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ACICLOVIR MYLAN 500 mg, poudre pour solution injectable (IV) - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 20/02/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

ACICLOVIR MYLAN 500 mg, poudre pour solution injectable (I.V.)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Aciclovir ........................................................................................................................ 500.00 mg

Pour un flacon de poudre.

Excipient à effet notoire : sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Poudre pour solution injectable (I.V.).

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Chez le sujet immunodéprimé :

Infections à virus Varicelle Zona (VZV),

Infection à virus Herpes Simplex (HSV).

Chez le sujet immunocompétent :

Infections à VZV

· Zona grave par l'extension ou par l'évolutivité des lésions,

· Varicelle chez la femme enceinte dont l’éruption survient dans les 8 à 10 jours avant l’accouchement,

· Varicelle du nouveau-né,

· Le nouveau-né avant toute éruption, lorsque la mère a débuté une varicelle dans les 5 jours précédents et les 2 jours suivant l’accouchement,

· Formes graves de varicelle chez l’enfant de moins de 1 an,

· Varicelle compliquée, en particulier de pneumopathie varicelleuse,

Infections à HSV

· Primo-infection génitale herpétique sévère,

· Traitement des gingivo-stomatites herpétiques aigües, lorsque la gêne fonctionnelle rend la voie orale impossible,

· Traitement du syndrome de Kaposi Juliusberg,

· Traitement de la méningo-encéphalite herpétique.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Les posologies sont indiquées ci-dessous chez les patients normo-rénaux. Chez les patients présentant une fonction rénale altérée, une adaptation posologique est nécessaire en fonction du degré d’insuffisance rénale (voir paragraphe posologie chez l’insuffisant rénal).

Concernant les recommandations relatives à la durée du traitement, voir paragraphe durée de traitement.

Posologie chez les patients normo-rénaux

· Chez l’adulte

o Infections à virus Varicelle Zona (VZV) : 10 mg/kg toutes les 8 heures, 15 mg/kg toutes les 8 heures chez la femme enceinte.

o Infections à virus Herpes Simplex (HSV) (sauf méningo-encéphalite) : 5 mg/kg toutes les 8 heures.

o Méningo-encéphalite herpétique : 10 mg/kg toutes les 8 heures.

Chez les patients obèses recevant une dose d’aciclovir par voie intraveineuse calculée sur la base du poids corporel réel, des concentrations plasmatiques plus élevées peuvent être obtenues (voir rubrique 5.2).

Une diminution de la posologie chez les patients obèses et particulièrement chez ceux ayant une insuffisance rénale et les sujets âgés doit être envisagée.

Population pédiatrique

· Chez l’enfant de plus de 3 mois

Chez l’enfant entre 3 mois, et 12 ans, la posologie doit être calculée en fonction de la surface corporelle :

o Infection à HSV (sauf méningo-encéphalite) ou VZV : 250 mg/m2 toutes les 8 heures (soit environ 10 mg/kg toutes les 8 heures).

o Méningo-encéphalite à HSV ou infection à VZV sévère chez l'enfant immunodéprimé : 500 mg/m2 toutes les 8 heures (soit environ 20 mg/kg toutes les 8 heures).

· Chez le nouveau-né

Chez les nouveau-nés et nourrissons jusqu’à 3 mois, la posologie est calculée sur la base du poids corporel.

o Herpès néonatal connu ou suspecté, le schéma recommandé est de 20 mg/kg de poids corporel par voie IV toutes les 8 heures pendant 21 jours pour une maladie disséminée et du SNC, ou pendant 14 jours pour une maladie limitée à la peau et aux muqueuses.

Posologie chez l’insuffisant rénal

L’intervalle entre deux administrations et la posologie seront adaptés selon la clairance de la créatinine en mL/min pour les adultes et les adolescents et en mL/min/1,73m2 pour les nourrissons et les enfants de moins de 13 ans. La prudence est recommandée lors de l’administration d’aciclovir IV en perfusion à des patients présentant une fonction rénale altérée. Chez les patients, il faut particulièrement veiller à ce qu’un apport hydrique suffisant soit assuré.

Les adaptations posologiques suivantes sont proposées.

Adaptation posologique chez l’adulte et l’adolescent présentant une fonction rénale altérée :

Clairance de la créatinine

Dose unitaire et fréquence d’administration recommandées par indication

Infections à HSV (sauf méningoencéphalite)

Infections à VZV Méningoencéphalite herpétique

25 à 50 mL/min

5 mg/kg de poids corporel toutes les 12 heures

10 mg/kg de poids corporel toutes les 12 heures

10 à 25 mL/min

5 mg/kg de poids corporel toutes les 24 heures

10 mg/kg de poids corporel toutes les 24 heures

0 (anurie) à 10 mL/min

2,5 mg/kg de poids corporel toutes les 24 heures

5 mg/kg de poids corporel toutes les 24 heures

Patients hémodialysés

2,5 mg/kg ou 5 mg/kg de poids corporel toutes les 24 heures après l’hémodialyse

2,5 mg/kg ou 5 mg/kg de poids corporel toutes les 24 heures après l’hémodialyse

Adaptation posologique chez l’enfant, le nourrisson et le nouveau-né présentant une fonction rénale altérée :

Clairance de la créatinine

Dose unitaire et fréquence d’administration recommandées par âge et par indication

Chez le nourrisson et l’enfant de 3 mois ou plus

Infection néonatale à HSV

Infection à HSV (sauf méningoencéphalite herpétique)

Infection à VZV

Méningoencéphalites herpétiques Infection sévères à VZV

25 à 50 mL/min/1,73m2

250 mg/m2 de surface corporelle ou* 10 mg/kg de poids corporel toutes les 12 heures

500 mg/m2 de surface corporelle ou* 20 mg/kg de poids corporel toutes les 12 heures

20 mg/kg de poids corporel toutes les 12 heures

10 à 25 mL/min/1,73m2

250 mg/m2 de surface corporelle ou* 10 mg/kg de poids corporel toutes les 24 heures

500 mg/m2 de surface corporelle ou* 20 mg/kg de poids corporel toutes les 24 heures

20 mg/kg de poids corporel toutes les 24 heures

0 (anurie) à

10 mL/min/1,73m2

125 mg/m2 de surface corporelle ou* 5 mg/kg de poids corporel toutes les 24 heures

250 mg/m2 de surface corporelle ou* 10 mg/kg de poids corporel toutes les 12 heures

10 mg/kg de poids corporel toutes les 24 heures

Patients hémodialysés

125 mg/m2 de surface corporelle ou* 5 mg/kg de poids corporel toutes les 24 heures et après l’hémodialyse

250 mg/m2 de surface corporelle ou* 10 mg/kg de poids corporel toutes les 24 heures et après l’hémodialyse

10 mg/kg de poids corporel toutes les 24 heures et après l’hémodialyse

*Pour rappel la posologie doit être calculée en fonction de la surface corporelle chez le nourrisson et l’enfant entre 3 mois et 12 ans et sur la base du poids corporel chez les nouveau-nés et les nourrissons jusqu’à 3 mois.

· Chez le sujet âgé

La possibilité d’une insuffisance rénale chez le sujet âgé doit être prise en compte et la posologie sera adaptée en fonction de la clairance de la créatinine (voir paragraphe « Posologie chez l’insuffisant rénal »).

Un apport hydrique suffisant doit particulièrement être assuré.

Durée du traitement

La durée du traitement est en général de 5 jours, mais elle peut être ajustée en fonction de l’état du patient et de la réponse au traitement. La durée est :

· de 8 à 10 jours pour les infections à virus Varicelle Zona.

· de 10 jours pour le traitement de la méningo-encéphalite herpétique, elle doit être adaptée suivant l'état du malade et de sa réponse au traitement.

· de 5 à 10 jours pour les autres infections à virus Herpes simplex.

· de 14 jours pour le traitement de l'herpès néonatal pour des infections cutanéo-muqueuses (peau-yeux-bouche),

· de 21 jours pour le traitement de l’herpès néonatal pour une maladie disséminée ou du système nerveux central.

La durée du traitement prophylactique par aciclovir IV est déterminée par la durée de la période à risque.

Mode d’administration

Voie intraveineuse stricte.

Chaque dose sera injectée par voie intraveineuse (par pompe ou perfusion) en une heure minimum.

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Les comprimés, les suspensions et les poudres pour solution injectable (IV) d’aciclovir sont contre indiqués chez les patients avec une hypersensibilité connue à l’aciclovir, au valaciclovir ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Mises en garde spéciales

Ce médicament ne constitue pas un traitement, ni une prévention des douleurs post-zostériennes.

L’utilisation concomitante d’autres médicaments néphrotoxiques augmente le risque d’insuffisance rénale. La prudence est requise en cas d’administration d’aciclovir par voie IV avec d’autres médicaments néphrotoxiques.

La survenue d’une douleur rénale doit faire envisager une insuffisance rénale et un arrêt du traitement.

Précautions d’emploi

Etat d'hydratation du patient

Un apport hydrique suffisant doit être particulièrement assuré pour les patients à risque de déshydratation, notamment les personnes âgées, ainsi que chez les patients recevant de l’aciclovir par voie IV ou des doses élevées d’aciclovir par voie orale.

Patient insuffisant rénal et sujet âgé

L’aciclovir étant éliminé par voie rénale, la posologie doit être adaptée suivant la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2).

Les sujets âgés sont susceptibles de présenter une fonction rénale diminuée et par conséquent une réduction de la posologie d’aciclovir doit être considérée chez ces patients.

Des troubles neurologiques (voir rubrique 4.8) sont susceptibles de survenir plus fréquemment chez les patients ayant une insuffisance rénale et chez les sujets âgés dont la fonction rénale est potentiellement diminuée.

Les sujets âgés et/ou insuffisants rénaux doivent être étroitement surveillés afin d’identifier ces effets indésirables neurologiques, qui sont généralement réversibles après arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Précautions liées à l’administration intraveineuse

Les administrations intraveineuses doivent être réalisées en perfusion pendant une heure au minimum afin d’éviter la précipitation d’aciclovir dans les reins ; les injections rapides ou en bolus doivent être évitées.

Lors d’une administration en poche de perfusion, la solution reconstituée d’aciclovir doit être diluée en veillant à ne pas dépasser la concentration maximale de 5mg/mL d’aciclovir par poche (voir rubriques 4.8 et 6.6).

Pour les patients recevant de l’aciclovir en perfusion IV à des doses élevées (par exemple pour traiter une encéphalite herpétique), une attention particulière doit être prêtée à la fonction rénale, tout particulièrement lorsque les patients sont déshydratés ou présentent une altération de la fonction rénale. La solution reconstituée d’aciclovir pour perfusion IV a un pH approximatif de 11,0 et ne doit pas être administrée par voie orale.

Des cas d’erreur de dilution ont été signalés lors de l’administration de l’aciclovir par voie injectable. Il importe de respecter scrupuleusement les modalités de reconstitution et de dilution lors de l’administration de l’aciclovir en poche de perfusion (voir rubrique 6.6).

Traitement prolongé

Un traitement prolongé ou des administrations répétées en aciclovir chez des patients sévèrement immunodéprimés peuvent conduire à une sélection de souches de virus à sensibilité diminuée à l’aciclovir, qui peut entraîner une absence de réponse au traitement continu par l’aciclovir (voir rubrique 5.1).

Excipient à effet notoire

Ce médicament contient 56 mg de sodium par flacon,. ce qui équivaut à 2,8% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Associations à prendre en compte

· Autres médicaments néphrotoxiques

Risque de majoration de la néphrotoxicité

L’utilisation concomitante de médicaments avec une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, une surveillance biologique de la fonction rénale doit être renforcée.

L’aciclovir est éliminé principalement sous forme inchangée dans l’urine par sécrétion tubulaire rénale active.

Tout médicament administré simultanément entrant en compétition par ce mécanisme peut augmenter les concentrations plasmatiques de l’aciclovir.

Le probénécide et la cimétidine augmentent l’ASC de l’aciclovir par ce mécanisme et réduisent la clairance rénale de l’aciclovir

Cependant aucune adaptation de dose n’est nécessaire en raison du large index thérapeutique de l’aciclovir.

Chez les patients recevant de l’aciclovir par voie intraveineuse, la prudence est nécessaire en cas de co-administration de médicaments qui entrent en compétition avec l’aciclovir pour l’élimination, en raison de l’augmentation potentielle des taux plasmatiques de l’un ou de l’ensemble des médicaments ou de leurs métabolites.

Des augmentations des ASC plasmatiques de l’aciclovir et du métabolite inactif du mycophénolate mofétil, un agent immunosuppresseur utilisé chez des patients transplantés, ont été observées lors d’une co-administration de ces médicaments.

Une attention particulière est également nécessaire (avec la surveillance des modifications de la fonction rénale) en cas d’administration concomitante de l’aciclovir par voie intraveineuse avec des médicaments qui affectent d’autres aspects de la physiologie rénale (par exemple ciclosporine, tacrolimus).

· Lithium

Si du lithium est administré de façon concomitante à des doses élevées d’aciclovir par voie IV, la lithémie devra être étroitement surveillée en raison d’un risque de toxicité du lithium.

· Théophylline

Des augmentations d’environ 50 % de l’ASC de la théophylline totale administrée ont été montrées dans une étude clinique réalisée chez 5 sujets mâles lors de l’administration concomitante d’aciclovir. Un dosage des concentrations plasmatiques est recommandé lors d’une co-administration avec l’aciclovir.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène dans une seule espèce et à posologie très élevée.

Un registre de grossesse post-commercialisation a documenté les issues de grossesses de femmes exposées à l’aciclovir (quelle que soit la forme utilisée). Les données du registre n’ont pas montré une augmentation du nombre de malformations chez les femmes exposées à l’aciclovir par rapport à la population générale et aucune malformation n’a montré de caractère exceptionnel ou récurrent pour suggérer une cause commune.

Toutefois, seules des études épidémiologiques permettraient de vérifier l'absence de risque.

L’utilisation de l’aciclovir au cours de la grossesse ne doit être envisagée que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques potentiels encourus.

Allaitement

Suite à l’administration orale de 200 mg d’aciclovir cinq fois par jour, l’aciclovir a été détecté dans le lait maternel à des concentrations allant de 0,6 à 4,1 fois les taux plasmatiques correspondants. Ces concentrations pourraient potentiellement exposer les nourrissons allaités à des doses d’aciclovir allant jusqu’à 0,3 mg/kg/jour.

Compte tenu des éléments ci-dessus et de la gravité des affections destinées à être traitées par l’aciclovir en voie injectable, l'allaitement est à proscrire.

Fertilité

Voir études cliniques.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

L’aciclovir pour solution injectable (IV) est habituellement utilisé chez les patients hospitalisés et l’information sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’est généralement pas significative.

Aucune étude n’a été menée afin d’évaluer les effets de l’aciclovir sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les classes de fréquence attribuées aux effets indésirables ci-dessous ont été établies sur la base des données des essais cliniques pour classer les effets indésirables en sachant que cette incidence peut varier en fonction de l’indication.

La fréquence des autres effets indésirables n’a pu être estimée à partir des notifications spontanées en raison de l’absence de données appropriées pour le calcul de leur fréquence.

La convention suivante a été utilisée pour la classification des effets indésirables en fonction de leur fréquence :

Très fréquent ≥1/10 ; fréquent ≥ 1/100 et < 1/10 ; peu fréquent ≥ 1/1000 et < 1/100 ; rare ≥ 1/10000 et < 1/1000 ; très rare < 1/10000.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence non déterminée : Thrombopénie, leucopénie

Affections du système immunitaire

Fréquence non déterminée : Réactions anaphylactiques

Affections du système nerveux

Fréquence non déterminée : Céphalées, sensations ébrieuses

Des troubles de l’équilibre, une ataxie et une dysarthrie peuvent être associés ou s’observer isolément et témoigner d’un syndrome cérébelleux.

Des troubles neurologiques parfois sévères pouvant réaliser un tableau d’encéphalopathie et comporter, confusion, agitation, tremblements, myoclonies, convulsions, hallucinations, psychose, somnolence, coma sont possibles.

Une régression complète est habituelle à l’arrêt du traitement.

Ces signes neurologiques sont habituellement observés chez des insuffisants rénaux ayant reçu des doses supérieures à la posologie recommandée ou des patients âgés (voir rubrique 4.4). Ils peuvent cependant être observés en l’absence de ces facteurs favorisants. La présence de ces symptômes doit faire rechercher un surdosage (voir rubrique 4.9).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquence non déterminée : Dyspnées

Affections gastro-intestinales

Fréquent : Nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales

Affections hépatobiliaires

Fréquent : Augmentation réversible de la bilirubine et des enzymes hépatiques sériques

Fréquence non déterminée : Atteinte hépatique aigüe

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : Prurit, éruption cutanée, urticaire

Cas isolés d’œdème de Quincke

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent : Augmentation de l’urée et de la créatinine sanguines.

Les augmentations rapides des taux plasmatiques d’urée et de créatinine pourraient être liées aux pics de concentration plasmatique, ainsi qu’à l’état d’hydratation du patient. Afin d’éviter cet effet, le médicament ne doit pas être administré par injection intraveineuse en bolus mais en perfusion lente sur une période d’une heure (voir rubrique 4.2).Fréquence non déterminée: insuffisance rénale aiguë, notamment chez le sujet âgé ou insuffisant rénal en cas de dépassement de la posologie, douleur rénale.

La douleur rénale peut être associée à une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Le risque d’insuffisance rénale aiguë est favorisé par toute situation de surdosage et/ou de déshydratation, ou par l'association avec des médicaments néphrotoxiques. Ces facteurs de risque doivent être recherchés, quel que soit l'âge du patient.

Le risque d’insuffisance rénale peut être évité en respectant les posologies, les précautions d’emploi (notamment le maintien d’une hydratation adéquate) et une vitesse d’administration lente (voir rubriques 4.2, 4.4).

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquence non déterminée : Fatigue, fièvre

Fréquent : Lésions cutanées inflammatoires ou phlébite au site d’injection, pouvant exceptionnellement aller jusqu'à la nécrose, en cas d’extravasation ou de dilution insuffisante de la solution.

Ces lésions inflammatoires sont liées au pH alcalin de ce médicament.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Signes et symptômes

Un surdosage en aciclovir administré par voie intraveineuse a conduit à une augmentation de la créatinine sérique, de l’urée sanguine et par la suite à une insuffisance rénale. Des effets neurologiques tels que confusion, hallucinations, agitation, convulsions et coma ont été décrits associés au surdosage.

Prise en charge

Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité. L’hémodialyse accroît de façon significative l’élimination de l’aciclovir de la circulation sanguine et pourra de ce fait être envisagée comme option de prise en charge en cas de surdosage symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE, code ATC : J05AB01.

L'aciclovir est un inhibiteur spécifique des herpes virus, avec une activité in vitro sur les virus Herpes simplex (HSV) types 1 et 2, Varicelle-zona (VZV).

L'aciclovir après avoir été phosphorylé en aciclovir triphosphate inhibe la synthèse de l'ADN viral. La première étape de la phosphorylation est assurée uniquement par une enzyme virale spécifique.

Pour les virus HSV et VZV, il s'agit d'une thymidine kinase virale qui est présente uniquement dans les cellules infectées par le virus.

La phosphorylation de l'aciclovir monophosphate en di- et tri- phosphate est assurée par des kinases cellulaires. L'aciclovir triphosphate est un inhibiteur compétitif sélectif de l'ADN polymérase virale, et l'incorporation de cet analogue nucléosidique stoppe l'élongation de la chaine d'ADN, interrompant ainsi la synthèse d'ADN viral. La réplication virale est donc bloquée.

Du fait de sa double sélectivité, l'aciclovir n'interfère pas avec le métabolisme des cellules saines.

L'étude d'un grand nombre d'isolats cliniques lors de traitement curatif ou préventif par l'aciclovir a montré qu'une diminution de la sensibilité à l'aciclovir est extrêmement rare chez le sujet immunocompétent. Chez les sujets immunodéficients, (tels que transplantés d'organe ou de moelle osseuse, sujets recevant une chimiothérapie anticancéreuse et sujets infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)) une diminution de sensibilité a été mise en évidence de façon occasionnelle.

Les rares résistances observées sont généralement dues à une thymidine kinase virale déficiente et se traduisent par une moindre virulence. Quelques cas de diminution de sensibilité à l'aciclovir ont été observés suite à une modification soit de la thymidine kinase, soit de l'ADN polymérase virale. La virulence de ces virus ne semble pas modifiée.

Etudes cliniques

Il n’y a pas d’information sur l’effet des formes orales ou injectables (IV) d’aciclovir sur la fertilité chez la femme.

Dans une étude sur 20 patients de sexe masculin avec un nombre de spermatozoïdes normal, l’aciclovir administré par voie orale à des doses allant jusqu’à 1 g par jour pour une durée jusqu’à 6 mois n’a pas montré avoir d’effet cliniquement significatif sur le nombre de spermatozoïdes, leur mobilité et leur morphologie.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

L'administration I.V. peut entraîner des concentrations très élevées et néphrotoxiques. L'apport d'aciclovir doit se faire lentement (en une heure minimum).

Chez les adultes, les concentrations maximales moyennes à l’état d’équilibre (Cssmax) après une perfusion d’une heure de 2,5 mg/kg, 5 mg/kg et 10 mg/kg étaient respectivement de 22,7 micromolaires (5,1 microgrammes/ml), 43,6 micromolaires (9,8 microgrammes/ml) et 92 micromolaires (20,7 microgrammes/ml). Les niveaux correspondants résiduels (Cssmin) 7 heures plus tard étaient de 2,2 micromolaires (0,5 microgramme/ml), 3,1 micromolaires (0,7 microgramme/ml) et 10,2 micromolaires (2,3 microgrammes/ml), respectivement.

Chez les enfants de plus d’1 an, des valeurs moyennes similaires du pic plasmatique (Cssmax) et résiduelles (Cssmin) ont été observées lorsqu’une dose de 250 mg/m2 a été remplacée par une dose de 5 mg/kg et qu’une dose de 500 mg/m2 a été remplacée par une dose de 10 mg/kg.

Chez les nouveau-nés (0 à 3 mois) traités par des doses de 10 mg/kg administrées par perfusion d’une heure toutes les 8 heures, la Cssmax observée était de 61,2 micromolaires (13,8 microgrammes/ml) et la Cssmin était de 10,1 micromolaires (2,3 microgrammes/ml). Dans un groupe distinct de nouveau-nés traités par 15 mg/kg toutes les 8 heures, des augmentations des concentrations plasmatiques approximativement proportionnelles à la dose administrée ont été observées, avec une Cmax de 83,5 micromolaires (18,8 microgrammes/ml) et une Cmin de 14,1 micromolaires (3,2 microgrammes/ml).

Distribution

L'aciclovir diffuse dans les tissus notamment cerveau, reins, poumons, foie, muscles, sécrétions vaginales, liquide vésiculaire herpétique.

Les taux dans le liquide céphalorachidien sont environ 50 % des concentrations plasmatiques.

L'aciclovir est peu lié aux protéines plasmatiques (9 à 33 %) et des interactions médicamenteuses impliquant un déplacement de l’aciclovir de ses sites de liaison ne sont pas attendues.

Biotransformation

L’aciclovir est peu métabolisé. Le principal métabolite, la 9-(carboxyméthoxyméthyl) guanine, possède de faibles propriétés antivirales.

Élimination

Chez l’adulte, la demi-vie plasmatique terminale de l’aciclovir après administration de aciclovir IV est d’environ 2,9 heures.

La voie majeure d'élimination est rénale. La clairance rénale de l'aciclovir est substantiellement supérieure à la clairance de la créatinine, ce qui indique que la sécrétion tubulaire, en plus de la filtration glomérulaire contribue à l'élimination rénale du médicament. La 9-(carboxyméthoxyméthyl) guanine, seul métabolite important de l'aciclovir représente environ 10 - 15 % de la dose administrée retrouvée dans l'urine. Lorsque l'aciclovir est administré une heure après 1 gramme de probénécide, la demi-vie terminale et l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) sont augmentées de 18 % et 40 % respectivement. Les deux tiers de l'aciclovir sont ainsi éliminés sous forme inchangée et les quantités d'aciclovir et de métabolites retrouvées dans les urines de 24 heures sont comprises entre 70 et 99 % de la dose injectée.

La demi-vie plasmatique terminale chez les nouveau-nés (0 à 3 mois) traités par des doses de 10 mg/kg administrées par perfusion d’une heure toutes les 8 heures, était de 3,8 heures.

Chez les sujets âgés, la clairance corporelle totale diminue avec l'augmentation de l’âge et est associée à une diminution de la clairance de la créatinine, bien qu’il y ait peu de changement de la demi-vie terminale plasmatique.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique, la demi-vie terminale moyenne était de 19,5 heures. La demi-vie moyenne de l'aciclovir était de 5,7 heures pendant l'hémodialyse. Les taux plasmatiques d'aciclovir ont diminué d'environ 60 % pendant la dialyse.

Dans une étude clinique réalisée chez des patientes souffrant d'obésité morbide (n = 7), traitées avec une dose d’aciclovir IV calculée sur la base de leur poids réel, les concentrations plasmatiques étaient environ le double de celles des patientes de poids normal (n = 5) (ce qui était cohérent avec la différence de poids corporel entre les 2 groupes de patientes).

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Tératogénicité

Dans des tests standard internationalement reconnus, l’administration systémique d’aciclovir n’a pas montré d’effets tératogènes ou embryotoxiques chez le lapin, le rat ou la souris. Dans des tests non standardisés chez les rats, des anomalies fœtales ont été observées mais uniquement suite à des doses élevées administrées par voie sous-cutanée telles qu’elles provoquent une toxicité maternelle. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Hydroxyde de sodium.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

En raison du risque de cristallisation de ce médicament et en cas de traitement intraveineux associé, il est préférable d'éviter d'injecter plusieurs spécialités en même temps dans une même tubulure ou a fortiori de les mélanger dans une même perfusion.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

Avant ouverture : 3 ans

Après reconstitution : la stabilité physicochimique du produit reconstitué a été démontrée pendant 24 heures à une température ne dépassant pas 25°C. Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 12 heures à une température ne dépassant pas 25°C, sauf reconstitution réalisée en condition d'asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Avant ouverture : A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Après reconstitution : A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas mettre au réfrigérateur.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

500 mg de poudre en flacon (verre type I) de 20 ml avec bouchon en bromobutyl et capsule d'aluminium : boîte de 1, de 5 ou de 10.

500 mg de poudre en flacon (verre type I) de 20 ml avec bouchon en bromobutyl et capsule d'aluminium et set de transfert en polystyrène cristal et aiguille en inox (enveloppé dans une coque fermée par une feuille de papier pelable) : boîte de 1, de 5 ou de 10.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

La stabilité du produit à une température ne dépassant pas 25°C a été vérifiée pour les liquides de perfusion suivants :

· Solution de chlorure de sodium (0,45 et 0,9 %)

· Solution de chlorure de sodium (0,18 %) et de glucose (4 %)

· Solution de chlorure de sodium (0,45 %) et de glucose (2,5 %)

· Solution injectable de Ringer.

La reconstitution et la dilution de l'aciclovir doivent avoir lieu juste avant l'injection ; les solutions reconstituées, partiellement utilisées lors d'une administration, ne doivent pas être réemployées lors des injections suivantes. La solution ne sera pas utilisée en cas d'apparition d'un trouble ou d'une cristallisation ; elle ne doit pas être réfrigérée.

Mode d'utilisation du flacon SANS set de transfert :

Reconstituer le contenu du flacon de 500 mg avec 20 ml d'eau pour préparations injectables ou une solution de chlorure de sodium isotonique. Après reconstitution avec de l'eau p.p.i., le pH de la solution est compris entre 10,7 et 11,7.

La solution une fois reconstituée peut être administrée en IV en 1 heure minimum, en perfusion avec une poche de perfusion après dilution ou avec une pompe à débit constant.

Modalités d’administration avec poche de perfusion

Lors d’une administration avec une poche de perfusion, la solution reconstituée doit être diluée dans un volume suffisant de liquide de perfusion afin d’obtenir une concentration maximale en aciclovir de 5 mg/ml de liquide de perfusion (voir rubriques 4.4 et 4.8).

1) Reconstitution du contenu du flacon d’Aciclovir Mylan

Liquide de reconstitution

Eau ppi ou solution de chlorure de sodium isotonique

Volume de reconstitution

20 mL

Concentration après reconstitution

25 mg/mL

2) Dilution dans la poche de perfusion*

Concentration maximale en aciclovir après dilution

NB : Le nombre de poches dépend de la dose (voir exemples ci-après).

5 mg/mL

3) Administration avec la poche de perfusion

Temps de perfusion

1 heure minimum

*Pour les adultes, il est recommandé d’utiliser des poches de perfusion de 100 mL de liquide de perfusion, même si la concentration obtenue en aciclovir est largement inférieure à 5 mg/mL.

Ainsi, une poche de perfusion de 100 mL peut être utilisée pour une dose entre 250 et 500 mg d’Aciclovir Mylan, poudre pour solution injectable (IV). Une seconde poche doit être utilisée pour des doses supérieures à 500 mg et pouvant aller jusqu’à 1000 mg.

Pour les enfants et les nouveau-nés, afin d’avoir un volume de perfusion minimal, il est recommandé de prélever 4 mL de solution reconstituée (correspondant à une dose de 100 mg d’aciclovir), et de les ajouter dans 20 mL de liquide de perfusion.

· Exemples de recommandations :

o Cas d’un adulte :

Dose d’aciclovir

Nombre nécessaire de flacons à reconstituer

Nombre de poches de 100 mL de liquide de perfusion à utiliser

Volume à prélever dans le flacon de solution reconstituée

Concentration en aciclovir obtenue dans la(les) poche(s)

Ex d’une dose de 350 mg

1 flacon de 500 mg

1

14 mL

3,5 mg/mL

Ex d’une dose de 500 mg

1 flacon de 500 mg

1

20 mL

5 mg/mL

Ex d’une dose de 1000 mg

2 flacons de 500 mg

2

· 20 mL à injecter dans une 1ère poche

· 20 mL à injecter dans une 2ème poche

· 5 mg/mL

· 5 mg/mL

Pour des doses ≤ 250 mg, privilégier l’utilisation de flacons à 250 mg.

o Cas d’un enfant et nouveau-né :

Dose d’aciclovir

Nombre nécessaire de flacons à reconstituer

Nombre de poches de 20 ml de liquide de perfusion

à utiliser

Volume à prélever dans le flacon de solution reconstituée

Concentration en aciclovir obtenue dans la(les) poche(s)

Ex d’une dose de 300 mg

1 flacon de 500 mg

3

· 4 mL à injecter dans une 1ère poche

· 4 mL à injecter dans une 2ème poche

· 4 mL à injecter dans une 3ème poche

· 5 mg/mL

· 5 mg/mL

· 5 mg/mL

Ces tableaux sont donnés à titre indicatif comme exemples. En effet, le dosage d’Aciclovir Mylan, poudre pour solution injectable (IV), le volume de la poche de perfusion, ainsi que le volume à prélever de solution reconstituée est à déterminer et à adapter au cas par cas selon la posologie prescrite d’Aciclovir Mylan injectable tout en veillant à ne pas dépasser la concentration maximale en aciclovir de 5 mg/mL dans la poche.

Modalités d’administration avec pompe à débit constant

1) Reconstitution du contenu du flacon d’Aciclovir Mylan

Liquide de reconstitution

Eau ppi ou solution de chlorure de sodium isotonique

Volume de reconstitution

20 mL

Concentration après reconstitution

25 mg/mL

2) Administration avec la pompe à débit constant

Temps de perfusion

1 heure minimum

Mode d'utilisation du flacon AVEC set de transfert :

Le système de transfert est un dispositif à usage unique, qui facilite la reconstitution et le transfert de la solution injectable d'ACICLOVIR MYLAN dans une poche de perfusion avec site d'injection.

Le volume de la poche de perfusion doit être adapté au nombre de flacons d'ACICLOVIR MYLAN I.V. à diluer : le but est d'obtenir une solution d'aciclovir dont la concentration est au maximum de 5 mg/ml.

NOMBRE MAXIMUM DE FLACONS D'ACICLOVIR MYLAN I.V. 500 mg A DILUER

VOLUME DE LA POCHE

1

100 ml

2

250 ml

5

500 ml

La solution une fois reconstituée peut être administrée en perfusion I.V. ou avec une pompe à débit constant, en 1 heure minimum.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 346 673 3 6 : 500 mg de poudre en flacon (verre) de 20 ml : boîte de 1.

· 34009 346 675 6 5 : 500 mg de poudre en flacon (verre) de 20 ml : boîte de 5.

· 34009 346 676 2 6 : 500 mg de poudre en flacon (verre) de 20 ml : boîte de 10.

· 34009 359 319 9 3 : 500 mg de poudre en flacon (verre) de 20 ml + set de transfert : boîte de 1.

· 34009 359 320 7 5 : 500 mg de poudre en flacon (verre) de 20 ml + set de transfert : boîte de 5.

· 34009 359 321 3 6 : 500 mg de poudre en flacon (verre) de 20 ml + set de transfert : boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.


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