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PALEXIA 100 mg, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 21/02/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

PALEXIA 100 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Tapentadol .......................................................................................................................... 100 mg

Sous forme de chlorhydrate de tapentadol

Pour un comprimé pelliculé

Excipients à effet notoire : Chaque comprimé pelliculé contient 49,48 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé rose pâle, de forme de ronde de 9 mm de diamètre, avec le logo Grünenthal sur l’une des faces et « H8 » sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

PALEXIA est indiqué dans le traitement des douleurs aiguës modérées à sévères de l’adulte, qui ne peuvent être correctement traitées que par des antalgiques opioïdes.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

La posologie doit être adaptée à l'intensité de la douleur, au traitement antalgique pris antérieurement et à la possibilité d’assurer un suivi du patient.

Les patients doivent débuter leur traitement avec des doses uniques de 50 mg de tapentadol en comprimé pelliculé, prises toutes les 4 à 6 heures. Des doses d’initiation plus élevées peuvent être nécessaires en fonction de l’intensité de la douleur et traitements antalgiques précédents administrés..

Le 1er jour du traitement, une dose supplémentaire peut être prise 1 heure après la 1ère dose, si la douleur n’est pas contrôlée. La dose peut être ensuite augmentée au cas par cas jusqu’à une posologie qui assure une antalgie suffisante tout en minimisant le risque d’effets indésirables, sous étroite surveillance du médecin traitant. Des doses quotidiennes supérieures à 700 mg/jour de tapentadol le premier jour de traitement ainsi que des doses quotidiennes d’entretien supérieures à 600 mg/jour de tapentadol n’ont pas été étudiées et ne sont donc pas recommandées.

Durée du traitement

Les comprimés pelliculés sont destinés au traitement de douleurs aigues. Si une prolongation du traitement est envisagée ou devient nécessaire et que PALEXIA a permis le soulagement satisfaisant de la douleur sans survenue d’effet indésirable intolérable, la possibilité de remplacer le traitement par PALEXIA, comprimés à libération prolongée doit être envisagée.Comme pour tous les traitements symptomatiques, l’utilisation au long cours du tapentadol doit être évaluée régulièrement.

Arrêt du traitement

Des symptômes de sevrage peuvent apparaître après un arrêt brutal du traitement par tapentadol (voir rubrique 4.8). Si un patient n’a plus besoin d’être traité par du tapentadol, il est préférable de diminuer progressivement la posologie afin de prévenir les symptômes de sevrage.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, un ajustement des doses n’est pas nécessaire (voir rubrique 5.2).

Dans les études contrôlées d’efficacité, PALEXIA n’a pas été évalué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et n’est donc pas recommandé chez ces patients. (voir rubriques 4.4 et 5.2)

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, une adaptation posologique n’est pas nécessaire (voir rubriques 5.2).

PALEXIA doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Chez ces patients, le traitement doit être initié à la dose disponible la plus faible, ex : 50 mg de tapentadol en comprimé pelliculé, et doit respecter un délai minimal de 8 heures entre les prises. L’instauration du traitement à une dose journalière supérieure à 150 mg de tapentadol en comprimé pelliculé n’est pas recommandée. Le traitement doit assurer le maintien de l’antalgie associé à une tolérance acceptable, en diminuant ou en augmentant l’intervalle entre les prises (voir rubriques 4.4 et 5.2).

PALEXIA n’a pas été étudié chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère et, par conséquent, n’est pas recommandé dans cette population (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Patients âgés (personnes âgées de 65 ans et plus)

En général, une adaptation posologique n’est pas nécessaire chez les patients âgés. Cependant, les patients âgés étant susceptibles d’avoir une fonction rénale ou hépatique diminuée, une attention particulière doit être portée au choix de la posologie (voir rubriques 4.2 et 5.2)

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de PALEXIA chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans n’a pas été établie. L’utilisation de PALEXIA n’est donc pas recommandée dans cette population.

Mode d’administration

PALEXIA doit être administré avec une quantité suffisante de liquide. PALEXIA peut être pris au cours ou en dehors d’un repas.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

PALEXIA est contre-indiqué :

· chez les patients présentant une hypersensibilité au tapentadol ou à l’un des excipients listés à la rubrique 6.1

· dans les situations cliniques dans lesquelles des principes actifs agonistes du récepteur μ sont contre-indiqués, telles que : les patients souffrant de dépression respiratoire sévère (paramètres non contrôlés ou absence de matériel de réanimation), et les patients atteints d’asthme bronchique aigu ou sévère ou d’une hypercapnie

· chez les patients qui ont ou sont suspectés d’avoir un iléus paralytique.

· chez les patients présentant une intoxication aiguë à l’alcool, aux hypnotiques, aux antalgiques d’action centrale ou à des psychotropes (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Potentiel d’abus et de toxicomanie/dépendance

PALEXIA présente un risque d’abus et de dépendance. Ceci est à prendre en compte lors de la prescription et/ou la délivrance de PALEXIA, dans les situations où il y a une augmentation du risque de mésusage, d’abus, de dépendance ou d’utilisation détournée.

Les signes de toxicomanie et d’abus doivent être attentivement surveillés chez tous les patients traités par des principes actifs agonistes des récepteurs μ-opioïdes.

Risques liés à l’utilisation concomitante de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines et médicaments apparentés

L’utilisation concomitante de PALEXIA et de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines et médicaments apparentés, peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. Compte-tenu de ces risques, la prescription concomitante avec ces médicaments sédatifs doit être réservée aux patients pour lesquels il n’existe pas d’ alternative thérapeutique.

Si la décision est prise de prescrire PALEXIA de façon concomitante avec des médicaments sédatifs, une diminution de la posologie de l’un ou des deux produit(s) doit être envisagée et la durée du traitement doit être aussi courte que possible.

Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter des signes et symptômes éventuels de dépression respiratoire et de sédation.

A cet égard, il est fortement recommandé d'informer les patients et leurs soignants de faire attention à ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Dépression respiratoire

A fortes doses ou chez les patients sensibles aux agonistes des récepteurs μ-opioïdes, PALEXIA peut provoquer une dépression respiratoire dose-dépendante. PALEXIA doit donc être administré avec précaution chez les patients présentant une fonction respiratoire altérée. D’autres antalgiques non agonistes des récepteurs μ-opioïdes doivent être envisagés et PALEXIA doit être utilisé sous étroite surveillance à la dose efficace la plus faible possible chez ces patients. Si une dépression respiratoire apparaît, elle doit être traitée comme toute autre dépression respiratoire induite par un agoniste des récepteurs μ-opioïdes (voir rubrique 4.9).

Traumatisme crânien et hypertension intracrânienne

PALEXIA ne doit pas être utilisé chez les patients particulièrement sensibles aux effets centraux de la rétention du dioxyde de carbone comme : une augmentation de la pression intracrânienne, une conscience altérée ou un coma. Les antalgiques agonistes des récepteurs μ-opioïdes peuvent masquer l’évolution clinique des patients ayant un traumatisme crânien. PALEXIA doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un traumatisme crânien ou une tumeur cérébrale.

Epilepsies

PALEXIA n’a pas été étudié de façon systématique chez les patients ayant des troubles épileptiques et ces patients ont été exclus des essais cliniques. Cependant, comme les autres antalgiques agonistes des récepteurs µopioïdes, PALEXIA doit être administré avec prudence chez les patients ayant des antécédents de troubles épileptiques ou dans des situations à risque de crise d’épilepsie.

PALEXIA peut en outre accroître le risque de convulsions chez les patients prenant d’autres produits abaissant le seuil épileptogène (voir rubrique 4.5).

Insuffisance rénale

Dans les études d’efficacité, PALEXIA n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. L’utilisation dans cette population n’est donc pas recommandée (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée ont montré des augmentations respectives de 2 et 4,5 fois de l’exposition systémique par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. PALEXIA doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (voir rubriques 4.2 et 5.2), en particulier lors de l’initiation du traitement.

PALEXIA n’a pas été étudié chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère. L’utilisation dans cette population n’est par conséquent pas recommandée (voir rubriques 4.2 et 5.2)

Maladie du pancréas / des voies biliaires

Des substances actives agonistes des récepteurs µ-opioïdes peuvent provoquer un spasme du sphincter d’Oddi. PALEXIA doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une maladie des voies biliaires, y compris en cas de pancréatite aiguë.

Troubles respiratoires liés au sommeil

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil, notamment lapnée centrale du sommeil (ACS) et lhypoxémie liée au sommeil. Le risque dACS augmente en fonction de la dose dopioïdes utilisée. Chez les patients présentant une ACS, une diminution de la dose totale dopioïdes doit être envisagée.

Agonistes / Antagonistes opioïdes mixtes

Une attention particulière doit être portée lors de l’administration de PALEXIA avec des agonistes / antagonistes mixtes des récepteurs µ-opioïdes (tels que la pentazocine, la nalbuphine) ou agonistes partiels µ-opioïdes (tel que la buprenorphine). Chez les patients recevant de la buprenorphine pour le traitement de la dépendance aux opioïdes des alternatives thérapeutiques doivent être envisagées (telles que, par exemple, l’arrêt temporaire de la buprénorphine) si l’administration d’un agoniste complet µ-opioïde (tel que le tapentadol) devient nécessaire pour soulager des douleurs aigues. Lors de l’utilisation concomitante avec la buprénorphine, la nécessité d’augmenter les doses des agonistes des récepteurs µ-opioïdes a été rapportée, et une surveillance étroite des effets indésirables comme la dépression respiratoire est nécessaire dans certains cas.

PALEXIA comprimé pelliculé contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines et médicaments apparentés :

L’utilisation concomitante de PALEXIA avec des médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du système respiratoire ou du système nerveux central (autres opioïdes, antitussifs ou traitements de substitution, barbituriques, antipsychotiques, anti-histamine H1, alcool) augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison de l’effet cumulatif de dépression du SNC. Par conséquent lorsqu’une association de PALEXIA avec un dépresseur du système respiratoire ou du système nerveux central est envisagée, une diminution de la posologie de l’un ou des deux produit(s) doit être envisagée et la durée de l'utilisation concomitante doit être limitée (voir rubrique 4.4).

Agonistes / Antagonistes opioïdes mixtes :

Une attention particulière doit être portée lors de l’utilisation concomitante de PALEXIA avec des agonistes / antagonistes mixtes des récepteurs µ-opioïdes (tels que la pentazocine, la nalbuphine) ou agonistes partiels µ-opioïdes (comme la buprenorphine). (voir également rubrique 4.4).

PALEXIA peut provoquer des convulsions et accroître le potentiel épileptogène des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques et d’autres médicaments abaissant le seuil épileptogène.

Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés lors de l'utilisation thérapeutique de tapentadol en association avec d'autres médicaments sérotoninergiques tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRSS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) et les antidépresseurs tricycliques. La présence d’un syndrome sérotoninergique est probable si l’un des symptômes suivants est observé :

• Clonus spontané,

• Clonus inductible ou oculaire accompagné d’agitation ou de diaphorèse,

• Tremblement et hyperréflexie,

• Hypertonie, température corporelle > 38°C et clonus inductible ou oculaire.

L’arrêt des substances sérotoninergiques permet habituellement d’obtenir une amélioration rapide. Le traitement dépend du type et de la sévérité des symptômes.

La voie principale d’élimination du tapentadol est la conjugaison avec l’acide glucuronique via l’uridine diphosphate transférase (UGT) et principalement les isoformes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7. En conséquence, une administration concomitante avec des inhibiteurs puissants de ces isoenzymes (telles que ketoconazole, fluconazole, acide meclofénamique) pourrait entrainer une augmentation de l’exposition systémique au tapentadol (voir rubrique 5.2)Chez les patients traités par tapentadol, une attention particulière doit être portée en cas d’instauration ou d’arrêt de traitement concomitant par des médicaments inducteurs enzymatiques puissants (ex : rifampicine, phénorbarbital, millepertuis (hypericum perforatum)) car cela peut respectivement entrainer une diminution de l’efficacité ou un risque d’effets indésirables.

Le traitement avec PALEXIA doit être évité chez les patients recevant des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ou qui en ont pris au cours des 14 derniers jours en raison des effets additifs potentiels sur les concentrations synaptiques de noradrénaline qui peuvent provoquer des effets indésirables cardiovasculaires, comme des crises hypertensives (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Il existe très peu de données sur l’utilisation chez la femme enceinte. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet tératogène. Cependant un retard du développement et une embryotoxicité ont été observés à des doses entraînant des effets pharmacologiques exagérés (effets µ-opioïdes centraux liés à des doses supérieures à la gamme thérapeutique). Des effets sur le développement postnatal ont été observés au seuil maternel de la dose sans effet toxique (NOAEL) (voir rubrique 5.3)

PALEXIA ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice clinique attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Travail et accouchement

Les effets du tapentadol sur le travail et l’accouchement chez l’humain ne sont pas connus. L’utilisation de PALEXIA n’est pas recommandée pendant le travail et l’accouchement. En raison de l’activité agoniste des récepteurs µ-opioïdes du tapentadol, les nouveau-nés de mères qui ont été traitées par tapentadol doivent être suivis compte tenu du risque de dépression respiratoire.

Allaitement

Il n’existe pas de données sur l’excrétion du tapentadol dans le lait humain. D’après une étude chez des ratons allaités par des mères traitées par tapentadol, on peut conclure que le tapentadol est excrété dans le lait (voir rubrique 5.3). Par conséquent, on ne peut exclure un risque pour l’enfant allaité. PALEXIA ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

PALEXIA peut avoir un impact important sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en raison de possibles effets indésirables sur les fonctions du système nerveux central (voir rubrique 4.8). Ceci est attendu surtout en début de traitement, à chaque modification de posologie et lors d’associations avec la consommation d’alcool ou de tranquillisants (voir rubrique 4.4). Les patients doivent être alertés des risques encourus lorsque la conduite ou l’utilisation de machine est autorisée.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables du médicament rapportés chez les patients au cours des études contrôlées versus placebo ont été principalement d’intensité légère à modérée. Les effets indésirables les plus fréquents affectaient le système gastro-intestinal (nausées, vomissements) et le système nerveux central (somnolence, vertiges et maux de tête).

Le tableau ci-dessous liste les effets indésirables identifiés durant les études cliniques réalisées avec PALEXIA ou issus des données recueillies après commercialisation. Ils sont listés par classe et fréquence.

Les fréquences sont définies ainsi :

- très fréquent : (³1/10);

- fréquent (³1/100, <1/10);

- peu fréquent (³1/1,000, <1/100);

- rare (³1/10,000, <1/1,000);

- très rare (<1/10,000),

- fréquence non connue (ne peut être estimée d’après les données disponibles).

EFFETS INDESIRABLES

Système de Classe d’Organe

Fréquence

Trés fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Fréquence indéterminée

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité à la substance active*.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l’appétit

Affections psychiatriques

Anxiété, Etat confusionnel, Hallucinations, Troubles du sommeil, Rêves anormaux

Humeur dépressive, Désorientation, Agitation, Nervosité, Impatience, euphorie

Pensées anormales

Délire**

Affections du système nerveux

Vertiges, Somnolence, maux de tête

Tremblements

Troubles de l’attention, Troubles de la mémoire, Présyncope, Sédation, Ataxie, Dysarthrie, Hypoesthésie, Paresthésie, Contractions musculaires involontaires

Convulsion, Diminution du niveau de conscience.

Trouble de coordination

Affections oculaires

Troubles visuels

Affections cardiaques

Augmentation de la fréquence cardiaque. Palpitations

Diminution de la fréquence cardiaque

Affections vasculaires

Flush

Diminution de la pression sanguine

Affections respiratoires, thoraciques et mediastinales

Dépression respiratoire, Diminution de la saturation en oxygène, Dyspnée,

Affections gastro-intestinales

Nausée, vomissements

Constipation, Diarrhée, Dyspepsie, bouche sèche

Inconfort abdominal

Ralentissement de la vidange gastrique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Prurit, Hyperhidrose, éruption cutanée

Urticaire

Affections musculo-squelettiques et systémique

Spasmes musculaires

Sensation de lourdeur

Affections du rein des voies urinaires

Gêne mictionnelle, Pollakiurie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Asthénie, Fatigue, Impression de changement de température du corps

Syndrome de sevrage, Œdème, Sensation d’étrangeté, Sensation ébrieuse, Irritabilité, Sensation de relâchement

* De rares cas d’angiœdème, d’anaphylaxie et de choc anaphylactique ont été rapportés post-commercialisation.

** Des cas de délire ont été observés post-commercialisation chez les patients présentant des facteurs de risque supplémentaires tels qu’un cancer et un âge avancé.

Les essais cliniques réalisés avec PALEXIA chez les patients exposés plus de 90 jours ont peu montré de symptômes de sevrage lors de l’arrêt brutal du traitement, symptômes qui ont été qualifiés généralement de légers lorsqu’ils apparaissaient. Néanmoins, les médecins doivent être vigilants sur ces symptômes de sevrage (voir rubrique 4.2) et traiter les patients de façon appropriée lorsque ces symptômes apparaissent.

Le risque d’idées suicidaires et de tentatives de suicide est connu pour être plus élevé chez les patients souffrant de douleurs chroniques. De plus, les substances avec une forte influence sur le système monoaminergique ont été associées à une augmentation du risque de suicide chez les patients souffrant de dépression, surtout en début de traitement. Les données issues des rapports d’études cliniques et post-commercialisation n’ont pas démontré d’augmentation de ce risque avec le tapentadol.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Symptômes

Les cas de surdosage chez l’homme avec le tapentadol sont très limités. Les données pré-cliniques suggèrent que des symptômes similaires à ceux des autres antalgiques d’action centrale agoniste sur les récepteurs µ-opioïdes sont attendus en cas de surdosage avec du tapentadol. En principe, ces symptômes sont les suivants : myosis, vomissements, collapsus cardiovasculaire, troubles de la conscience pouvant aller jusqu’au coma, convulsions et dépression respiratoire pouvant aller jusqu’à l’arrêt respiratoire.

Prise en charge

La prise en charge du surdosage doit être axée sur le traitement des symptômes induits par les agonistes µ-opioïdes. Une attention primordiale doit être accordée au rétablissement des voies respiratoires du patient et à l’instauration d’une ventilation assistée ou contrôlée lorsqu’un surdosage en tapentadol est suspecté.

Les antagonistes purs des récepteurs opioïdes comme la naloxone sont des antidotes spécifiques de la dépression respiratoire due au surdosage en opioïdes. La dépression respiratoire provoquée par un surdosage, peut perdurer au-delà de l’action de l’antagoniste opioïde. L’administration d’un antagoniste opioïde n’exonère pas de la surveillance continue des voies respiratoires, de la respiration et de la non obstruction des voies aériennes. Si la réponse à l’antagoniste opioïde est insuffisante ou de courte durée, une dose additionnelle d’antagoniste (exemple : naloxone) doit être administrée en respectant les indications fournies par le fabricant du produit.

Une décontamination gastro-intestinale peut être envisagée pour éliminer le principe actif non absorbé.

Une décontamination gastro-intestinale au charbon actif ou par lavage gastrique peut être envisagée au cours des 2 heures suivant la prise. Avant de tenter la décontamination gastro-intestinale, il faut prendre soin de sécuriser les voies respiratoires.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Autres antalgiques opioïdes, code ATC : N02AX06

Le tapentadol est un opioïde fort avec une activité agoniste µ-opioïde et des propriétés additionnelles d’inhibition de la recapture de la noradrénaline. Le tapentadol exerce ses effets antalgiques directement, sans métabolite pharmacologiquement actif.

Le tapentadol a démontré son efficacité sur des modèles précliniques de douleur nociceptive, neuropathique, viscérale et inflammatoire ; l’efficacité de tapentadol , comprimés pelliculés, a été confirmée dans les essais cliniques réalisés dans la douleur nociceptive parmi lesquelles les douleurs post-opératoires orthopédique et abdominale ainsi que la douleur chronique de l’arthrose de la hanche ou du genou. L’effet antalgique du tapentadol dans les essais sur la douleur nociceptive était équivalent à celui de l’opioïde fort utilisé comme comparateur.

Effets sur le système cardiovasculaire : dans un essai visant à mesurer l’intervalle QT chez l’Homme, aucun effet n’a été mis en évidence, à doses répétées thérapeutiques et suprathérapeutiques. De la même façon, le tapentadol n’a pas d’effet significatif sur les autres paramètres de l’ECG (fréquence cardiaque, intervalle PR, durée du QRS, morphologie de l’onde T ou onde U)

Population pédiatrique

L’Agence Européenne du Médicament a accepté le report de la soumission des résultats des études obtenus avec le Tapentadol tous les sous-groupes de la population pédiatrique souffrant de douleur aiguë modérée à sévère (voir rubrique 4.2 pour des informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

Le tapentadol est rapidement et complètement absorbé après administration orale de PALEXIA. La biodisponibilité moyenne après administration d’une dose unique (à jeun) de PALEXIA est d’environ 32% en raison de l’important effet de premier passage hépatique. Les concentrations sériques maximales de tapentadol sont obtenues environ 1,25 heures après administration des comprimés pelliculés. Une augmentation dose-dépendante des valeurs de la Cmax et de l’ASC du tapentadol a été observée après administration de comprimés pelliculés aux doses thérapeutiques. Un essai en prises multiples (toutes les 6 heures) avec des doses de 75 mg à 175 mg de tapentadol administrés sous forme de comprimé pelliculé a montré des ratios d’accumulation de 1,4 à 1,7 pour le principe actif et entre 1,7 et 2 pour le métabolite principal tapentadol-O-glucuronide. Ces paramètres sont essentiellement déterminés par l’intervalle de dose et la demi-vie apparente du tapentadol et de ses métabolites. L’état d’équilibre des concentrations sériques de tapentadol est atteint le 2e jour de traitement.

Effets de la nourriture :

L’ASC et la Cmax ont augmenté respectivement de 25% et 16%, lorsque les comprimés pelliculés ont été administrés après un petit déjeuner à teneur élevée en graisses et en calories. Dans ces conditions, le pic de concentration plasmatique a été retardé de 1,5 heures. D’après les données d’efficacité aux temps observées sans les études de phase II/III, les effets de l’alimentation ne semblent pas être cliniquement significatifs. PALEXIA peut être administré pendant ou en dehors des repas.

Distribution

Le tapentadol est distribué largement dans tout l’organisme. Après une administration par voie intraveineuse, le volume de distribution (Vd) du tapentadol est de 540 +/- 98 l. La liaison aux protéines sériques est faible et s’élève à environ 20%.

Métabolisme

Le métabolisme du tapentadol est important chez l’Homme. Environ 97% du tapentadol est métabolisé. La voie principale du métabolisme du tapentadol est la conjugaison avec l’acide glucuronique qui produit des glucuronides. Après administration orale, environ 70% de la dose est excrétée dans les urines sous formes conjuguées (55% sous forme de glucuronide et 15 % sous forme de sulfate de tapentadol). L’uridine diphosphate glucuronyl transferase (UGT) est la principale enzyme impliquée dans la glucuronidation (principalement les isoformes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7). Au total, 3% du tapentadol est excrété dans l’urine sous forme inchangée. Le tapentadol est, de plus, métabolisé en N-desmethyl tapentadol (13%) par le CYP2C9 et CYP2C19 et en hydroxy-tapentadol (2%) par le CYP2D6, ensuite métabolisés par conjugaison. Par conséquent, le métabolisme de la substance active par le complexe cytochrome P450 est moins important que la conjugaison de phase 2.

Aucun métabolite ne contribue à l’activité antalgique.

Elimination

Le tapentadol et ses métabolites sont excrétés quasi exclusivement (99%) par les reins. La clairance totale après administration par voie intraveineuse est de 1530 +/- 177 ml/min. La demi-vie d’élimination terminale est en moyenne de 4 heures après l’administration orale.

Populations spécifiques

Patients âgés

Dans un essai clinique, l’exposition moyenne (ASC) du tapentadol était équivalente entre une population âgée (65-78 ans) et une population de jeunes adultes (19-43 ans). Une diminution de 16% de la Cmax moyenne a été observée dans le groupe de sujets âgés par rapport aux jeunes adultes.

Insuffisance rénale

L’ASC et la Cmax du tapentadol ont été comparables chez des sujets avec des degrés variés de fonction rénale (de normale à insuffisance rénale sévère). Cependant, on a observé une augmentation de l’exposition moyenne (ASC) au tapentadol-O-glucuronide proportionnelle au degré d’insuffisance rénale. Chez les sujets avec une insuffisance rénale légère, modérée, et sévère, l’ASC du tapentadol-O-glucuronide est respectivement 1,5, -2,5 et 5,5 fois plus élevée que chez des sujets ayant une fonction rénale normale.

Insuffisance hépatique

L’administration du tapentadol a montré une exposition et des taux sériques de tapentadol plus élevés chez les sujets ayant une insuffisance hépatique par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Les paramètres pharmacocinétiques du tapentadol en cas d’insuffisance hépatique légère ou modérée ont été respectivement multipliés par 1,7 et 4,2 pour l’ASC, par 1,4 et 2,5 pour la Cmax et par 1,2 et 1,4 pour la demi-vie par rapport au groupe ayant une fonction hépatique normale. La formation du tapentadol-O-glucuronide diminue avec l’augmentation de la sévérité de l’insuffisance hépatique.

Interactions pharmacocinétiques

Le tapentadol est principalement métabolisé par la glucuroconjugaison de Phase 2 et seule une petite quantité est métabolisée par les voies oxydatives de Phase 1.

La glucuroconjugaison est un système de forte activité/faible affinité, qui n’est pas facilement saturé même dans des conditions pathologiques. Les concentrations thérapeutiques des principes actifs sont généralement bien au-dessous des concentrations nécessaires pour une inhibition potentielle de la glucuroconjugaison. Les interactions cliniquement significatives secondaires à la glucuroconjugaison sont donc peu probables.

Dans une série d’essais d’interactions médicamenteuses avec le paracétamol, le naproxène, l’acide acétylsalicylique et le probénécide, une possible influence de ces substances actives sur la glucuroconjugaison du tapentadol a été étudiée. Les essais avec naproxène (500 mg 2 fois par jour pendant 2 jours) et probénicide (500 mg 2 fois par jour pendant 2 jours) ont montré des augmentations de l’ASC du tapentadol respectivement de 17% et 57%. Globalement, aucune modification cliniquement pertinente des concentrations sériques de tapentadol n’a été observée dans ces essais.

Des études d’interaction avec le métoclopramide et l’oméprazole ont été conduites pour étudier une possible influence de ces substances actives sur l’absorption du tapentadol. Ces essais ont également montré qu’il n’y a aucun effet cliniquement pertinent sur les concentrations sériques de tapentadol.

Les études in vitro n’ont pas révélé de potentiel inhibiteur ou inducteur du tapentadol sur les enzymes du cytochrome P450. Par conséquent des interactions cliniquement significatives via le système cytochrome P450 sont peu probables.

La liaison du tapentadol aux protéines plasmatiques est faible (environ 20%). Par conséquent la probabilité d’interaction pharmacocinétique par déplacement du site de liaison aux protéines est faible.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Le tapentadol n’est pas génotoxique sur les bactéries du test d’Ames. Des résultats équivoques ont été observés dans un test in vitro d’aberration chromosomique mais ils ont été clairement négatifs lors de la répétition du test. Lorsqu’il a été testé à la dose maximale tolérée, il n’a pas été retrouvé de génotoxicité avec le tapentadol in vivo, sur la base des 2 critères d’évaluation de l’aberration chromosomique et la synthèse non programmée d’ADN. Les études à long terme chez l’animal n’ont pas identifié de risque carcinogène potentiel pertinent chez l’homme. Le tapentadol n’a pas d’influence sur la fertilité masculine ou féminine du rat mais la survie in utero était diminuée à dose élevée, sans que l’on sache si cela est généré par le mâle ou la femelle. Le tapentadol n’a pas montré d’effet tératogène chez le rat ou le lapin après exposition intraveineuse ou sous cutanée. Cependant après administration de doses provoquant un effet pharmacologique exagéré (effets µ-opioïdes centraux liés à des doses supérieures à la gamme thérapeutique), un retard du développement et une embryotoxicité ont été observés. Après administration par voie intraveineuse chez le rat, une diminution de la survie in utero a été observée. Chez le rat, le tapentadol, à des doses qui n’ont pas provoqué de toxicité chez la mère, provoque une augmentation de la mortalité des ratons F1, qui ont été également exposés via le lait maternel entre les 1er et 4e jours après l’accouchement. Il n’y a eu aucun effet sur les paramètres neurocomportementaux.

L’excrétion par le lait maternel a été étudiée chez le raton allaité par des mères traitées par tapentadol. Les ratons ont été exposés de façon dose dépendante au tapentadol et tapentadol-O-glucuronide. Il en a été conclu que le tapentadol est excrété dans le lait maternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, croscarmellose sodique, povidone K30, stéarate de magnésium

Pelliculage

Alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Pas de précautions particulières de conservation

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Plaquettes thermoformées (PVC/PVDC – Aluminium).

Boites de 5, 10, 14, 20, 24, 28, 30, 40, 50, 54, 56, 60, 90, 100 comprimés pelliculés

Plaquettes thermoformées pour délivrance à l’unité (PVC/PVDC – Aluminium)

Boites de 10x1, 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 50x1, 56x1, 60x1, 90x1, 100x1 comprimés pelliculés

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

LABORATOIRE GRÜNENTHAL

IMMEUBLE EUREKA

19, RUE ERNEST RENAN – CS 90001

92024 NANTERRE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 419 232 1 0 : 10 comprimés sous plaquettes thermoformée (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 419 233 8 8 : 14 comprimés sous plaquettes thermoformée (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 419 234 4 9 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformée (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 419 235 0 0 : 56 comprimés sous plaquettes thermoformée (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 419 236 7 8 : 10 comprimés sous plaquettes thermoformées pour délivrance à l’unité (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 419 237 30 9 : 14 comprimés sous plaquettes thermoformées pour délivrance à l’unité (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 419 239 6 8 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées pour délivrance à l’unité (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 419 240 4 0 : 56 comprimés sous plaquettes thermoformées pour délivrance à l’unité (PVC/PVDC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Stupéfiant.

Prescription limitée à 28 jours.

Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées par l’arrêté du 31 mars 1999.


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