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LEVOCETIRIZINE KRKA 5 mg, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 13/05/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

LEVOCETIRIZINE KRKA 5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chaque comprimé pelliculé contient 5 mg de dichlorhydrate de lévocétirizine.

Excipient : chaque comprimé pelliculé contient 93,292 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc, rond, biconvexe à bords biseautés.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Traitement symptomatique de la rhinite allergique (incluant la rhinite allergique persistante) et de l'urticaire.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Voie orale

Le comprimé pelliculé sera avalé avec une boisson sans être croqué, avec ou sans nourriture.

Il est recommandé de prendre la dose quotidienne en une seule prise.

Adultes et enfant à partir de 12 ans :

5 mg en une prise par jour (soit un comprimé par jour).

Sujets âgés :

Une adaptation de la dose est recommandé chez le sujet âgé s'il présente une insuffisance rénale modérée à sévère (voir rubrique "Insuffisant rénal" ci-dessous).

Enfants de 6 à 12 ans :

5 mg en prise par jour (soit un comprimé par jour).

Chez les enfants de 2 à 6 ans, la forme comprimé pelliculé dosée à 5 mg ne permet pas l'adaptation posologique. Il convient d’utiliser une présentation adaptée à cette tranche d’âge.

Insuffisant rénal :

L’intervalle entre les prises doit être ajusté selon la fonction rénale comme indiqué dans le tableau ci-après.

Pour utiliser ce tableau, il est nécessaire de calculer la clairance de la créatinine (Clcr) du patient en ml/min. La Clcr (ml/min) peut être estimée à partir de la valeur de la créatinine sérique (en mg/dl) selon la formule suivante :

[140 - âge (ans)] x poids (kg)

Clcr = ----------------------------------------------------- x (0,85 pour les femmes)

72 x créatinine sérique (mg/dl)

Adaptation posologique chez l'insuffisant rénal adulte :

Groupes

Clairance créatinine (ml/min)

Posologie & fréquence

Fonction rénale normale

≥80

1 comprimé une fois par jour

Insuffisance rénale légère

50-79

1 comprimé une fois par jour

Insuffisance rénale modérée

30-49

1 comprimé une fois tous les 2 jours

Insuffisance rénale sévère

<30

1 comprimé une fois tous les 3 jours

Insuffisance rénale au stade terminal, patients dialysés

<10

Contre-indiqué

En cas d'insuffisance rénale, la dose sera adaptée individuellement en fonction de la clairance rénale du patient et de son poids. Il n'y a pas de données spécifiques chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Insuffisant hépatique :

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique isolée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique et rénale, un ajustement de la dose est recommandé (voir "Insuffisant rénal’ ci-dessus).

Durée de traitement :

La rhinite allergique intermittente (définie par la présence de symptômes moins de 4 jours par semaine ou pendant moins de 4 semaines), sera traitée en fonction de la pathologie et de son historique. Le traitement peut être arrêté une fois les symptômes disparus et repris lors de la réapparition des symptômes. En cas de rhinite allergique persistante (définie par la survenue de symptômes plus de 4 fois par semaine et sur une période de plus de 4 semaines), un traitement continu peut être proposé au patient pendant la période d'exposition allergénique.

L'expérience clinique acquise avec 5 mg de lévocétririzine par jour s’étend sur une durée de 6 mois de traitement. Avec la cétirizine (forme racémique), il existe une expérience clinique allant jusqu'à un an de traitement pour l'urticaire chronique et la rhinite allergique persistante.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

· Hypersensibilité (allergie) à la lévocétirizine, à l'un des composants du produit ou aux dérivés de la pipérazine.

· Insuffisance rénale sévère avec une clairance de la créatinine inférieure à 10 mL/min.

· En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être utilisé en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase (maladies héréditaires).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

L'utilisation du comprimé pelliculé n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 6 ans car la forme comprimé pelliculé dosée à 5 mg ne permet pas l'adaptation posologique pour cette tranche d'âge. Il est recommandé d'utiliser une présentation adaptée à l’usage pédiatrique de lévocétirizine.

En raison de l'absence de données, l’administration de lévocétirizine n’est pas recommandée chez les enfants de moins de 2 ans.

La prudence est recommandée en cas d'ingestion d'alcool (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Aucune étude spécifique d’interaction n’a été conduite avec la lévocétirizine (notamment avec les inducteurs du CYP3A4). Les études avec la cétirizine (mélange racémique) n’ont pas révélé d'interaction cliniquement significative avec la pseudoéphédrine, la cimétidine, le kétoconazole, l’érythromycine, l’azithromycine, le glipizide ou le diazépam.

Une légère diminution de la clairance de la cétirizine (16 %) a été observée après administration répétée de théophylline (400 mg une fois par jour), alors que le métabolisme de la théophylline n’est pas modifié par l’administration concomitante de cétirizine.

Le taux d’absorption de la lévocétirizine n'est pas diminué par l'alimentation, bien que la vitesse d'absorption soit réduite.

Chez certains patients sensibles, la prise simultanée d’alcool ou autres dépresseurs du système nerveux central avec la cétirizine ou la lévocétirizine peut entrainer des effets sur le système nerveux central, bien que les études réalisées n’aient pas mis en évidence d’augmentation des effets de l’alcool par la cétirizine (mélange racémique).

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Il n’existe pas de données cliniques sur des grossesses exposées à la lévocétirizine. Les études menées chez l'animal n'ont pas révélé d'effet néfaste sur la gestation, le développement embryonnaire et foetal, la parturition ou le développement post-natal. La prudence est recommandée lors de la prescription chez la femme enceinte ou qui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Des études cliniques comparatives réalisées avec la lévocétirizine à la posologie recommandée n'ont pas mis en évidence d'altération de la vigilance, du temps de réaction, ou de la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Cependant somnolence, sensation de fatigue et asthénie ont été décrits chez certains patients traités par la lévocétirizine. Par conséquent, les patients susceptibles de conduire un véhicule, ou de manipuler un outil ou une machine devront évaluer au préalable leur réponse au traitement.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Au cours d'études cliniques menées chez des femmes et des hommes âgés de 12 à 71 ans, 15,1 % des patients du groupe lévocétirizine (5 mg) et 11,3 % des patients du groupe placebo ont présenté au moins un effet indésirable. 91,6 % de ces effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée.

Dans les études cliniques, le taux de sortie d'essai en raison d'évènements indésirables a été de 1,0 % (9/935 patients) dans le groupe lévocétirizine (5 mg) et de 1,8 % (14/771) dans le groupe placebo.

Les études cliniques de la lévocétirizine ont porté sur 935 patients traités à la dose recommandée de 5 mg par jour. Au cours de ces essais, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une incidence de 1 % ou plus (fréquent : ≥1/100, <1/10) dans le groupe traité par lévocétirizine ou placebo :

Placebo

(n = 771)

Lévocétirizine 5 mg

(n = 935)

Céphalées

25 (3,2%)

24 (2,6%)

Somnolence

11 (1,4%)

49 (5,2%)

Bouche sèche

12 (1,6%)

24 (2,6%)

Fatigue

9 (1,2%)

23 (2,5%)

Les effets indésirables tels qu’asthénie et douleur abdominale ont été observés peu fréquemment (peu fréquent : ≥1/1 000, <1/100).

Un effet sédatif se manifestant notamment par une somnolence, une fatigue ou une asthénie a été observé dans l’ensemble plus fréquemment sous lévocétirizine 5 mg (8,1 %) qu'avec le placebo (3,1 %).

En plus des effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques et listés ci-dessus, quelques très rares cas d’effets indésirables ont été rapportés depuis la commercialisation du produit :

· Troubles du système immunitaire : hypersensibilité, réactions anaphylactiques

· Troubles psychiatriques : agressivité, agitation, hallucinations, dépression

· Troubles du système nerveux : convulsions

· Troubles oculaires : troubles visuels

· Troubles cardiaques : palpitations, tachycardie

· Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : dyspnée

· Troubles gastro-intestinaux : nausées, vomissements

· Troubles hépatobiliaires : hépatite

· Troubles cutanés et du tissus sous-cutané : œdème angioneurotique, érythème pigmenté fixe, prurit, éruption cutanée, urticaire

· Système musculo-squelettique : myalgie

· Investigations : prise de poids, anomalie du bilan hépatique.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Symptômes

Les symptômes de surdosage incluent : chez l’adulte, une somnolence et chez l’enfant, un état d’agitation suivi d’une somnolence.

Conduite à tenir en cas de surdosage

Il n'existe pas d'antidote connu à la lévocétirizine.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique sera entrepris sous surveillance médicale. Un lavage gastrique ne sera envisagé qu'en cas d'ingestion récente. La lévocétirizine n'est pas éliminée efficacement par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Antihistaminiques systémiques, dérivés de la pipérazine, code ATC : R06AE09.

La lévocétirizine, le R-énantiomère de la cétirizine, est un antagoniste puissant et sélectif des récepteurs périphériques H1.

Des études de liaison aux récepteurs ont révélé que la lévocétirizine a une forte affinité pour les récepteurs humains H1 (Ki = 3,2 nmoles/L). La lévocétirizine a une affinité 2 fois supérieure à celle de la cétirizine (Ki = 6,3 nmol/l). La demi-vie de dissociation de la lévocétirizine des récepteurs H1 est de 115 ± 38 min.

Le taux de fixation aux récepteurs après administration unique de lévocétirizine est de 90 % après 4 h et de 57 % à 24 h.

Les études de pharmacodynamie menées chez le volontaire sain ont montré une activité comparable entre la cétirizine et la lévocétirizine administrée à demi dose, tant au niveau de la peau que du nez.

Les propriétés pharmacodynamiques de la lévocétirizine ont été étudiées dans des essais randomisés contrôlés.

Une étude a comparé les effets de la lévocétirizine 5 mg, la desloratadine 5 mg et un placebo, sur la réaction érythémato-papuleuse induite à l'histamine. Le traitement par lévocétirizine a significativement réduit papules et érythème (p < 0,001) avec une intensité maximale dans les 12 premières heures et maintenue pendant 24 h comparativement à la desloratadine et au placebo.

Dans une étude contrôlée contre placebo en chambre d'exposition pollinique, le délai d'action sur les symptômes a été de 1 heure après administration de 5 mg de lévocétirizine.

Les études menées in vitro (chambre de Boyden et technique sur culture cellulaire) ont mis en évidence un effet inhibiteur de la lévocétirizine in vitro sur la migration transendothéliale des éosinophiles induite par l'eotaxine à travers des cellules dermiques et bronchiques.

Au cours d’une étude de pharmacodynamie expérimentale menée in vivo chez 14 patients (technique de chambre cutanée) trois effets inhibiteurs principaux ont été mis en évidence par rapport au placebo dans les premières 6 heures suivant une exposition aux pollens : inhibition de la libération de VCAM-1, modulation de la perméabilité vasculaire et diminution du recrutement en éosinophiles.

L’efficacité et la tolérance de la lévocétirizine ont été démontrées dans plusieurs essais randomisés en double aveugle contre placebo chez des adultes présentant une rhinite allergique saisonnière, perannuelle ou persistante. La lévocétirizine a significativement amélioré les symptômes de la rhinite allergique, y compris l'obstruction nasale.

Une étude de 6 mois conduite chez 551 adultes (dont 276 traités par la lévocétirizine) présentant une rhinite allergique persistante (symptômes présent 4 jours par semaine pendant au moins 4 semaines consécutives) et sensibilisés aux acariens et aux pollens, a montré que la lévocétirizine 5 mg est cliniquement et statistiquement plus efficace que le placebo sur l’amélioration du score symptomatique global de la rhinite allergique pendant toute la durée de l’étude, sans tachyphylaxie. Pendant toute la durée de l’étude, la lévocétirizine a significativement amélioré la qualité de vie des patients. L'efficacité et la sécurité de la lévocétirizine sous forme comprimé ont été étudiés au cours de deux essais cliniques contrôlées contre placebo chez des enfants de 6 à 12 ans présentant une rhinite allergique soit saisonnière soit perannuelle. Dans les deux études, le traitement par lévocétirizine a significativement amélioré les symptômes et la qualité de vie liée à la rhinite allergique.

Dans une étude clinique contrôlée contre placebo réalisée chez 166 patients présentant une urticaire chronique idiopathique, 85 patients ont été traités par placebo et 5 mg de lévocétirizine ont été administrés à 81 patients une fois par jour pendant 6 semaines. Le traitement par lévocétirizine a significativement diminué la sévérité du prurit au cours de la première semaine et pendant toute la durée du traitement comparativement au placebo. La mesure de la qualité de vie sur l'échelle, Dermatology quality of life Index, a montré un effet significativement supérieur de la lévocétirizine 5 mg par rapport au placebo.

Les études cliniques visant à établir l’effet dans le traitement des manifestations allergiques cutanées ont été conduites chez des sujuets atteints d’urticaire idiopathique chronique. La libération d’histamine étant le facteur déclenchant inducteur de manifestations cutanées urticariennes, l’efficacité en traitement symptomatique de la lévocétirizine peut être extrapolée aux autres formes d’urticaire.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamie :

L'effet sur les réactions cutanées provoquées par l'histamine n'est pas corrélé à l'évolution des concentrations plasmatiques.

Les ECG n'ont pas montré d'effets de la lévocétirizine sur l'intervalle QT.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

La pharmacocinétique de la lévocétirizine est linéaire et indépendante du temps et de la dose, avec une faible variabilité inter-individuelle. Les profils pharmacocinétiques de la lévocétirizine ou de la cétirizine sont identiques. Aucune conversion chirale n'intervient au cours des processus d'absorption et d'élimination.

Absorption

La lévocétirizine est rapidement et largement absorbée après l'administration orale. Chez l'adulte, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 0,9 heure après la prise. L'état d'équilibre est atteint après 2 jours. Les concentrations plasmatiques maximales sont de 270 ng/ml et 308 ng/ml après administration, respectivement, d'une dose unique de 5 mg et de doses répétées de 5 mg par jour. La biodisponibilité est indépendante de la dose et n'est pas modifiée par la prise alimentaire, cependant, celle-ci entraîne une diminution et un retard du pic de concentrations.

Distribution

Aucune donnée n'est disponible chez l'homme concernant la diffusion tissulaire ou le passage de la barrière hémato-encéphalique de la lévocétirizine. Chez le rat et le chien, les plus fortes concentrations tissulaires ont été retrouvées au niveau du foie et des reins, les plus faibles au niveau du système nerveux central.

Chez l'homme, la lévocétirizine est liée à 90 % aux protéines plasmatiques. La distribution de la lévocétirizine est restreinte, puisque son volume de distribution est de 0,4 L/kg.

Métabolisme

Chez l'homme, la fraction de lévocétirizine métabolisée est inférieure à 14 % de la dose absorbée. Par conséquent, les différences résultant d'un polymorphisme génétique ou de la prise concomitante d'inhibiteurs enzymatiques sont considérées comme négligeables. Les voies métaboliques comprennent l'oxydation aromatique, la N et O - déalkylation et la conjugaison taurine. Les voies de déalkylation impliquent en premier lieu le CYP 3A4, l'oxydation implique des isoformes multiples et/ou non identifiées des CYP. La lévocétirizine n'a pas d'effet sur l'activité des isoenzymes CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 à des concentrations nettement supérieures à celles atteintes après l'administration orale d'une dose de 5 mg.

En raison de sa faible métabolisation et de l'absence de potentiel inhibiteur du métabolisme, l'interaction de la lévocétirizine avec d'autres substances, et vice-versa, est peu probable.

Elimination

Chez l'adulte, la demi-vie plasmatique est de 7,9 ± 1,9 heures. La clairance corporelle totale apparente moyenne chez l'adulte est de 0,63 ml/min/kg. La principale voie d'élimination de la lévocétirizine et de ses métabolites est urinaire, représentant en moyenne 85,4 % de la dose. L'élimination par voie fécale ne représente que 12,9 % de la dose. La lévocétirizine est excrétée à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active.

Insuffisance rénale

La clairance corporelle apparente de la lévocétirizine est corrélée à la clairance de la créatinine. Il est par conséquent recommandé d'ajuster la fréquence d'administration de la lévocétirizine en fonction de la clairance de la créatinine chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère. Chez les patients anuriques atteints d'insuffisance rénale au stade terminal, la clairance corporelle totale est réduite d'environ 80 % par rapport à celle d'un sujet normal. La quantité de lévocétirizine éliminée durant une hémodialyse standard de 4 heures est inférieure à 10%.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Les données non-cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétées, de génotoxicité, de cancérogénèse, et des fonctions de reproduction, n'ont pas révélé de risque potentiel particulier pour l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Noyau : Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage : Lactose monohydraté, hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 3000, triacétine.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 98 et 100 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 98 et 100 comprimés pelliculés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

KRKA

Tovarna zdravil d.d.

smarjeska cesta 6

8501 novo mesto

slovenie

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 221 791-0 ou 34009 221 791 0 0 : 7 comprimés sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium).

· 221 792-7 ou 34009 221 792 7 8 : 10 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 221 793-3 ou 34009 221 793 3 9 : 14 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 221 795-6 ou 34009 221 795 6 8 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 221 796-2 ou 34009 221 796 2 9 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 221 797-9 ou 34009 221 797 9 7 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 221 798-5 ou 34009 221 798 5 8 : 7 comprimés sous plaquette (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 221 799-1 ou 34009 221 799 1 9 : 10 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 221 801-6 ou 34009 221 801 6 8 : 14 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 221 802-2 ou 34009 221 802 2 9 : 20 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 221 803-9 ou 34009 221 803 9 7 : 28 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 221 804-5 ou 34009 221 804 5 8 : 30 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 582 299-4 ou 34009 582 299 4 7 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 582 300-2 ou 34009 582 300 2 8 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 582 301-9 ou 34009 582 301 9 6 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 582 302-5 ou 34009 582 302 5 7 : 98 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 582 303-1 ou 34009 582 303 1 8 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 582 304-8 ou 34009 582 304 8 6 : 50 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 582 305-4 ou 34009 582 305 4 7 : 60 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 582 306-0 ou 34009 582 306 0 8 : 90 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 582 307-7 ou 34009 582 307 7 6 : 98 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 582 308-3 ou 34009 582 308 3 7 : 100 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.


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