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RAMIPRIL KRKA 5 mg, comprimé - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 22/04/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

RAMIPRIL KRKA 5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Ramipril................................................................................................................................... 5 mg

Excipient(s) à effet notoire : chaque comprimé contient 91,65 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé.

Comprimé plat non enrobé, rose, en forme de gélule (8,8 x 4,4 mm).

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Traitement de l'hypertension

Prévention cardiovasculaire :

Réduction de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires chez les patients-présentant :

· Une maladie cardiovasculaire athérothrombotique manifeste (antécédents de maladie coronaire ou d'accident vasculaire cérébral, ou maladie vasculaire périphérique) ou

· Un diabète avec au moins un facteur de risque cardiovasculaire (voir rubrique 5.1).

Traitement de la néphropathie :

· Néphropathie glomérulaire diabétique débutante définie par la présence d'une microalbuminurie.

· Néphropathie glomérulaire diabétique manifeste, définie par une macroprotéinurie chez les patients avec au moins un facteur de risque cardiovasculaire (voir rubrique 5.1).

· Néphropathie glomérulaire non diabétique manifeste, définie par une macroprotéinurie ≥ 3 g/jour (voir rubrique 5.1).

Traitement de l'insuffisance cardiaque symptomatique

Prévention secondaire après un infarctus du myocarde aigu :

Réduction de la mortalité dans la phase aiguë de l'infarctus du myocarde chez les patients avec signes cliniques d'insuffisance cardiaque, avec instauration du traitement >48 heures après l'infarctus du myocarde aigu.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Adultes

Patients sous traitement diurétique

Une hypotension peut survenir à la mise en route d’un traitement par RAMIPRIL KRKA ; ceci en particulier chez les patients recevant un traitement concomitant par des diurétiques. Il est par conséquent recommandé de prendre des précautions puisque ces patients peuvent présenter une déplétion hydrosodée.

Si possible, il convient d'arrêter le diurétique 2 à 3 jours avant de commencer traitement avec RAMIPRIL KRKA (voir rubrique 4.4).

Pour les patients hypertendus chez qui le traitement diurétique n'est pas arrêté, l'administration de RAMIPRIL KRKA doit être commencée à la dose de 1,25 mg. Il convient de surveiller la fonction rénale et le taux sérique de potassium. La posologie doit ensuite être ajustée en fonction de la pression artérielle cible.

Hypertension

La posologie doit être ajustée individuellement en fonction du profil du patient (voir rubrique 4.4) et du contrôle tensionnel.

RAMIPRIL KRKA peut être utilisé en monothérapie ou en association à d’autres classes de médicaments antihypertenseurs (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 and 5.1).

Dose initiale

RAMIPRIL KRKA doit être commencé progressivement avec une dose initiale recommandée de 2,5 mg par jour.

Les patients ayant un système rénine-angiotensine-aldostérone fortement activé pourraient présenter une chute excessive de la pression artérielle après la première dose. Une dose initiale de 1,25 mg est recommandée chez tels patients, et la mise en route du traitement sera effectuée sous surveillance médicale (voir rubrique 4.4).

Ajustement de la posologie et dose d'entretien

La posologie peut être doublée à intervalle de deux à quatre semaines pour atteindre progressivement la pression sanguine cible ; la posologie maximale autorisée est de 10 mg de RAMIPRIL KRKA par jour. La dose est généralement administrée une fois par jour.

Prévention cardiovasculaire

Dose initiale

La posologie initiale recommandée est de 2,5 mg de RAMIPRIL KRKA une fois par jour.

Ajustement de la posologie et dose d'entretien

En fonction de la tolérance par le patient du principe actif, la dose sera graduellement augmentée.

Il est recommandé de doubler la dose après une ou deux semaines de traitement et, après encore deux à trois semaines supplémentaires, de l'augmenter jusqu'à la dose d'entretien cible de 10 mg de RAMIPRIL KRKA une fois par jour.

Voir également plus haut la posologie pour les patients sous traitement diurétique.

Traitement de l'insuffisance rénale

Chez les patients avec diabète et microalbuminurie :

Dose initiale

La posologie initiale recommandée est de 1,25 mg de RAMIPRIL KRKA une fois par jour.

Ajustement de la posologie et dose d'entretien

En fonction de la tolérance par le patient du principe actif, la dose sera graduellement augmentée.

Il est recommandé de passer à 2,5 mg une fois par jour après 2 semaines, puis à 5 mg après 2 semaines supplémentaires.

Chez les patients avec diabète et au moins un facteur de risque cardiovasculaire

Dose initiale

La posologie initiale recommandée est de 2,5 mg de RAMIPRIL KRKA une fois par jour.

Ajustement de la posologie et dose d'entretien

En fonction de la tolérance par le patient du principe actif, la dose sera graduellement augmentée.

Il est recommandé de doubler la dose quotidienne de RAMIPRIL KRKA à 5 mg après une ou deux semaines, puis de passer à 10 mg de RAMIPRIL KRKA après deux ou trois semaines supplémentaires. La dose quotidienne cible est de 10 mg.

Chez les patients avec néphropathie non-diabétique, définie par une macroprotéinurie ≥3 g/jour.

Dose initiale

La posologie initiale recommandée est de 1,25 mg de RAMIPRIL KRKA une fois par jour.

Ajustement de la posologie et dose d'entretien

En fonction de la tolérance par le patient du principe actif, la dose sera graduellement augmentée.

Il est recommandé de passer à 2,5 mg une fois par jour après 2 semaines, puis à 5 mg après 2 semaines supplémentaires.

Insuffisance cardiaque symptomatique

Dose initiale

Chez les patients stabilisés sous traitement diurétique, la posologie initiale recommandée est de 1,25 mg par jour.

Ajustement de la posologie et dose d'entretien

La posologie de RAMIPRIL KRKA doit être ajustée en doublant la dose toutes les une à deux semaines jusqu'à une dose quotidienne maximale de 10 mg. Il est préférable de répartir l'administration en deux prises par jour.

Prévention secondaire après un infarctus du myocarde aigu et avec une insuffisance cardiaque

Dose initiale

Quarante-huit heures après un infarctus du myocarde chez un patient stable du point de vue clinique et hémodynamique, la dose de départ est de 2,5 mg deux fois par jour pendant trois jours. Si la dose initiale de 2,5 mg n'est pas tolérée, administrer une dose de 1,25 mg deux fois par jour pendant deux jours avant d'augmenter à 2,5 mg et 5 mg deux fois par jour. Si la posologie ne peut pas être portée à 2,5 mg deux fois par jour, le traitement doit être arrêté.

Voir également plus haut la posologie pour les patients sous traitement diurétique.

Ajustement de la posologie et dose d'entretien

La dose quotidienne est ensuite augmentée en doublant la posologie à des intervalles de un à trois jours, jusqu'à la posologie d'entretien cible de 5 mg deux fois par jour.

La dose d'entretien est divisée en 2 prises par jour quand c'est possible.

Si la dose ne peut être augmente à 2,5 mg deux fois par jour, le traitement sera arrêté. A ce jour, l’expérience de ce traitement chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère (NYHA IV) immédiatement après un infarctus du myocarde n’est pas suffisante. Si la décision de traiter ces patients est prise, il est recommandé de débuter le traitement par 1,25 mg une fois par jour, et des précautions particulières doivent être proses pour toute augmentation de la dose.

Populations spéciales

Patients avec insuffisance rénale

La dose quotidienne chez les patients avec insuffisance rénale doit être basée sur la clairance de la créatinine (voir rubrique 5.2) :

· si la clairance de la créatinine est ≥60 mL/min, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie initiale (2,5 mg/jour) ; la dose quotidienne maximale est de 10 mg ;

· si la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 60 mL/min, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie initiale (2,5 mg/jour) ; la dose quotidienne maximale est de 5 mg ;

· si la clairance de la créatinine est comprise entre 10 et 30 mL/min, la posologie initiale est de 1,25 mg/jour, et la dose quotidienne maximale est de 5 mg ;

· chez les patients hypertendus hémodialysés : le ramipril est légèrement dialysable ; la posologie initiale est de 1,25 mg/jour et la dose quotidienne maximale est de 5 mg ; le médicament doit être administré quelques heures après la séance d'hémodialyse.

Patients avec insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2)

Chez les patients avec insuffisance hépatique, un traitement avec RAMIPRIL KRKA ne doit être instauré que sous surveillance médicale étroite, et la dose quotidienne maximale est de 2,5 mg de RAMIPRIL KRKA.

Patients âgés

La posologie initiale doit être plus basse et les ajustements de posologie ultérieurs doivent être plus progressifs à cause du plus grand risque d'effets indésirables, particulièrement chez les patients très âgés et fragiles. Envisager une dose initiale de 1,25 mg de ramipril.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de ramipril n'ont pas été établies chez l'enfant.

Les données actuellement disponibles pour RAMIPRIL KRKA sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1, 5.2 et 5.3, mais aucune recommandation de posologie ne peut être formulée.

Mode d’administration

Voie orale.

Il est recommandé de prendre RAMIPRIL KRKA chaque jour à la même heure.

RAMIPRIL KRKA peut être pris avant, pendant ou après un repas ; la consommation d'aliments ne modifie pas sa biodisponibilité (voir rubrique 5.2).

RAMIPRIL KRKA doit être pris avec une boisson. Le comprimé ne doit pas être mâché ou écrasé.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

· Hypersensibilité à la substance active, à un quelconque des excipients indiqués dans la rubrique 6.1 ou à tout autre IEC (inhibiteur de l’enzyme de conversion de l'angiotensine) (voir rubrique 6.1).

· Antécédents d'angio-œdème (héréditaire, idiopathique ou dû à un angio-œdème antérieur avec des IEC ou des ARA‑2).

· Traitements extracorporels entraînant un contact entre le sang et des surfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5).

· Sténose bilatérale significative de l'artère rénale ou de sténose de l'artère rénale d'un rein fonctionnel unique.

· Deuxième et troisième trimestre de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

· Le ramipril ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hypotension ou un état instable sur le plan hémodynamique.

· L’association de RAMIPRIL KRKA à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 mL/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/valsartan. Le traitement par RAMIPRIL KRKA ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir également rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Populations spéciales

Grossesse

Ne pas instaurer un traitement avec un IEC comme le ramipril ou avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) pendant la grossesse. À moins que la poursuite d'un traitement avec un IEC/ARAII soit considérée essentielle, les patientes envisageant une grossesse doivent passer à un autre traitement antihypertenseur dont le profil de sécurité durant la grossesse est bien établi. En cas de diagnostic d'une grossesse, l'administration d'IEC/ARAII doit être arrêtée immédiatement et, si nécessaire, un autre traitement doit être instauré (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Patients à risque particulier d'hypotension

· Patients dont le système rénine-angiotensine-aldostérone est fortement activé

Les patients dont le système rénine-angiotensine-aldostérone est fortement activé sont exposés à un risque de chute aiguë importante de la pression sanguine et d'une détérioration de la fonction rénale due à l'inhibition de l'IEC, surtout lorsqu'un IEC ou un diurétique concomitant est administré pour la première fois, ou lors d'une première augmentation de la posologie.

Une activation significative du système rénine-angiotensine-aldostérone doit être attendue, et une surveillance médicale est nécessaire, avec une surveillance de la pression artérielle, notamment dans les cas suivants :

· patients présentant une hypertension sévère,

· patients présentant une insuffisance cardiaque congestive décompensée,

· patients présentant une obstruction hémodynamique significative de l'éjection ou du remplissage ventriculaire gauche (par ex. sténose aortique ou mitrale),

· patients présentant une sténose unilatérale de l'artère rénale avec second rein fonctionnel,

· patients avec déplétion hydrique ou électrolytique, ou présentant ce risque (notamment les patients sous diurétiques),

· patients avec cirrhose du foie et/ou ascite,

· patients soumis à une intervention chirurgicale majeure ou pendant une anesthésie avec des produits qui entraînent une hypotension.

Il est généralement recommandé de corriger la déshydratation, l'hypovolémie ou la déplétion électrolytique avant l'instauration du traitement (chez les patients avec insuffisance cardiaque, il convient cependant d'évaluer soigneusement le risque de surcharge volumique.)

· Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

· Insuffisance cardiaque passagère ou persistante après un IM

· Patients exposés à un risque d'ischémie cardiaque ou cérébrale en cas d'hypotension aiguë

La phase initiale du traitement nécessite une surveillance médicale particulière.

Patients âgés

Voir rubrique 4.2.

Intervention chirurgicale

Il est recommandé d'interrompre le traitement avec des IEC, comme le ramipril, un jour avant l'intervention, quand c'est possible.

Surveillance de la fonction rénale

La fonction rénale doit être évaluée avant et pendant le traitement, et la posologie doit être ajustée, en particulier au cours des premières semaines du traitement. Une surveillance particulièrement étroite est requise chez les patients avec insuffisance rénale (voir rubrique 4.2). Il existe en effet un risque d'atteinte de la fonction rénale, en particulier chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive ou après une transplantation rénale.

Hypersensibilité/Angio-œdème

Des cas d'angio-œdème (tels qu’un gonflement des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans insuffisance respiratoire) ont été signalés chez des patients traités avec des IEC, notamment avec le ramipril (voir rubrique 4.8).

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angio-œdème. Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de ramipril. Le traitement par ramipril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (cible de la rapamycine chez les mammifères) (par ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peut entraîner un risque accru d’angio-œdème (par ex. gonflement des voies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique 4.5).

Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’un traitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (par ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjà un IEC.

En cas d'angio-œdème, l'administration de RAMIPRIL KRKA doit être arrêtée.

Un traitement d'urgence doit être instauré rapidement. Le patient sera placé en observation pendant au moins 12 à 24 heures, et ne quittera l'hôpital qu'après la disparition complète des symptômes.

Des cas d'angio-œdème intestinal ont été signalés chez des patients traités avec des IEC, notamment avec RAMIPRIL KRKA (voir rubrique 4.8). Ces patients présentaient une douleur abdominale (avec ou sans nausées ou vomissements).

Réactions anaphylactiques au cours d'une désensibilisation

La probabilité et la sévérité des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes à des venins d'insectes et à d'autres allergènes sont plus élevées sous traitement avec des IEC. Il faut envisager une suspension temporaire du traitement avec RAMIPRIL KRKA avant la désensibilisation.

Surveillance des électrolytes : hyperkaliémie/potassium sérique

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libération d’aldostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez les patients dont la fonction rénale est normale.

Les patients qui présentent un risque de développement d'hyperkaliémie sont les insuffisants rénaux, les patients âgés (>70 ans), les patients avec diabète sucré non contrôlé.

Chez les patients insuffisants rénaux et/ou chez les patients qui utilisent le potassium (y compris les substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium ou ceux qui utilisent d'autres substances actives associées à une augmentation de potassium sérique par ex. héparine, triméthoprime ou co-trimoxazole également connu sous le nom de triméthoprime / sulfaméthoxazole et en particulier des antagonistes de l’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, une hyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avec précaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonction rénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5).

Surveillance des électrolytes : hyponatrémie

Le syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH) et une hyponatrémie subséquente ont été observés chez certains patients traités par le ramipril. Il est recommandé de surveiller régulièrement les taux de sodium sérique chez les personnes plus âgées et chez d’autres patients à risque d’hyponatrémie.

Neutropénie/agranulocytose

De rares cas de neutropénie/agranulocytose, ainsi que de thrombocytopénie et d'anémie ont été rapportés, ainsi que des cas de dépression médullaire. Il est recommandé de surveiller la numération leucocytaire pour détecter une éventuelle leucopénie. Une surveillance plus fréquente est conseillée au début du traitement et chez les patients qui présentent une altération de la fonction rénale, ceux atteints d’une maladie concomitante du collagène (par ex. lupus érythémateux ou sclérodermie) et chez ceux traités par d'autres médicaments susceptibles de modifier la formule sanguine (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Différences ethniques

Les IEC sont associés à un taux plus élevé d'angio-œdème chez les patients à peau noire que chez les autres patients.

Comme d'autres IEC, le ramipril peut être moins efficace pour réduire la pression artérielle des patients à peau noire que chez les autres patients, peut-être en raison d'une prévalence plus élevée d'hypertension associée à un faible taux de rénine dans la population noire hypertendue.

Toux

L'utilisation d'IEC a été associée à des cas de toux. Cette toux est typiquement non productive et persistante, et disparaît après l'arrêt du traitement. Le diagnostic différentiel de la toux doit envisager une toux induite par un IEC.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des maladies héréditaires rares telles qu’une intolérance au galactose, un déficit total en lactose ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Associations contre-indiquées

Traitements extracorporels entraînant un contact entre le sang et des surfaces chargées négativement, comme une dialyse ou une hémofiltration utilisant certaines membranes à haute perméabilité (par ex. membranes en polyacrylonitrile) et l'aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) avec du sulfate de dextran, en raison de l'augmentation du risque de réactions anaphylactoïdes sévères (voir rubrique 4.3). Si un tel traitement est nécessaire, il convient d'envisager l'utilisation d'un autre type de membrane de dialyse ou d'une autre classe d'agents antihypertenseurs.

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

· Sels de potassium, héparine, diurétiques d'épargne potassique ou autres substances actives induisant une augmentation du taux plasmatique de potassium (notamment les antagonistes de l'angiotensine II, le tacrolimus, la ciclosporine)

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale, une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par ramipril. Les diurétiques épargneurs de potassium (par ex. spironolactone, triamtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts de sel contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significatives de la kaliémie. Il convient également de faire preuve de prudence lors de l’administration de ramipril avec d’autres médicaments hyperkaliémiants, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole) car le triméthoprime agit comme un diurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride (voir rubrique 4.4). Par conséquent, l’association du ramipril avec les médicaments susmentionnés n’est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faire avec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de la kaliémie.

· Ciclosporine :

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IEC avec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

· Héparine :

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IEC avec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

· Agents antihypertenseurs (par ex. diurétiques) et autres substances susceptibles d'abaisser la pression artérielle (par ex. dérivés nitrés, antidépresseurs tricycliques, anesthésiques, consommation aiguë d'alcool, baclofène, alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine)

Une potentialisation du risque d'hypotension doit être attendue (voir rubrique 4.2 pour les diurétiques).

· Sympathomimétiques vasopresseurs et autres substances susceptibles de réduire l'effet antihypertenseur de RAMIPRIL KRKA (par ex. isoprotérénol, dobutamine, dopamine, adrénaline)

Une surveillance de la pression sanguine est recommandée.

· Allopurinol, immunosuppresseurs, corticostéroïdes, procaïnamide, cytostatiques et autres substances susceptibles de modifier la numération globulaire

Augmentation du risque de réactions hématologiques (voir rubrique 4.4).

· Sels de lithium

L'excrétion du lithium peut être réduite par les IEC, ce qui peut donc entraîner une augmentation de la toxicité du lithium. Le taux de lithium doit être surveillé.

· Antidiabétiques, notamment l'insuline

Des réactions hypoglycémiques peuvent survenir. Il est recommandé de surveiller la glycémie.

· Anti-inflammatoires non stéroïdiens et acide acétylsalicylique

Une réduction de l'effet antihypertenseur de RAMIPRIL KRKA doit être attendue. En outre, l'utilisation concomitante d’inhibiteurs de I’IEC et d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) peut entraîner une augmentation du risque de détérioration de la fonction rénale ainsi qu'une augmentation de la kaliémie.

· Médicaments augmentant le risque d'angio-oedème

L'utilisation concomitante des IEC et de sacubitril/valsartan est contre-indiquée car cela augmente le risque d'angio-oedème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’utilisation concomitante des IEC et de racécadotril, des inhibiteurs de mTOR (par ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et des inhibiteurs de la DPP-IV (par ex. vildagliptine) peut conduire à un risque accru d'angio-oedème (voir rubrique 4.4). La prudence est de mise au début du traitement avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR ou les inhibiteurs de la DPP-IV (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

RAMIPRIL KRKA n'est pas recommandé pendant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4) et est contre-indiqué pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.3).

Les données épidémiologiques concernant le risque de tératogénicité après une exposition à des IEC au cours du premier trimestre de la grossesse ne sont pas concluantes ; une augmentation du risque ne peut cependant pas être exclue. À moins que la poursuite d'un traitement avec un IEC soit considérée essentielle, les patientes envisageant une grossesse doivent passer à un autre traitement antihypertenseur, dont le profil de sécurité durant la grossesse est bien établi. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement avec des IEC doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un autre traitement doit être instauré.

L'exposition à un IEC/ antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) au cours du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité chez l'humain (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à des IEC à partir du deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie du fœtus pour vérifier la fonction rénale et le crâne. Les nourrissons dont la mère a pris des IEC doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe d'hypotension, d'oligurie et d'hyperkaliémie (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement

Compte tenu du manque de données disponibles concernant l'utilisation du ramipril pendant l'allaitement (voir rubrique 5.2), RAMIPRIL KRKA n'est pas recommandé pendant l'allaitement et il est préférable d'utiliser d'autres traitements présentant des profils de sécurité mieux établis, en particulier lors de l'allaitement de nouveau-nés ou de prématurés.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Certains effets indésirables (par ex. des symptômes de diminution de la pression sanguine comme des vertiges) peuvent affecter la capacité de concentration et de réaction du patient, et donc constituer un risque dans les situations où ces capacités revêtent une importance particulière (comme la conduite d'un véhicule ou l'utilisation d'une machine).

Ces effets peuvent survenir plus particulièrement au début du traitement ou lors de changement depuis d'autres médicaments.

Après la prise de la première dose et après les augmentations ultérieures de la dose, il est recommandé de ne pas conduire et de ne pas utiliser de machines pendant plusieurs heures.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Résumé du profil de tolérance

Le profil de tolérance du ramipril comporte une toux sèche et des réactions dues à l'hypotension. Les effets indésirables graves sont les suivants : angio-œdème, hyperkaliémie, insuffisance rénale ou hépatique, pancréatite, réactions cutanées sévères et neutropénie/agranulocytose.

Résumé tabulé des effets indésirables

La fréquence des effets indésirables est définie en utilisant les conventions suivantes :

· Très fréquent (≥ 1/10)

· Fréquent (≥ 1/100 à <1/10)

· Peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100)

· Rare (≥ 1/10 000 à <1/1000)

· Très rare (<1/10 000)

· Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles)

Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Fréquence indéterminée

Affections hématologiques et du système lymphatique

Éosinophilie.

Diminution du nombre de leucocytes (notamment neutropénie ou agranulocytose), diminution du nombre d’hématies, diminution du taux d'hémoglobine, diminution du nombre de plaquette.

Insuffisance médullaire, pancytopénie, anémie hémolytique.

Affections du système immunitaire

Réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes, augmentation du taux des anticorps antinucléaires.

Troubles endocriniens

syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Augmentation de la kaliémie

Anorexie, diminution de l'appétit.

Diminution de la natrémie.

Affections psychiatriques

Humeur dépressive, anxiété, nervosité, agitation, troubles du sommeil, notamment somnolence.

État confusionnel.

Trouble de l'attention.

Affections du système nerveux

Céphalée, étourdissements.

Vertige, paresthésie, agueusie, dysgueusie.

Tremblement, trouble de l'équilibre.

Ischémie cérébrale, notamment accident vasculaire cérébral ischémique et accident ischémique transitoire, perturbation des facultés psychomotrices, sensation de brûlure, parosmie

Affections oculaires

Trouble visuel, notamment vision trouble

Conjonctivite.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Troubles de l'audition, acouphènes.

Affections cardiaques

Ischémie myocardique, notamment angor ou infarctus du myocarde, tachycardie, arythmie, palpitations, œdème périphérique.

Affections vasculaires

Hypotension, diminution de la pression sanguine orthostatique, syncope.

Bouffées vasomotrices.

Sténose vasculaire, hypoperfusion, vasculite.

Phénomène de Raynaud.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux non productive irritante, bronchite, sinusite, dyspnée.

Bronchospasme, notamment asthme aggravé, congestion nasale.

Affections gastro-intestinales

Inflammation gastro-intestinale, troubles digestifs, gêne abdominale, dyspepsie, diarrhée, nausée, vomissement.

Pancréatite (des cas avec issue fatale ont été très exceptionnellement rapportés sous IEC), augmentation du taux des enzymes pancréatiques, angio-œdème de l'intestin grêle, douleur abdominale haute notamment gastrite, constipation, sécheresse buccale.

Glossite.

Stomatite aphteuse.

Affections hépatobiliaires

Augmentation des enzymes hépatiques et/ou de la bilirubine conjuguée.

Ictère cholestatique, lésions hépatocellulaires.

Insuffisance hépatique aiguë, hépatite cholestatique ou cytolytique (très exceptionnellement fatale).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rash, notamment maculo-papuleux.

Angio-œdème ; très exceptionnellement, une obstruction des voies respiratoires par un angio-œdème peut entraîner une issue fatale ; prurit, hyperhidrose.

Dermatite exfoliative, urticaire, onycholyse.

Réaction de photosensibilité.

Érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, pemphigus, psoriasis aggravé, dermatite psoriasiforme, exanthème ou énanthème pemphigoïde ou lichenoïde, alopécie.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Spasmes musculaires, myalgie.

Arthralgie.

Affections du rein et des voies urinaires

Altération de la fonction rénale, y compris insuffisance rénale aiguë, augmentation du volume d'urine, aggravation d'une protéinurie préexistante, élévation de l'urée sanguine, élévation de la créatininémie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Dysfonction érectile passagère, diminution de la libido

Gynécomastie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Douleur thoracique, fatigue.

Pyrexie.

Asthénie.

Population pédiatrique

La tolérance du ramipril a été surveillée dans 2 études cliniques sur 325 enfants et adolescents âgés de 2 à 16 ans. La nature et la sévérité des effets indésirables sont similaires à celles des adultes, mais la fréquence des effets suivants est plus élevée chez les enfants :

· Tachycardie, congestion nasale et rhinite : "fréquent" (≥1/100 à < 1/10) dans la population pédiatrique, et "peu fréquent" (≥1/1000 à <1/100) dans la population adulte.

· Conjonctivite : "fréquent" (≥1/100 à <1/10) dans la population pédiatrique mais "rare" (≥1/10 000 à < 1/1000) dans la population adulte.

· Tremblement et urticaire : "peu fréquent" (≥1/1000 à <1/100) dans la population pédiatrique mais "rare" (≥1/10 000 à <1/1000) dans la population adulte.

Le profil de tolérance global du ramipril chez les patients pédiatriques ne diffère pas significativement du profil de sécurité chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Symptômes

Les symptômes associés à un surdosage d'IEC peuvent être une vasodilatation périphérique excessive (avec hypotension marquée, choc), une bradycardie, des troubles électrolytiques et une insuffisance rénale.

Traitement

Le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite et recevoir un traitement symptomatique et de soutien. Les mesures proposées comportent une détoxification primaire (lavage gastrique, administration d'adsorbants) et des mesures visant à rétablir la stabilité hémodynamique, notamment l'administration d'agonistes alpha1-adrénergiques ou d'angiotensine II (angiotensinamide). Le ramiprilate, le métabolite actif du ramipril, est faiblement éliminé de la circulation générale par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) non associés. Code ATC : C09AA05.

Mécanisme d’action

Le ramiprilate, le métabolite actif de la promolécule ramipril, inhibe l'enzyme dipeptidylcarboxypeptidase I (synonymes : enzyme de conversion de l'angiotensine ; kininase II). Dans le plasma et les tissus, cette enzyme catalyse la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, une molécule vasoconstrictrice active, ainsi que la dégradation de la bradykinine, un vasodilatateur actif. La réduction de la formation d'angiotensine II et l'inhibition de la dégradation de la bradykinine entraînent une vasodilatation.

Comme l'angiotensine II stimule également la libération d'aldostérone, le ramiprilate entraîne une réduction de la sécrétion d'aldostérone. La réponse moyenne à une monothérapie avec un IEC est plus faible chez les patients hypertendus à peau noire (Afro-Antillais) (généralement une population hypertendue à faible taux de rénine) que chez les autres patients.

Effets pharmacodynamiques

Propriétés antihypertensives :

L'administration de ramipril entraîne une réduction marquée de la résistance artérielle périphérique. On n'observe généralement aucun changement majeur du débit plasmatique rénal et du taux de filtration glomérulaire. L'administration de ramipril à des patients hypertendus entraîne une réduction de la pression artérielle en décubitus dorsal et en position debout, sans augmentation compensatrice de la fréquence cardiaque.

Chez la majorité des patients, le début de l'effet antihypertenseur d'une administration unique apparaît 1 à 2 heures après l'administration orale. L'effet maximal d'une administration unique est généralement atteint 3 à 6 heures après l'administration orale. L'effet antihypertenseur d'une administration unique dure généralement 24 heures.

L'effet antihypertenseur maximal d'un traitement continu avec du ramipril apparaît généralement après 3 à 4 semaines. On a montré que l'effet antihypertenseur persiste lors d'un traitement de longue durée de 2 ans.

L'arrêt brutal du ramipril n'entraîne pas d'augmentation rebond rapide et excessive de la pression sanguine.

Insuffisance cardiaque :

Ajouté à un traitement classique avec des diurétiques et éventuellement des glycosides cardiaques, le ramipril s'est avéré efficace chez les patients avec classe fonctionnelle II–IV de la New York Heart Association.

Le médicament exerce des effets bénéfiques sur l'hémodynamique cardiaque (baisse des pressions de remplissage ventriculaire gauche et droit, diminution de la résistance vasculaire périphérique totale, augmentation du débit cardiaque et amélioration de l'index cardiaque). Il réduit également l'activation neuro-endocrinienne.

Efficacité et sécurité clinique

Prévention cardiovasculaire/Néphroprotection :

Dans une étude préventive contrôlée par placebo (étude HOPE), le ramipril a été ajouté à un traitement standard chez plus de 9200 patients. L'étude a enrôlé des patients présentant une augmentation du risque de maladie cardiovasculaire à cause soit d'une maladie cardiovasculaire athérothrombotique (antécédent de coronaropathie, d'accident vasculaire cérébral ou de maladie vasculaire périphérique), soit d'un diabète sucré avec au moins un facteur de risque supplémentaire (microalbuminurie documentée, hypertension, taux élevé cholestérol total, taux bas de cholestérol à lipoprotéines de haute densité ou tabagisme).

L'étude a montré que le ramipril réduit de manière statistiquement significative l'incidence des infarctus du myocarde, des décès cardiovasculaires et des accidents vasculaires cérébraux, que ces critères soient évalués individuellement ou qu'ils soient combinés (événements primaires combinés).

Étude HOPE : principaux résultats

Ramipril

Placebo

Risque relatif (intervalle de confiance de 95 %)

Valeur de p

%

%

Tous les patients

N=4645

N=4652

Événements primaires combinés

14,0

17,8

0,78 (0,70–0,86)

<0,001

Infarctus du myocarde

9,9

12,3

0,80 (0,70–0,90)

<0,001

Décès pour cause cardiovasculaire

6,1

8,1

0,74 (0,64–0,87)

<0,001

Accident vasculaire cérébral

3,4

4,9

0,68 (0,56–0,84)

<0,001

Critères d'évaluation secondaires

Décès pour toutes causes confondues

10,4

12,2

0,84 (0,75–0,95)

0,005

Nécessité d'une revascularisation

16,0

18,3

0,85 (0,77–0,94)

0,002

Hospitalisation pour angor instable

12,1

12,3

0,98 (0,87–1,10)

NS

Hospitalisation pour insuffisance cardiaque

3,2

3,5

0,88 (0,70–1,10)

0,25

Complications liées au diabète

6,4

7,6

0,84 (0,72–0,98)

0,03

L'étude MICRO-HOPE, une sous-étude prédéfinie de HOPE, a examiné l'effet de l'ajout de ramipril 10 mg au protocole médical actuel, par rapport au placebo, chez 3577 patients âgés d'au moins 55 ans (sans limite supérieure d'âge) ; la majorité de ces patients présentaient un diabète de type 2 (et au moins un autre facteur de risque CV), avec une pression sanguine normale ou une hypertension.

L'analyse primaire a montré que 117 participants (6,5 %) sous ramipril et 149 (8,4 %) sous placebo ont développé une néphropathie franche, ce qui correspond à une RRR de 24 % ; IC de 95 % [3–40], p=0,027.

L'étude REIN, une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, sur groupes parallèles, contrôlée par placebo, a évalué l'effet du traitement avec le ramipril sur la vitesse de détérioration du taux de filtration glomérulaire (TFG) chez 352 patients normotendus ou hypertendus (18–70 ans) présentant une protéinurie légère (excrétion moyenne de protéines urinaires >1 et <3 g/24 h) ou sévère (≥3 g/24 h) due à une néphropathie chronique non diabétique. Les deux sous-populations ont été stratifiées de manière prospective.

L'analyse principale des patients présentant la protéinurie la plus sévère (strate interrompue prématurément en raison du bénéfice observé dans le groupe ramipril) a montré que la diminution mensuelle moyenne du TFG était inférieure avec le ramipril, par comparaison avec le placebo ; -0,54 (0,66) vs -0,88 (1,03) mL/min/mois, p=0,038. La différence entre les groupes s'élevait donc à 0,34 [0,03–0,65] par mois et à environ 4 mL/min/an ; 23,1 % des patients du groupe ramipril ont atteint le critère d'évaluation secondaire combiné de doublement du taux sérique de ligne de base de la créatinine et/ou d'insuffisance rénale terminale (IRT) (nécessité d'une dialyse ou d'une transplantation rénale), contre 45,5 % dans le groupe placebo (p=0,02).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Prévention secondaire après un infarctus du myocarde aigu

L'étude AIRE a enrôlé plus de 2000 patients présentant des signes cliniques passagers ou persistants d'insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde documenté. Le traitement avec le ramipril a été commencé 3 à 10 jours après l'infarctus du myocarde aigu.

L'étude a montré qu'après une période de suivi moyenne de 15 mois, la mortalité chez les patients traités avec le ramipril était de 16,9 %, contre 22,6 % chez les patients traités avec le placebo.

Cela équivaut à une réduction absolue de la mortalité de 5,7 % et à une réduction du risque relatif de 27 % (IC de 95 % [11–40 %]).

Population pédiatrique

Dans une étude clinique randomisée en double aveugle portant sur 244 patients pédiatriques atteints d'hypertension (73 % d'hypertension artérielle essentielle), âgés de 6 à 16 ans, les patients ont reçu une faible dose, une dose moyenne ou une dose élevée de ramipril pour obtenir des concentrations plasmatiques de ramiprilate correspondant à la plage posologique adulte de 1,25 mg, 5 mg et 20 mg sur la base du poids corporel. À la fin des 4 semaines, le ramipril était inefficace pour le critère d'évaluation de réduction de la pression systolique, mais il réduisait la pression diastolique à la dose la plus élevée. La dose moyenne et la dose élevée de ramipril induisaient une diminution significative des pressions systolique et diastolique chez les enfants atteints d'hypertension confirmée.

Cet effet n'a pas été observé dans une étude de sevrage en double aveugle, randomisée, avec dose croissante, d'une durée de 4 semaines, menée sur 218 patients pédiatriques âgés de 6 à 16 ans (75 % d'hypertension primaire) chez lesquels les pressions systolique et diastolique ont présenté un léger rebond, mais pas un retour statistiquement significatif à la ligne de base, avec les trois niveaux de dose testés, faible dose (0,625–2,5 mg), dose moyenne (2,5–10 mg) ou dose élevée (5–20 mg) de ramipril, sur la base du poids corporel. On n'a pas observé de relation dose-réponse linéaire pour le ramipril dans la population pédiatrique étudiée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Pharmacocinétique et métabolisme

Absorption

Après une administration orale, le ramipril est rapidement absorbé dans le tractus gastro-intestinal : le pic de concentration plasmatique du ramipril est obtenu en une heure. Sur la base de la récupération urinaire, l'absorption est d'au moins 56 % et n'est pas significativement influencée par la présence d'aliments dans le tractus gastro-intestinal. Après une administration orale de 2,5 mg et de 5 mg de ramipril, la biodisponibilité du métabolite actif, le ramiprilate, est de 45 %.

Le pic de concentration plasmatique du ramiprilate, le seul métabolite actif du ramipril, est atteint 2 à 4 heures après la prise du ramipril. La concentration plasmatique à l'équilibre du ramiprilate après une prise unique quotidienne de doses habituelles de ramipril est atteinte aux environs du quatrième jour du traitement.

Distribution

La liaison du ramipril aux protéines sériques est d'environ 73 %, et celle du ramiprilate d'environ 56 %.

Biotransformation

Le ramipril est presque complètement métabolisé en ramiprilate, en ester dicétopipérazine, en acide dicétopipérazine et en glucuroconjugués du ramipril et du ramiprilate.

Élimination

L'excrétion des métabolites s'effectue principalement par voie rénale.

La concentration plasmatique du ramiprilate diminue de manière polyphasique. En raison de sa liaison forte et saturable à l'IEC et de sa dissociation lente de l'enzyme, le ramiprilate présente une phase d'élimination terminale prolongée à une concentration plasmatique très basse.

Après une administration répétée de doses uniquotidiennes de ramipril, la demi-vie effective de la concentration de ramiprilate était de 13–17 heures pour les doses de 5–10 mg, et était plus longue pour les doses plus faibles de 1,25–2,5 mg. Cette différence est liée à la capacité saturable de l'enzyme à se lier au ramiprilate.

L'administration d'une dose orale unique de ramipril a induit des taux indétectables de ramipril et de son métabolite dans le lait maternel. L'effet d'une administration répétée n'est cependant pas connu.

Patients avec insuffisance rénale (voir rubrique 4.2)

L'excrétion rénale du ramiprilate est réduite chez les patients qui présentent une atteinte de la fonction rénale, et la clairance rénale du ramiprilate est proportionnellement liée à la clairance de la créatinine. Il en résulte une augmentation de la concentration plasmatique du ramiprilate, qui baisse plus lentement que chez les sujets avec fonction rénale normale.

Patients avec insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2)

Chez les patients qui présentaient une atteinte de la fonction hépatique, la métabolisation du ramipril en ramiprilate était retardée, à cause de la moindre activité des estérases hépatiques, et le taux plasmatique de ramipril était augmenté.

Cependant, le pic de la concentration plasmatique du ramiprilate observé chez ces patients n'était pas différent de celui observé chez les sujets avec fonction hépatique normale.

Allaitement

L'administration d'une dose orale unique de ramipril a induit des taux indétectables de ramipril et de son métabolite dans le lait maternel. L'effet d'une administration répétée n'est cependant pas connu.

Population pédiatrique

Le profil pharmacocinétique du ramipril a été étudié chez 30 patients pédiatriques hypertendus âgés de 2–16 ans, d'un poids >10 kg. Après l'administration de doses de 0,05 à 0,2 mg/kg, le ramipril était rapidement et largement métabolisé en ramiprilate. Le pic de concentration plasmatique du ramiprilate était atteint en 2–3 heures. La clairance du ramiprilate était fortement corrélée avec le log du poids corporel (p <0,01) ainsi qu'avec la dose (p <0,001). La clairance et le volume de distribution augmentaient avec l'âge des enfants dans chaque groupe de dose. Chez l'enfant, la dose de 0,05 mg/kg a permis d'obtenir des niveaux d'exposition comparables à ceux observés chez les adultes traités avec une dose de 5 mg de ramipril. Chez l'enfant, la dose de 0,2 mg/kg induisait des niveaux d'exposition plus élevés que la dose maximale recommandée de 10 mg par jour chez l'adulte.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Le ramipril par voie orale s'est avéré dénué de toxicité aiguë chez les rongeurs et le chien.

Des études d'évaluation de l'administration orale chronique ont été menées sur le rat, le chien et le singe.

Des signes de modifications des électrolytes plasmatiques et de l'hémogramme ont été observés dans ces trois espèces.

Suite à l'activité pharmacodynamique du ramipril, une hypertrophie marquée de l'appareil juxtaglomérulaire a été observée chez le chien et le singe à partir de doses quotidiennes de 250 mg/kg/j.

Le rat, le chien et le singe ont toléré des doses quotidiennes de respectivement 2, 2,5 et 8 mg/kg/j, sans présenter d'effets nocifs.

Les études de toxicologie de la reproduction menées sur le rat, le lapin et le singe n'ont mis en évidence aucune propriété tératogène.

La fécondité n'était pas affectée chez les rats mâles et femelles.

L'administration de ramipril à des rats femelles pendant la période fœtale et la lactation a provoqué des lésions rénales irréversibles (dilatation du bassinet du rein) dans les portées avec des doses quotidiennes supérieures ou égales à 50 mg/kg de poids corporel.

Une étude approfondie de la mutagénicité, basée sur plusieurs systèmes de test, n'a mis en évidence aucun signe de potentiel mutagène ou génotoxique du ramipril.

Un endommagement irréversible des reins a été observé chez de très jeunes rats à qui on avait administré une dose unique de ramipril.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Hydrogénocarbonate de sodium, lactose monohydraté, croscarmellose sodique, amidon de maïs prégélatinisé, fumarate de stéaryle sodique, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Conserver dans l'emballage d'origine, à l’abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 100 comprimés sous plaquettes (OPA/aluminium/PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

KRKA, D.D., NOVO MESTO

ŠMARJEŠKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVENIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 274 046 8 9 : 10 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

· 34009 274 047 4 0 : 14 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

· 34009 274 048 0 1 : 20 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

· 34009 274 049 7 9 : 28 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

· 34009 274 050 5 1 : 30 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

· 34009 274 051 1 2 : 50 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

· 34009 274 052 8 0 : 60 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

· 34009 274 053 4 1 : 90 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

· 34009 585 028 1 1 : 100 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.


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