent l'apparition brutale d’une diminution de l'acuité visuelle ou une douleur oculaire, se produisant généralement de quelques heures à quelques semaines après le début du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé peut mener à une perte de vision permanente. Le traitement primaire consiste à cesser l'hydrochlorothiazide aussi rapidement que possible. Des traitements médicaux ou chirurgicaux rapides devraient être envisagés si la pression intraoculaire n'est pas contrôlée. Les facteurs de risque pour le développement d’un glaucome aigu à angle fermé peuvent comprendre des antécédents d'allergie à la pénicilline ou aux sulfonamides.

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanisme possible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient être conseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZ peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Grossesse

QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW est contre-indiqué pendant la grossesse. A moins que la poursuite du traitement par IEC ne soit essentielle, les patientes planifiant une grossesse doivent voir leur traitement antihypertenseur modifié au profit d’un traitement ne présentant aucun risque pendant la grossesse. Lorsqu’une patiente se révèle être enceinte, son traitement par IEC doit immédiatement être arrêté et si cela est approprié, un autre traitement doit être envisagé (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Lithium

De façon générale, le lithium ne doit pas être donné en même temps qu’un traitement par diurétique. Les diurétiques réduisent la clairance du lithium et augmentent donc le risque de toxicité du lithium (voir rubrique 4.5).

Liées aux excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

+ Tétracycline et autres médicaments qui interagissent avec le magnésium :

En raison de la présence de carbonate de magnésium dans la formulation, chez des volontaires sains, le quinapril s'est avéré réduire l'absorption de la tétracycline de 28-37 % en cas d'administration concomitante. Il est recommandé d'éviter une administration concomitante avec la tétracycline. Il faut envisager cette interaction si le quinapril et la tétracycline sont prescrits en association.

+ Agents augmentant le taux de potassium sérique :

QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW contient un diurétique thiazidique, qui a tendance à augmenter l'excrétion urinaire de potassium, mais il contient aussi un IEC, qui a tendance à conserver le potassium en diminuant le taux d'aldostérone. Il est déconseillé d'ajouter régulièrement des diurétiques hyperkaliémants ou des suppléments de potassium, car cela peut entraîner une élévation des taux de potassium sérique.

+ Autres diurétiques :

QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW contient un diurétique. L'utilisation concomitante d'un autre diurétique peut avoir un effet additif. En outre les patients qui prennent des diurétiques, en particulier ceux qui présentent une déplétion hydrosodée et/ou ceux qui consomment des quantités de sel réduites, peuvent subir une diminution excessive de la pression artérielle lors de l’initiation du traitement, ou en cas d'augmentation de la dose d'un IEC.

+ Autres antihypertenseurs :

Il peut y avoir un effet additif ou une potentialisation quand QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW est associé avec d'autres médicaments antihypertenseurs comme les dérivés nitrés ou les vasodilatateurs.

+ Chirurgie/Anesthésie :

Il faut faire preuve de prudence quand des patients subissent une chirurgie majeure ou une anesthésie avec les agents anesthésiques produisant une hypotension car les IEC peuvent bloquer la formation d'angiotensine II, secondaire à la libération compensatoire de rénine. Cela peut aboutir à une hypotension qui peut être corrigée par une augmentation de la volémie (voir rubrique 4.4).

Les thiazides peuvent diminuer la réponse artérielle à la noradrénaline. En cas d’urgence chirurgicale, les agents pré-anesthésiques et anesthésiques doivent être administrés à doses réduites. Les thiazides peuvent augmenter la réponse à la tubocurarine.

+ Lithium :

En général, le lithium ne doit pas être administré avec des diurétiques. Les diurétiques diminuent la clairance rénale du lithium et ajoutent un risque élévé de toxicité du lithium. Une augmentation des taux de lithium sérique et des symptômes de toxicité du lithium ont été rapportés chez des patients recevant en concomitance du lithium et un traitement avec un IEC, en raison de l’effet de déperdition sodique de ces agents. Avec QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW, le risque de toxicité du lithium peut être augmenté. Il est recommandé d’administrer QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW avec précaution et en pratiquant des contrôles fréquents des taux de lithium sérique.

+ Corticostéroïdes, ACTH :

Une intensification de la déplétion en électrolytes, en particulier une hypokaliémie, a été observée.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens :

Chez certains patients, l'administration d'un agent anti-inflammatoire non stéroïdien peut réduire les effets diurétiques, natriurétiques et antihypertenseurs des diurétiques de l'anse de Henlé, hyperkaliémiants et thiazidiques, et peut diminuer l'effet antihypertenseur des IEC. Par conséquent quand QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW et des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens sont utilisés en concomitance, il faut placer les patients sous surveillance étroite pour déterminer si l'effet désiré de QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW est obtenu. En outre, il a été indiqué que les AINS et les IEC produisent un effet cumulé sur l'augmentation du potassium sérique, tandis que la fonction rénale peut diminuer. Ces effets sont en principe réversibles et surviennent en particulier chez des patients dont la fonction rénale est compromise.

+ Allopurinol, agents cytostatiques et immunosuppresseurs, corticostéroïdes par voie systémique ou procaïnamide :

L'administration concomitante avec des IEC peut entraîner une augmentation du risque de leucopénie.

+ Alcool, barbituriques ou narcotiques :

Une potentialisation de l'hypotension orthostatique peut se produire.

+ Médicaments associés à la survenue de torsades de pointes :

En raison du risque potentiel d'hypokaliémie, il faut se montrer prudent quand l’hydrochlorothiazide est administré en association avec des médicaments comme les digitaliques ou des agents torsadogènes.

+ Antiacides :

Les antiacides peuvent diminuer la biodisponibilité de QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW.

+ Antidiabétiques (hypoglycémiants oraux et insuline) :

Chez les patients diabétiques, les IEC peuvent augmenter la sensibilité à l'insuline et ont été associés à une hypoglycémie chez des patients traités avec des agents antidiabétiques oraux ou de l'insuline. Le contrôle glycémique doit être surveillé attentivement (voir rubrique 4.4).

+ Amines vasopressives (par exemple, la noradrénaline) :

Les IEC peuvent diminuer la réponse aux amines vasopressives, mais cela ne suffit pas pour exclure leur utilisation.

+ Résines échangeuses d'anions :

L’absorption de l'hydrochlorothiazide est diminuée en présence de résines échangeuses d'anions, telles que la cholestyramine et le colestipol. Des doses uniques de résine se lient à l’hydrochlorothiazide et diminue son absorption par le tractus gastro-intestinal de jusqu’à respectivement 85 % et 43 %.

+ Autres agents :

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement importante ne s’est produite lorsque quinapril a été utilisé en association avec le propranolol, l’hydrochlorothiazide, la digoxine ou la cimétidine.

L'effet anticoagulant d'une dose unique de warfarine (mesurée par le temps de prothrombine) n’a pas été significativement modifié par l'administration concomitante de quinapril deux fois par jour.

+ Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Liés au quinapril

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC/ARA II soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition au cours du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mères traitées par IEC doivent être surveillées sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Liés à l’hydrochlorothiazide

L’expérience est limitée pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre. Les études menées sur les animaux sont insuffisantes. L’hydrochlorothiazide traverse le placenta. Compte tenu du mécanisme d’action pharmacologique de l’hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de grossesse peut compromettre la perfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux comme un ictère, des troubles de l’équilibre électrolytique et une thrombocytopénie. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter les œdèmes gestationnels, l’hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison du risque de diminution du volume plasmatique et de l’hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l’évolution de la maladie.

L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement ne peut être utilisé.

Allaitement

Liés au quinapril

Des données pharmacocinétiques limitées montrent de très faibles concentrations dans le lait maternel. Bien que ces concentrations ne semblent pas être cliniquement pertinentes, l'utilisation de quinapril/hydrochlorothiazide pendant l’allaitement n’est pas recommandée pour les enfants prématurés et dans les premières semaines qui suivent l'accouchement, en raison du risque théorique d'effets cardiovasculaires et rénaux et en raison du manque d’expérience clinique.

Dans le cas d'un nourrisson plus âgé, l'utilisation de quinapril/hydrochlorothiazide pendant l’allaitement ne peut être envisagée que si ce traitement est nécessaire pour la mère et si l’enfant reste en observation.

Liés à l’hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel en petites quantités. Les diurétiques thiazidiques à fortes doses, provoquant une diurèse importante, peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation de quinapril/hydrochlorothiazide pendant l’allaitement n’est pas recommandée. Si quinapril/hydrochlorothiazide est utilisé au cours de l’allaitement, les doses doivent être maintenues aussi basses que possibles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

L’aptitude à pratiquer des activités comme l’utilisation de machines ou la conduite d’un véhicule à moteur peut être altérée, notamment au début du traitement au quinapril.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés durant le traitement avec quinapril 20 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg aux fréquences suivantes: très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100, <1/10), peu fréquent (>1/1 000, ≤1/100), rare (>1/10 000, ≤1/1 000), très rare (≤1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

*Ces augmentations ont plus de chances de se produire chez les patients recevant un traitement diurétique concomitant plutôt que chez les patients suivant un traitement en monothérapie avec le quinapril. Ces augmentations observées seront souvent réversibles à l’arrêt du traitement.

^#Réactions indésirables associées au composant quinapril, fréquences observées durant la prise de quinapril/hydrochlorothiazide.

^##Réactions indésirables associées au composant quinapril, fréquences observées durant la prise du quinapril, réactions indésirables non associées au composant quinapril/hydrochlorothiazide.

^∞Chez les patients ayant une déficience congénitale en G-6-HPD, des cas individuels d’anémie hémolytique^# ont été rapportés.

Résultats des analyses cliniques en laboratoire

Electrolytes sériques : (voir rubrique 4.4).

Acide urique sérique, glucose, magnésium, iode organique, tests de fonction des parathyroïdes et calcium : (voir rubrique 4.4) ;

Examens hématologiques : (voir rubrique 4.4).

Description de certains effets indésirables

Cancer de la peau non mélanome: D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

On ne dispose pas de données concernant un surdosage avec QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW chez l'homme.

La manifestation clinique la plus probable serait sous forme de symptômes attribuables à un surdosage avec le quinapril utilisé en monothérapie, tels qu'une hypotension sévère, qui serait généralement traitée par perfusion intraveineuse d'une solution isotonique de chlorure de sodium.

Les signes et symptômes les plus fréquemment observés en cas de surdosage durant un traitement en monothérapie avec l'hydrochlorothiazide en monothérapie sont ceux qui sont causés par une déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et une déshydratation résultant d'une diurèse excessive. Si des digitaliques ont également été administrés, l'hypokaliémie peut accentuer les arythmies cardiaques.

Aucune information spécifique n'est disponible concernant le traitement d'un surdosage avec QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW.

L'hémodialyse et la dialyse péritonéale ont peu d'effet sur l'élimination du quinapril et du quinaprilate. Le traitement est symptomatique et en accord avec les pratiques médicales établies.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine associe à un diurétique du segment cortical de dilution, code ATC : C09BA06 : système cardiovasculaire).

QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW est une association fixe d'un IEC, le quinapril, et d'un diurétique, l'hydrochlorothiazide. L'administration concomitante de ces agents réduit la pression artérielle dans une plus grande mesure que l’un ou l’autre des composants administré seul en monothérapie. Comme d'autres IEC, le quinapril peut lutter contre la perte de potassium qui est inhérente à l'hydrochlorothiazide.

Le quinapril est une prodrogue, qui est hydrolysée pour produire le métabolite actif, le quinaprilate, un puissant inhibiteur à action prolongée de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) dans le plasma et les tissus. L'ECA catalyse la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, qui est un puissant vasoconstricteur. L'inhibition de l'ECA entraîne une diminution des concentrations d'angiotensine II et une diminution de la sécrétion d'aldostérone. Le métabolisme de la bradykinine est probablement aussi inhibé. Dans des études cliniques, le quinapril s’est avéré neutre pour les lipides et il n'a pas d'effet négatif sur le métabolisme du glucose. Le quinapril réduit la résistance globale vasculaire et des artères rénales.

En général, il n'y a pas de changements cliniquement pertinents du flux sanguin rénal ou du débit de filtration glomérulaire. Le quinaprilate entraîne une diminution de la pression artérielle en position de décubitus ventral, assise ou debout. L'effet maximal est obtenu après 2-4 heures aux doses recommandées. L'obtention d'un effet maximum de diminution de la tension artérielle pourra nécessiter 2-4 semaines de traitement chez certains patients. Une diminution de l'hypertrophie du ventricule gauche a été observée avec le quinapril dans des modèles d’expérimentation animale concernant l’hypertension. On ne possède pas de données de morbidité/mortalité.

L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique et un agent antihypertenseur qui augmente l'activité de la rénine dans le plasma. L'hydrochlorothiazide diminue la réabsorption rénale des électrolytes dans les tubes contournés distaux et augmente l'excrétion de sodium, de chlore, de potassium, de magnésium, de bicarbonate et de l'eau. L'excrétion du calcium peut être réduite. L'administration concomitante de quinapril et d'hydrochlorothiazide produit un effet hypotenseur plus fort que celui de l’un ou de l’autre des agents, administré seul en monothérapie.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Cancer de la peau non mélanome

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 %: 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 %: 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 %: 1,7-2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Quinapril

La biodisponibilité du métabolite actif, le quinaprilate, est de 30-40 % de la dose orale de quinapril administrée. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après approximativement 2 heures. L'absorption du quinapril n'est pas influencée par la consommation simultanée d'aliments, mais si les aliments ont une teneur extrêmement élevée en matière grasse, cela peut réduire l'absorption. Approximativement 97 % de la substance active sont liés aux protéines plasmatiques. Avec une administration répétée, le quinaprilate a une demi-vie de 3 heures. La situation d'équilibre est atteinte en 2-3 jours. Le quinaprilate est essentiellement excrété inchangé par les reins. La clairance est de 220 ml/min.

Chez les patients présentant une dysfonction rénale, la demi-vie du quinaprilate est prolongée et les concentrations plasmatiques de quinaprilate sont élevées. Chez les patients présentant une fonction hépatique sévèrement altérée, les concentrations de quinaprilate sont réduites en raison de l’inhibition de l'hydrolyse du quinapril.

Hydrochlorothiazide

La biodisponibilité est de 60-80 %. L'effet diurétique est évident en 2 heures après l'administration, avec un effet maximum après environ 4 heures. L'effet se maintient pendant 6-12 heures. L'hydrochlorothiazide est excrété inchangé par l’intermédiaire des reins. La demi-vie plasmatique moyenne est de 10 heures.

La demi-vie de l'hydrochlorothiazide est prolongée chez les patients présentant une fonction rénale altérée.

Allaitement

Après une dose orale unique de 20 mg de quinapril chez 6 femmes qui allaitent, le ratio lait/concentration plasmatique (L/P) du quinapril était de 0,12. Le quinapril n’a pas été détecté dans le lait au bout de 4h après administration de la dose. Les niveaux de quinaprilate dans le lait étaient indétectables (<5 μg/L) à tous les temps. On estime qu'un enfant allaité recevrait environ 1,6% de la dose de quinapril ajustée au poids maternel.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données pré-cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée, génotoxicité, et cancérogénèse, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Aucune étude n'a été conduite concernant la génotoxicité ou la carcinogénicité de l'association (quinapril/hydrochlorothiazide). Des études de toxicité pour la reproduction chez le rat suggèrent que le quinapril et/ou l'hydrochlorothiazide n'ont pas d'effets négatifs sur la fertilité et sur la fonction de reproduction, et qu'ils ne sont pas tératogènes. Les médicaments de la classe des IEC se sont avérés fœtotoxiques (causant des lésions et/ou la mort du fœtus) quand ils sont administrés pendant le deuxième ou le troisième trimestre.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Hydrogénophosphate de calcium anhydre, carbonate de magnésium lourd, croscarmellose sodique, amidon prégélatinisé, stéarate de magnésium.

Pelliculage: OPADRY rose: hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol 400, hydroxypropylcellulose, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

28 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium) ou en flacon (polypropylène) fermé par un bouchon (polyéthylène) muni d'un dessicant.

84 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium) ou en flacon (polypropylène) fermé par un bouchon (polyéthylène) muni d'un dessicant.

90 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium) ou en flacon (polypropylène) fermé par un bouchon (polyéthylène) muni d'un dessicant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 380 276 3 1: 28 comprimés sous plaquettes (Aluminium/ Aluminium).

· 34009 380 278 6 0: 28 comprimés en flacon (polypropylène) fermé par un bouchon (polyéthylène).

· 34009 388 026 6 5: 84 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 388 027 2 6: 84 comprimés en flacon (polypropylène) fermé par un bouchon (polyéthylène).

· 34009 388 028 9 4: 90 comprimés sous plaquettes (Aluminium/ Aluminium).

· 34009 388 029 5 5: 90 comprimés en flacon (polypropylène) fermé par un bouchon (polyéthylène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

A compléter ultérieurement par le titulaire.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

A compléter ultérieurement par le titulaire.

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

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